日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）可降低警觉性和损害日间功能，增加交通或职业事故风险，危害性高，其核心病理生理基础为睡眠结构紊乱和大脑促觉醒功能障碍，涉及睡眠障碍、躯体疾病、精神障碍和药物/物质使用等多种病因。临床上应重点关注职业司机和交通运输从业者、轮班工作者、合并慢性躯体疾病、精神障碍以及药物/物质使用者等EDS高危人群。EDS的诊断以详细病史和睡眠/作息评估为基础，结合主观量表及多导睡眠监测、多次小睡潜伏期试验等客观检查，并需与疲劳加以鉴别。治疗尚无统一方案，以消除病因和缓解嗜睡症状为主，并联合促觉醒剂（wake-promoting agent，WPAs）充分治疗。本文总结EDS的病因及相应病理生理机制、高危人群、诊断、鉴别诊断及治疗现状，并就未来研究方向提出思考，为临床规范化诊疗与管理提供参考，推动EDS诊疗向精准化方向发展。

睡眠-觉醒调控是大脑内广泛分布的神经环路主导的核心生理过程。近年来，随着光遗传学和化学遗传学技术发展，不仅提高了研究者对多个经典调控脑区（如网状激活系统、丘脑、下丘脑和基底前脑）功能的认识，还帮助研究者陆续识别并验证一系列新型睡眠-觉醒调控核团，这些研究同时揭示组胺（HA）、多巴胺（DA）、食欲素（orexin）、γ-氨基丁酸（GABA）及去甲肾上腺素（NE）等多种神经递质在睡眠-觉醒过程中的调控作用，为解析睡眠-觉醒相关神经环路的机制奠定理论基础。本文系统综述睡眠-觉醒调控神经机制的研究进展，探讨其干预靶点，为新型促觉醒药物研发提供理论依据。在治疗靶点方面，组胺H3受体拮抗剂（如替洛利生）、DA能调节剂（如莫达非尼、索安非托）、orexin 2型受体激动剂（如TAK-861）、GABAB受体激动剂（如羟丁酸钠）以及NE再摄取抑制剂（如AXS-12）等药物已展现出广阔的促觉醒临床应用前景。虽然觉醒药物研发仍面临肝毒性、个体疗效差异显著及长期安全性数据匮乏等挑战，随着对睡眠-觉醒相关环路机制认识的不断深入，针对特定神经递质系统的精准干预策略有望为睡眠-觉醒障碍的治疗研究开辟新途径。

促觉醒药物（wake-promoting agents，WPAs）是一类主要兴奋大脑皮质，具有促进觉醒、提高警觉性、增强注意力、改善认知功能和减少疲劳等作用的药物。WPAs的使用可追溯至数百年前，传统常用的WPAs包括咖啡因和苯丙胺类兴奋剂等，但其疗效与耐受性的矛盾（如药物依赖、心血管副作用）以及对特定病因（如发作性睡病）的日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）疗效不足的临床局限性，促使了新型WPAs的研发。相较于传统药物，新型WPAs莫达非尼、索安非托、替洛利生因其安全性优势成为这一领域的重要突破。食欲素受体激动剂的发现也为WPAs的研发开辟了新的方向。本文就WPAs研发的过去、现在与未来进行综述，旨在为临床制定个体化治疗方案提供参考依据。

发作性睡病（narcolepsy，NT）是一种罕见的中枢性嗜睡疾病，根据是否伴有猝倒以及下丘脑食欲素（orexin）神经元缺乏情况，分为1型（NT1）和2型（NT2）。日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）及快速眼动（REM）睡眠异常是其核心临床表现，严重影响患者的学习、就业及日常生活功能。目前，促觉醒药物（wake-promoting agents，WPAs）仍是NT相关EDS症状管理的治疗基石。本文系统回顾WPAs治疗NT相关EDS近十年的进展。传统中枢兴奋剂安非明、哌甲酯、莫达非尼、阿莫达非尼应用最久，但近年来其药理机制与疗效优化研究进展有限。新型WPAs，如多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂索安非托和组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂替洛利生，通过调控单胺能与组胺能觉醒通路，可显著改善NT相关EDS的主客观评价指标。γ-羟基丁酸（GHB）能前体药物羟丁酸钠，通过激活γ-氨基丁酸_B（GABA_B）受体并调节去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元活性以巩固夜间睡眠、改善猝倒，其控释剂型与低钠剂型在保持与传统剂型等效性的同时，降低了给药频次与心血管代谢负担。网状荟萃分析表明上述WPAs治疗发作性睡病均具有较好的疗效，三者均被国内外指南共识推荐作为NT相关EDS的一线用药。值得注意的是，针对发作性睡病核心致病机制的选择性食欲素2型受体激动剂（oveporexton）已完成III期临床试验，在NT1患者中显示出持久的促觉醒疗效和良好的安全性，为机制导向治疗提供了突破性的治疗前景。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的睡眠呼吸疾病，日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是其典型临床表现之一，严重影响患者的生活质量，并增加交通事故等公共安全风险。即使患者接受充分的持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）等OSA常规治疗后，仍存在较高比例的残余EDS。本文回顾促觉醒药物在OSA所致EDS的近十年研究进展，系统阐述莫达非尼、阿莫达非尼、索安非托及替洛利生治疗思睡的临床进展。研究显示，促觉醒药物通过不同药理机制可改善患者主观思睡评分（Epworth sleepiness scale，ESS）和客观清醒维持能力（maintenance of wakefulness test，MWT），在几种促觉醒药物中，与传统促觉醒药物比，索安非托和替洛利生的疗效和安全性更优。亚组分析显示，无论患者OSA常规治疗依从性的好坏，均可从促觉醒药物治疗中获益，为临床个体化治疗提供了循证依据。需要注意的是促觉醒药物仅为OSA所致EDS的对症治疗方案，不能替代CPAP等 OSA常规治疗，临床应用中仍需以常规治疗为主并排除其他思睡因素后采用促觉醒药物治疗。

日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是指在日间需要保持清醒的时间段内，难以维持清醒和警觉，出现不能抑制的睡眠需求，甚至不由自主地进入睡眠，常伴有记忆力、注意力等认知功能下降，该症状不仅损害个体的日常功能表现，也可能因潜在安全隐患而危及生命。EDS与去甲肾上腺素、多巴胺等单胺能觉醒网络异常密切相关，临床虽有多种常用药物以单胺再摄取抑制为机制，但目前仅索安非托针对发作性睡病及阻塞性睡眠呼吸暂停所致EDS拥有明确的循证证据支持。索安非托为选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过抑制相应转运体、增加突触间隙单胺水平发挥促觉醒作用。多项临床试验结果表明，索安非托可显著改善患者主观嗜睡评分和客观清醒维持能力，且整体安全性良好，无思睡反跳及戒断反应；真实世界证据进一步证实了该药长期治疗的可行性。在单胺类再摄取抑制剂的机制与临床应用背景基础上，本文重点综述索安非托的药理学特征及其在已获批与在研适应症中的临床研究进展，以期为EDS为核心表型的患者个体化促觉醒治疗策略提供循证参考。

目的：研究开发一种负载Mg2?与槲皮素（Que）的功能化水凝胶（SAQM），并系统评价其在调控中性粒细胞炎症反应及氧化应激中的作用与分子机制。方法：采用离子交联法制备海藻酸钠水凝胶（SAH）及SAQM，通过CaCl2诱导交联。使用扫描电镜（SEM）观察形貌，流变仪测定力学性能，ICP-AES/紫外分光光度法检测成分释放。体外评估采用dHL60中性粒细胞模型，经LPS刺激后，通过RT-qPCR、Western blot检测炎症因子及NF-κB通路的活化水平，流式细胞术检测活性氧（ROS）生成。结果：体外实验表明，SAQM能够持续释放Mg2+和槲皮素。扫描电镜及流变学分析显示，SAQM的成胶性和微观结构与SAH差异无统计学意义，但膨胀率显著降低，降解速率提高。生物相容性研究结果表明，SAQM对中性粒细胞无明显毒性。在LPS诱导的中性粒细胞炎症模型中，SAQM显著抑制炎症因子表达及活性氧生成。成分分析发现Mg2+是SAQM发挥抗炎作用的主要成分，而槲皮素则主要发挥抗氧化功能。与对照组相比，SAQM处理可显著抑制LPS刺激导致的经典型NF-κB信号通路的上调，提示其可能通过抑制NF-κB信号通路抑制中性粒细胞炎症反应。结论：SAQM具有良好的降解性能，还兼具抗炎和抗氧化特性，是一种具有潜在广谱性临床应用价值的免疫调节型水凝胶敷料。

目的：探讨过敏煎对1-氯-2，4-二硝基氯苯（DNCB）诱导的特应性皮炎（AD）小鼠的作用及机制。方法：将50只小鼠采用DNCB诱导建立AD模型，随机分为模型组、盐酸西替利嗪组（1.3 mg/kg）及过敏煎低、中、高剂量组（3.25、6.5、13 g/kg），空白组10只，共60只。各组小鼠灌胃按设定剂量给予相应受试药，连续14 d。观察小鼠皮损情况，进行皮损严重程度评分。治疗结束后计算脾指数；采用苏木精-伊红（HE）染色法观察皮损组织病理形态变化；酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清中血清免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）及转化生长因子β（TGF-β）的含量；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测小鼠皮损组织中Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、核转录因子κB（NF-κB）、NF-κB抑制蛋白α（IκB-α）基因表达；蛋白免疫印迹法（Western Blot）检测皮损组织中TLR4、MyD88、NF-κB p65、p-NF-κB p65蛋白水平。结果：与空白组比较，模型组小鼠的皮损评分升高（P<0.01）；表皮过度角化，棘层肥厚，真皮层可见嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润；脾脏指数及血清IgE、IL-6、IL-1β、TNF-ɑ、IFN-γ升高（P<0.01），TGF-β1下降（P<0.01）；皮损组织中TLR4、MyD88、NF-κB、NF-κB p65、p-NF-κB p65表达升高，IκB-α表达降低，差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组比较，过敏煎组小鼠的皮损面积缩小，评分降低（P<0.01）；表皮过度角化减轻，棘层轻度肥厚，真皮层有少量炎性细胞浸润；脾脏指数及血清IgE、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ降低（P<0.01），TGF-β1升高（P<0.01）；皮损组织中TLR4、MyD88、NF-κB、NF-κB p65、p-NF-κB p65表达降低，IκB-α表达升高（P<0.05）。结论：过敏煎可减轻AD小鼠瘙痒症状，降低脾脏指数，减轻皮肤炎症反应。其可能通过TLR信号通路调节炎症反应和转录，抑制NF-κB中p65亚基的激活，影响下游炎症因子的释放以达到治疗作用。

目的：基于转录组学探讨白连降浊方对高脂饮食诱导的脂质代谢异常大鼠的影响。方法：取50只雄性SD大鼠，8只为空白组，剩余42只饲喂高脂饲料（HFD）进行造模，造模4周后眼眶取血测血清中的总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）含量变化水平以评估实验动物脂质代谢异常模型是否造模成功，剔除造模失败大鼠，将造模成功的32只大鼠随机分为4组分别为阳性药组、模型组、白连降浊方低剂量组（BLJZ-BD）、白连降浊方高剂量组（BLJZ-BG）每组8只，阳性药组给予阿托伐他汀钙片（Avt）1.25 mg/kg灌胃治疗，白连降浊方低剂量组给予白连降浊方 5 g/kg灌胃治疗，白连降浊方高剂量组给予白连降浊方10 g/kg灌胃治疗，连续给药4 周后，利用油红O染色检测肝脏组织脂质沉积现象；后对其生化指标进行检测，测量肝组织中TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）以及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，取血清样本检测各组大鼠血清中游离脂肪酸（FFA）、脂蛋白脂肪酶（LPL）、肝酯酶（HL）以及激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）的水平；接着对大鼠肝组织利用RNAsequencing技术以确定不同生物体内的mRNA丰度并进一步筛选出显著变化的差异表达基因，并对相关的信号途径中的蛋白质活性做Western blot验证其表达。结果：油红O染色结果表明，模型组大鼠肝脏中脂质沉积面积较空白组显著升高（P<0.01），阳性药组以及白连降浊各给药组较模型组来说脂滴占比面积明显降低（P<0.01）；生化指标检测结果显示，与模型组相比，阳性药组以及白连降浊方高剂量组均能明显降低脂质代谢异常大鼠肝组织中的TC、TG、LDL-C水平以及ALT、AST水平（P<0.01），升高HDL-C水平（P<0.01），均明显降低脂质代谢异常大鼠血清中FFA、HSL水平（P<0.01），显著升高LPL、HL水平（P<0.05，P<0.01）。转录组学研究表明疾病和药物的交集差异代谢物48个，核心回调基因288个，富集通路主要集中在PPAR、AMPK通路。Western blot验证结果表明白连降浊方可以上调脂质代谢异常大鼠体内的PPARα、CYP7A1以及CPT1A 蛋白表达。结论：白连降浊方可改善脂质代谢异常，其通过PPAR通路上调PPARα、CYP7A1、CPT1A 蛋白表达从而促进脂肪酸β氧化以及胆汁酸代谢过程，从而促进脂质代谢过程发挥治疗作用。

目的：探讨右美托咪定通过抑制铁死亡下调RNA结合基元蛋白3（RBM3）降低阿霉素诱导的心肌毒性。方法：将SPF级别2月龄SD大鼠随机分组，分为对照组（Control）、阿霉素组（Adr）、阿霉素+右美托咪定组（Adr+Dex）、阿霉素+右美托咪定+铁死亡激动剂组（Adr+Dex+Era）。采用Adr组隔日给药2.5 mg/kg，共计给药6次；Adr+Dex组Adr隔日给药，并每天给予Dex 50 μg/kg，共给予19次；Adr+Dex+Era（Erastin，铁死亡激动剂）组按相同给药方式给予Adr和Dex，并在14 d隔日给予10 mg/kg Era，共计3次。Control组给予等体积生理盐水及DMSO溶剂。第19 d麻醉处死取心室行天狼星检测纤维化情况，免疫组化检测RBM3表达情况、普鲁士蓝染色检测铁沉积，Western blot及PCR检测RBM3表达情况。结果：与Adr组比较，Adr+Dex组明显抑制Adr引起的纤维化增加，减少Adr引起的RBM3在核酸及蛋白质水平的上调，改善Adr引起的铁沉积。铁死亡激动剂Era再次逆转了Dex的保护作用，RBM3的mRNA及蛋白质表达均下调，细胞活性也同步下降。人源细胞CCK-8实验证实，与Control组比较，Adr组明显降低细胞活性；而Adr+Dex组与Adr组比较无明显变化；Dex单药组与Control组比较无影响。结论：Dex在不影响Adr抗肿瘤作用的前提下，抑制铁死亡发生，下调RBM3表达，改善阿霉素诱导的心肌毒性。

目的：以酶联免疫吸附试验（ELISA）为基础建立可快速检测大鼠血清中的抗体偶联药物HLX43结合抗体以及总抗体的分析方法，并用来探索大鼠单次静脉注射给药的药代动力学特征。方法：以 ELISA 的检测原理为基础，在96孔板上包被Goat anti-Human IgG（检测总抗体）或Anti-payload antibody（检测结合抗体），加入待测样品，用Goat anti-human IgG Monkey ads-HRP作为检测抗体进行检测，加入TMB底物显色一段时间后，加入终止液中止反应，使用酶标仪SoftMax软件在双波长450 nm/630 nm下读取吸收度，采用 A450 nm-A630 nm 读值进行数值拟合，参考相关法规要求进行初步验证后，SD大鼠静脉注射15 mg/kg  HLX43取血检测血药浓度，并计算药代动力学参数。结果：确定分析方法的线性范围为200～6 000 ng/mL，对分析方法的标准曲线、精密度、准确度、钩状效应、稀释线性以及选择性（基质效应）的考察结果均可接受。对SD大鼠血清样品进行定量分析，得到HLX43的药代动力学参数，检测结合抗体和检测总抗体的方法所得出的t1/2分别为110.9 h和110.6 h，Cmax分别为343.3 μg/mL和386.3 μg/mL，AUC0-inf分别为13 977.511 h·μg·mL-1和16 916.523 h·μg·mL-1。结论：本研究建立了两种快速灵敏的方法用于HLX43的药动学研究，为抗体偶联药物的临床研究奠定了基础。

目的：观察恒格列净联合二甲双胍与吡格列酮联合二甲双胍两种方案对治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并代谢性脂肪性肝病（metabolic fatty liver disease，MAFLD）患者的疗效及安全性。方法：选择T2DM合并MAFLD患者，按照随机数字表法分为试验组44例、对照组43例，试验组给予恒格列净片（10 mg 每日1次）联合二甲双胍（500 mg 每日2次）口服，对照组给予吡格列酮（15 mg 每日2次）联合二甲双胍（500 mg 每日2次）口服，观察周期12周。将2组患者治疗前后的糖脂代谢、体质量指数（body mass index，BMI）、腰臀比（waist hip ratio，WHR）、腰高比（waist-to-height ratio，Whtr）、肝功能、肝硬度值（1iver stiffness measurement，LSM）、脂肪受控衰减指数（controlled attenuation parameter，CAP）等指标进行比较，并将2组治疗后的上述数据进行比较，同时观察药物不良反应发生率。结果：（1）试验组及对照组BMI在治疗后均有下降，但试验组下降幅度更大；试验组及对照组WHR较治疗前有下降，试验组幅度更大；试验组腰高比较治疗前显著下降，但对照组无明显改变。（2）试验组及对照组空腹葡萄糖（fasting glucose，FPG）、糖化血红蛋白（HbA1-glycosylated?hemoglobin，HbA1c）、胰岛素抵抗指数（insulin resistance index of steady-state model，HOMA-IR）在治疗后均有下降，但试验组下降幅度更大。（3）试验组及对照组总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）在治疗后均有下降，但2组治疗后数据无统计学差异；试验组及对照组低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在治疗后下降，试验组下降幅度更大；试验组高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）在治疗后上升，差异具有统计学意义，对照组治疗前后无统计学差异。（4）试验组及对照组谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（astera aminotransferase，AST）、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）在治疗后均有下降，试验组下降幅度更大；试验组及对照组LSM、CAP在治疗后均有下降，试验组下降幅度更大。（5）试验组药物不良反应总发生率为34.09%（15例/44例），对照组药物不良反应总发生率为13.95%（6例/43例）（均P<0.05）。结论：对T2DM合并MAFLD患者使用恒格列净联合二甲双胍较吡格列酮联合二甲双胍对糖脂代谢、肥胖、肝功能、肝硬度等均具有更好的改善作用，可能是T2DM合并MAFLD更具综合获益的治疗选择。

人体内源性生物标志物通常可作为药物代谢酶或者转运体的底物，其浓度变化可以间接反映代谢酶或者转运体的功能变化，药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）风险评估的一种新兴策略是利用内源性生物标志物的血浆或者尿液浓度变化来评价DDI程度，内源性生物标志物通过消除外源性探针的引入而显著简化了DDI评估的流程，不仅避免了外源性探针可能引发的安全性风险与耐受性问题，而且实现了对多种代谢酶/转运体活性的同步动态监测，且针对特殊人群如肝肾功能不全患者、老人、儿童等具有明显优势，也能与定量药理学模型或人工智能模型结合为提升DDI评估效率提供了新的范式。本文对近年来研究的CYP酶及肝肾转运体的内源性生物标志物进行综述，为DDI的研究与评估提供参考。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是全球终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要病因。近年来，新型降糖药物胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂获得广泛关注。研究发现其通过减轻炎症反应、抑制氧化应激、抗纤维化、改善肾脏血流动力学、调节脂质代谢紊乱、影响细胞程序性死亡等多种机制在治疗糖尿病肾病研究领域有着广阔前景。本文就GLP-1受体激动剂的生物学功能及其治疗糖尿病肾病的作用机制进行综述。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种高度异质性和侵袭性的血液恶性肿瘤，因其易复发、难再愈等特点成为临床上亟需解决的难题。肿瘤免疫治疗通过激发或重建机体的免疫系统，识别并消除肿瘤细胞，展现出对DLBCL显著的治疗潜力。从早期的单克隆抗体，到双/多特异性抗体、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）疗法，再到近些年出现的溶瘤病毒和基因治疗，免疫治疗技术的持续发展为DLBCL患者提供了更多的治疗选择。随着对DLBCL免疫病理机制和肿瘤微环境的深入研究，新的免疫疗法有望进一步提高治疗效果并改善患者预后。本文就DLBCL的免疫病理机制及其在肿瘤免疫治疗领域的研究进展进行综述。

原发性干燥综合征（primary Sogren's syndrome，pSS）是一种慢性全身性自身免疫疾病，其主要特征是淋巴浆细胞的广泛浸润，导致唾液腺和泪腺逐渐受损，进而引发口腔和眼部干燥症状。在这一病理过程中，CD4+T细胞和B细胞的异常增殖成为pSS组织病理学的显著特征。虽然过去认为T细胞在自身免疫反应中起主导作用，而B细胞则主要负责产生自身抗体。最新研究表明，B细胞在pSS的病理过程中扮演了更为复杂和关键的角色。本文将从B淋巴细胞参与pSS抗体的产生、淋巴细胞的归巢、异位生发中心的形成及B细胞生存与增殖因子、不同的B淋巴细胞亚群等方面全面探讨B淋巴细胞在pSS发病机制中的多重作用，突出其在未来pSS诊断和治疗中的潜在应用价值。