川芎嗪对糖尿病肾病大鼠下调HMGB1表达及降低RAGEs作用

中国临床药理学与治疗学 ›› 2017, Vol. 22 ›› Issue (8): 846-851.

川芎嗪对糖尿病肾病大鼠下调HMGB1表达及降低RAGEs作用

傅永锦¹，夏雪怡²，张小牧¹，刘艳波²，潘竞锵¹，吕俊华³

¹广州市中医医院药学部，广州 510130，广东；²北华大学基础医学院病理生理学教研室，吉林 130021，吉林； ³暨南大学药学院药理学教研室，广州 510632，广东

收稿日期:2017-04-06 修回日期:2017-05-06 出版日期:2017-08-26 发布日期:2017-08-18
通讯作者: 潘竞锵，男，主任药师，主要从事抗炎-免疫、老年药学和生化药理学研究。 E-mail: pjq56@yahoo.com.cn
作者简介:傅永锦，男，副主任药师，主要从事药学研究。 Tel: 020-81226275 E-mail: jin498@126.com
基金资助:
广东省科技计划项目（2013B21800034）

Effects of tetramethylpyrazine on the down-regulation of HMGB1 expression and reducing contents of RAGEs in diabetic nephropathy rats

FU Yongjin¹, XIA Xueyi ², ZHANG Xiaomu¹, LIU Yanbo², PAN Jingqiang¹, LV Junhua ³

¹ Department of Pharmacy, Guangzhou Traditional Chinese Medical Hospital, Guangzhou 510130, Guangdong, China; ²Department of Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Beihua University,Jilin 132001, Jilin, China; ³Teaching and Research Section of Pharmacology, Pharmacy College, Jinan University, Guangzhou 510632, Guangdong, China

Received:2017-04-06 Revised:2017-05-06 Online:2017-08-26 Published:2017-08-18

摘要/Abstract

摘要：

目的: 探讨川芎嗪对链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠肾病的治疗作用及机制。方法: SD大鼠50只，随机分为正常组和模型组。除正常组外，其余大鼠均给予高脂-高糖饲料喂养4周，再给予链脲佐菌素（40 mg/kg,ip），72 h后测定空腹血糖，将血糖值高于16.67 mmol/L的大鼠随机分成4个组，即模型组，二甲双胍阳性组（250 mg/kg），川芎嗪低（80 mg/kg）、高剂量组（160 mg/kg），连续给予相应试药8周。其中正常组和模型组的大鼠均给予同等量蒸馏水灌胃。实验结束时，测定大鼠血糖、尿蛋白、血尿素氮、血肌酐、胰岛素、胰岛素抵抗指数和糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end-products，RAGEs)含量；免疫组化法测定大鼠肾组织高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)蛋白表达，光镜下观察肾脏病理学变化。结果: 与模型组比较，二甲双胍和高、低剂量川芎嗪给药8周后，均能明显降低大鼠动态空腹血糖（P<0.01），动态尿蛋白总排出量显著降低（P<0.05或P<0.01）；二甲双胍及高剂量川芎嗪均能明显降低大鼠肌酐，尿素氮及RAGEs含量（P<0.05或P<0.01）;二甲双胍组和高剂量川芎嗪组HMGB1蛋白表达明显低于模型组(P<0.05)；肾脏组织病理性损伤明显减轻。结论:川芎嗪对链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠早期肾病具有保护作用，其机制可能与下调HMGB1表达作用及降低RAGEs作用有关。

关键词: 川芎嗪, 糖尿病肾病, 高迁移率族蛋白B1 , 糖基化终末产物受体

Abstract:

AIM: To investigate the therapeutic effects and mechanisms of tetramethylpyrazine (TMP) on streptozocin(STZ)-induced-nephropathy in type 2 diabetic rats. METHODS: Fifty SD rats were randomly divided into control group (n=10) and model group (n=40). All model rats were fed with high-fat diet for 4 weeks and then injected with streptozotocin (STZ, 40 mg/kg, ip). Fasting blood glucose (FBG) was measured by One-Touch glucometer after 72 h. Rats with fasting blood glucose above 16.67 mmol/L were then randomly divided into four groups: model, metformin (250 mg/kg), low-TMP (80 mg/kg) and high-TMP (160 mg/kg) groups, and the later three received respective drug for 8 weeks, while control and model groups were given equal amount of distilled water by intragastric administration. At the end of the experiment, blood glucose, urine protein, blood urea nitrogen, creatinine, insulin, HOMA-IRI and receptor for advanced glycationend-products (RAGEs) were measured. The expression of high mobility group box 1 (HMGB1) in kidney tissue of rats was determined by immunohistochemistry. Pathological damages of kidney were observed under light microscope. RESULTS:After 8 weeks' administration, compared with the model group, metformin group, low-TMP and high-TMP group showed significant decrease in the dynamic fasting blood glucose (P<0.01) and urinary protein excretion of total dynamic (P<0.05 or P<0.01); Metformin and high-TMP can significantly reduce the level of Cr, BUN and RAGEs; the protein expressions of HMGB1 in metformin group and high-TMP group were significantly lower than that in model group (P<0.05); pathological damages of kidney tissue were significantly reduced.CONCLUSION: TMP exhibited protective effect on STZ induced nephropathy in type 2 diabetic rats and its mechanism may be related to the down-regulation of HGMB1 expression and reducing contents of RAGEs.

Key words: tetramethylpyrazine, diabetic nephropathy, HMGB1, RAGEs

中图分类号:

R965.2

傅永锦，夏雪怡，张小牧，刘艳波，潘竞锵，吕俊华. 川芎嗪对糖尿病肾病大鼠下调HMGB1表达及降低RAGEs作用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2017, 22(8): 846-851.

FU Yongjin, XIA Xueyi, ZHANG Xiaomu, LIU Yanbo, PAN Jingqiang, LV Junhua. Effects of tetramethylpyrazine on the down-regulation of HMGB1 expression and reducing contents of RAGEs in diabetic nephropathy rats[J]. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2017, 22(8): 846-851.

参考文献

［1］张满生,张小云,杨爱华,等.灯盏花素对晚期糖基化终产物诱导的大鼠系膜细胞的影响［J］.中国临床药理学与治疗学,2016,21(6):636-640.
［2］陈翠兰,张兴坤,车树强.糖肾康胶囊对糖尿病肾病Ⅲ期尿微量白蛋白的影响［J］.天津中医药,2014,31(10):596-598.
［3］康伟,徐燕颖.地黄多糖对糖尿病肾病大鼠模型的治疗作用及对RAGE/NF-κB信号通路的影响［J］.天津中医药,2015,32(6)：364-367.
［4］王峥,张翥.积芎解毒方延缓糖尿病肾病发展及影响炎症因子水平的研究［J］.中药药理与临床,2016，32(3)：64-166.
［5］张巧玲,任少敏.HMGB1细胞因子作用研究进展［J］.疾病监测与控制杂志,2013,7(5):281-282.
［6］赵辛元,徐魁,李彩容,等.川芎嗪通过抗炎作用减轻2型糖尿病大鼠心肌病变［J］.中国病理生理杂志,2017,33(4):744-748.
［7］郑思道,吴红金.川芎嗪保护血管内皮机制的研究进展［J］.中国中西医结合杂志，2011,31(7)：1004-1007.
［8］傅永锦,周艳,潘竞锵,等.川芎嗪对链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠肾病的治疗作用及机制［J］.中国药学杂志,2012,47,(22）：1807-1812.
［9］傅永锦,张小牧,潘竞锵,等.川芎嗪对早期糖尿病肾病大鼠上调podocin、nephrin表达及抑制AGEs和P-选择素作用［J］.中国新药与临床杂志2012,31（10）：618-623.
［10］郭红,何军华.2 型糖尿病的免疫与炎症学说进展［J］.临床医药实践,2017,26(4):300-303.
［11］王道周, 裘志成,杨艳,等.姜黄素对2型糖尿病肾病大鼠保护作用及机制研究［J］.中国免疫学杂志,2017,33(4):588-592.
［12］Zhang YF, Wei W, Li L, et al. Sirt1 and HMGB1 regulate the AGE-induced pro-inflammatory cytokines in human retinal cells［J］. Clin Lab, 2015,61(8):999-1008.
［13］柏超,陈霞,李昌平.在重症急性胰腺炎肠黏膜屏障损伤中作用的研究进展［J］.山东医药,2016,56,(34):103-105.
［14］逄越,肖蓉,薛壮,等.高迁移率族蛋白B1及其信号分子作用研究进展［J］.中国免疫学杂志,2011,27,(6):571-574.
［15］Kim J, Sohn E, Kim CS, et al.The role of high-mobility group box-1 protein in the development of diabetic nephropathy［J］. Am J Nephrol,2011,33(6):524-529.
［16］红宇.盐酸川芎嗪对糖尿病肾病患者肾功能的影响研究［J］.世界最新医学信息文摘,2015,15,101(8):36-37.
［17］姜宇懋,王丹巧.川芎嗪药理作用研究进展［J］.中国现代中药,2016,18(10):1364-1370.
［18］李玉梅,杨辛欣,韩旭,等.川芎嗪与黄芪甲苷配伍对过氧化氢诱导人脐静脉内皮细胞氧化损伤的保护作用及机制［J］.中药新药与临床药理,2017,28（1）：18-23.

[1]	曹雪芬, 冷玉芳, 韩晓霞, 侯小煜, 吕兴娇, Janvier NIBARUTA. 川芎嗪通过抑制NLRP3减轻肠缺血再灌注损伤的细胞焦亡[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(11): 1201-1208.
[2]	金依依, 周科挺, 杨成成, 徐萍, 朱素燕. 蛇床子素抑制NF-κB和p38/MAPK改善糖尿病诱导的肾脏损伤[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(6): 622-631.
[3]	丁雪明, 陈天鹏, 徐强, 何欢, 何明. 川芎嗪通过14-3-3γ/Bcl-2减轻阿霉素引起的心肌毒性[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(4): 361-367.
[4]	刘鹏, 赵海玲, 申正日, 王晨, 王昀, 邱新萍, 李平. 糖肾方抑制TGF-β1/Smad3通路促进小鼠肾小管上皮细胞胆固醇流出[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(1): 1-9.
[5]	赵韶静，曾艳，李正东，张华. 左卡尼汀对大鼠糖尿病肾病的保护作用分析[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2019, 24(3): 278-282.
[6]	姚佳，乔迪，郭鑫，崔昌萌. 桑叶中1-脱氧野尻霉素对糖尿病肾病大鼠的治疗作用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(5): 517-523.
[7]	应佳微，吴亮，盛少琴. 丹参川芎嗪注射液对孕晚期肝内胆汁淤积症孕妇的治疗作用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(4): 446-450.
[8]	姜莉莉，毛利民，胡思佳，彭应枝. 肾衰宁颗粒对糖尿病肾病大鼠肾组织NF-kB及PPAR-gamma表达的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(2): 132-137.
[9]	李海刚，胡晒平，周意，徐丹丹，马宁，唐靖，鲍美华，郑霞辉. 川芎主要药理活性成分药理研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(11): 1302-1308.
[10]	俞晓忆，周芷若，谢媛，孙润彬，费菲，高浩雪，黄京秋，阿基业，王广基. 糖尿病肾病细胞模型三羧酸循环代谢异常和机制初探[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2017, 22(5): 481-489.
[11]	贾会玉, 李中南, 陈光亮. 转化生长因子-β₁介导的Smads和MAPKs信号通路在糖尿病肾病中的作用及其抑制剂研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2015, 20(10): 1171-1176.
[12]	张泽宇, 刘丹, 万青, 罗勇, 廖章萍, 汤蕾, 何明. 川芎嗪预处理对大鼠无创肢体缺血预适应心肌保护作用的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2013, 18(12): 1353-1358.
[13]	范秋灵, 肇晓明, 蒲实, 李卅立, 杨刚, 姜奕, 王力宁. 坎地沙坦不同治疗时机对2型糖尿病KK/Ta小鼠肾脏血管紧张素1型和2型受体表达的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2012, 17(6): 627-633.
[14]	杨文辉, 龚国清, 周怡, 张志仙, 李洁. 川芎嗪体内抗血栓活性及机制探究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2012, 17(3): 241-244.
[15]	刘雷, 李良志, 何先红, 汤跃武, 史继红, 刘春秋, 吴泽成, 王军. 渴络欣联合依那普利治疗糖尿病肾病的临床研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2012, 17(2): 211-214.