中国临床药理学与治疗学

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2025, 30(4): 0.

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模型引导的抗排异治疗患者他克莫司精准用药专家共识

陈冰, 左笑丛, 李新刚, 尚德为, 周佩军, 丁俊杰, 相小强, 邱晓燕, 王卓, 李晓宇, 张弋, 赵维, 王玉珠, 高建军, 焦正

2025, 30(4): 433-445. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.001

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抗排异治疗患者服用他克莫司（tacrolimus，TAC）后，体内药动学与药效学个体差异较大，导致患者间疗效与不良反应存在差异，可出现免疫不足引起的排异，或药物过量导致的毒性反应。采用模型引导的精准用药（model informed precision dosing，MIPD）方法，根据患者治疗药物监测结果和生理病理特征信息，预测、制定和调整TAC个体化给药方案，改善患者临床结局。本专家共识探讨抗排异治疗患者服用TAC后常用的MIPD方法，及其在患者初始给药方案制定与给药方案调整、不良反应预测、用药依从性及经济性方面的应用，推动TAC的临床精准用药。

白细胞计数与静脉血栓栓塞的关联：双向孟德尔随机化研究

郭展立, 王媛, 张磊, 李嘉媛, 李若柠, 冬颖, 孙建军

2025, 30(4): 446-455. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.002

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目的：探讨中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、淋巴细胞5种白细胞计数与静脉血栓栓塞（VTE）之间的因果关联。方法：利用孟德尔随机化（MR）分析方法，以5种白细胞相关的遗传变异基因作为工具变量，以VTE发生风险作为结局变量，采用逆方差加权法（IVW）为主要分析方法，MR-Egger回归法、加权中位数（WME）、简单模型及加权模式法作为补充，对5种白细胞计数与VTE之间的因果关联进行分析，再进行反向MR分析。结果：中性粒细胞和淋巴细胞计数对VTE发生风险具有因果关联，其中中性粒细胞计数IVW（OR=0.867，95%CI：0.761-0.981，P=0.031），MR-Egger（OR=0.754，95%CI：0.571-0.996，P=0.048），加权中位数法（OR=0.846，95%CI：0.729-0.981，P=0.027），加权模型（OR=0.748，95%CI：0.595-0.942，P=0.014）；淋巴细胞计数IVW（OR=0.838，95%CI：0.741-0.949，P=0.005），加权中位数法（OR=0.024，95%CI：0.718-0.977，P=0.024）。反向MR分析表明VTE发生风险对中性粒细胞计数有因果关联，其中IVW（OR=0.989，95%CI：0.980-0.999，P=0.024）。结论：中性粒细胞与淋巴细胞计数对VTE发生风险有因果关联，中性粒细胞与淋巴细胞数量降低可能会增加VTE的发生风险；VTE发生风险对中性粒细胞计数有因果关联，VTE发生风险降低可能会增加中性粒细胞数量。需进一步研究来了解这种因果关系背后的潜在生物学机制。

基于TLR4/Myd88/NF-κB信号通路探讨清热散浊饮治疗高尿酸血症合并痛风性关节炎的作用机制

程伟刚, 李浩林, 杨娟娟, 柏倩, 景骆羊, 胡乐乐, 金芳梅, 王海东

2025, 30(4): 456-463. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.003

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目的：探究清热散浊饮对高尿酸血症合并痛风性关节炎大鼠的治疗作用及对TLR4/Myd88/NF-κB信号通路的影响。方法：将48只SD雄性大鼠随机分为空白组、模型组、秋水仙碱组（0.3 mg·kg-1·d-1），清热散浊饮低、中、高剂量组（7.42、14.85、29.70 g·kg-1·d-1），通过酵母膏联合氧嗪酸钾灌胃致高尿酸血症，结合改良后Coderre法致急性痛风性关节炎构建复合大鼠模型。经过7 d干预，测量大鼠右踝关节周径并计算踝关节肿胀度，生化法测定大鼠血尿酸（HUA）水平，HE染色检查大鼠踝关节滑膜组织病理形态改变，酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠血清中炎症因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平，蛋白免疫印迹法（Western blot）测定大鼠踝关节滑膜组织中Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（Myd88）、核因子-κB（NF-κB）蛋白表达水平，实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）测定大鼠TLR4、Myd88、NF-κB mRNA表达。结果：与空白组相比，模型组大鼠踝关节肿胀度明显降低（P<0.01），HUA水平增加，滑膜组织结构紊乱，大量炎性细胞浸润，血清中TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著升高（P<0.01），踝关节滑膜中TLR4、Myd88、NF-κB蛋白及mRNA表达水平显著上升（P<0.01）。与模型组相比，秋水仙碱组、清热散浊饮中、高剂量组关节肿胀度显著降低（P<0.05），各治疗组滑膜增生及炎症细胞浸润均改善，各给药组HUA及TNF-α、IL-6、IL-1β水平均显著降低（P<0.05，P<0.01），清热散浊饮中、高剂量组能显著降低TLR4、Myd88、NF-κB蛋白及mRNA表达（P<0.01）。结论：清热散浊饮通过抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路减少炎症因子释放，在高尿酸血症合并痛风性关节炎的治疗中发挥作用。

基于网络药理学探讨白连降浊方治疗脂质异常的机理

刘艮, 杨卫东, 李佳, 刘聪, 郝旭亮

2025, 30(4): 464-476. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.004

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目的：基于网络药理学、分子对接及体内动物实验，探究白连降浊方（BLJZF）治疗脂质代谢异常的作用机理。方法：试验通过TCMSP数据库、Swiss Target Prediction数据库、STITCH数据库以及文献检索收集并查询BLJZF的组分化学成分信息以及收集药物化学成分对应的作用靶点；通过GeneCards数据库和OMIM数据库收集脂质异常疾病靶点；利用Metascape数据库对共有交集靶点进行基因本体（GO）功能及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；利用Cytoscape软件构建成分与靶点等相关网络图，以筛选主要成分与靶点进行分子对接研究。采用高脂饲料饲养诱导高血脂模型，设置空白组、模型组、阳性组、BLJZF组，连续给药4周，检测血清中血脂指标含量：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高脂蛋白胆固醇（HDL-C）；检测氧化应激指标含量：丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）；用ELISA检测超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量；苏木素-伊红（HE）染色检测肝组织病理变化。结果：共整理得到BLJZF的25个成分及相对应的315个靶点，脂质异常靶点1 729个，二者共同靶点116个，其中核心靶点有AKT1、TNF、IL1β、CASP3等。GO和KEGG富集分析提示BLJZF可能通过脂质与动脉粥样硬化途径、PI3K-Akt、糖尿病并发症中的AGE-RAGE等信号通路发挥作用。分子对接显示，大部分核心靶点与活性成分有较高的结合活性。动物实验表明，与模型组相比，BLJZF组TC、TG、LDL-C、ALT、AST、MDA显著降低，HDL-C、SOD显著升高，肝脏脂肪变形程度减轻。结论：BLJZF对脂质异常具有治疗作用，通过多成分、多靶点、多途径治疗脂质代谢异常，为后续BLJZF的药物研究提供参考。

SMARCA4缺失型非小细胞肺癌的SPP1表达及其与PD-L1的关系

吴娟, 黄曦, 李佳嘉, 魏雨晴, 张丽琴, 俞咏梅, 陆志伟, 张鹤

2025, 30(4): 477-486. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.005

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目的：分析SMARCA4缺失型非小细胞肺癌中分泌性磷蛋白1（SPP1）及细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）的表达，为罕见病理类型肺癌后续治疗研究提供科学依据。方法：回顾性分析12例SMARCA4缺失型非小细胞肺癌患者的临床与病理特征，根据其形态学分为腺癌与低分化癌两组，分析SPP1与PD-L1在两组的表达与关系。结果：所有患者均检出SPP1表达且其在低分化癌组表达水平较腺癌组显著升高（P=0.015）；PD-L1表达者占6/7（5例未测），较之腺癌组，PD-L1亦在低分化癌组高表达（P=0.048），两组的PD-L1表达差异与SPP1表达差异一致。结论：SMARCA4缺失型非小细胞肺癌具有较高的SPP1及PD-L1阳性表达，病理形态为低分化癌者更甚，SPP1与PD-L1在SMARCA4缺失型非小细胞肺癌中的表达情况可能具有正相关性，其关联机制及免疫治疗中作用有待后续研究进一步探讨。

三七总皂苷通过ADAM10/Notch3信号通路干预大鼠PASMCs增殖

黄曼, 白相书, 田云娜, 徐俊鹏, 王肖婷, 张赛, 袁琳波, 王万铁

2025, 30(4): 487-492. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.006

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目的：探讨在野百合碱（MCT）作用下三七总皂苷（PNS）对大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖的干预作用及其机制。方法：体外培养的PASMCs随机分为正常对照（Control）组、野百合碱（MCT）组、三七总皂苷（PNS）组、敲低（M+Si ADAM10）组、敲低后处理（M+P+Si ADAM10）组、过表达（M+OE ADAM10）组和过表达后处理（M+P+OE ADAM10）组。造模结束后，采用CCK-8法测各组细胞活力；蛋白质免疫印迹（Western blot）法分别检测细胞增殖细胞核抗原（PCNA）、解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）、细胞神经源性基因座notch同源蛋白-3（Notch3）蛋白的表达情况。结果：在MCT作用下，PASMCs活力显著增强（P<0.05或P<0.01）；0～400 mg/L的PNS对正常细胞活力无毒性，100 mg/L的PNS可显著抑制MCT诱导的细胞活力（P<0.01）。在敲低ADAM10后PASMCs活力显著减弱（P<0.01），PCNA蛋白表达明显下降（P<0.05），尤以M+P+Si ADAM10组为著；ADAM10、Notch3蛋白表达均显著下降（P<0.05或P<0.01），尤以M+P+Si ADAM10组为著。过表达ADAM10后PASMCs活力显著增强（P<0.01），PCNA蛋白表达明显增高（P<0.01），M+P+OE ADAM10组PCNA值稍偏高（P>0.05），ADAM10、Notch3蛋白表达均显著升高（P<0.05）；而过表达ADAM10的同时使用PNS的PASMCs与敲低ADAM10的PASMCs相比，PCNA蛋白表达显著下降（P<0.01），ADAM10、Notch3蛋白表达不同程度降低（P>0.05）。结论：PNS可能通过抑制ADAM10/Notch3信号通路，减弱大鼠MCT诱导的PASMCs增殖。

基于群体药动学模型的阿立哌唑微球给药方案研究

孟庆恒, 韩智慧, 雷琦, 陈斌, 尹霞, 胡海棠, 刘红霞, 郑青山, 许羚, 黄钦

2025, 30(4): 493-500. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.007

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目的：基于一款新型长效注射用阿立哌唑微球（LZMT05）2项临床试验的血药浓度数据，优选LZMT05的临床剂量和给药方案。方法：196名精神分裂症患者接受LZMT05注射，采集血药浓度数据，并建立群体药动学模型。以口服有效剂量的稳态谷峰浓度区间94.0～534 ng/mL作为治疗窗，设计并模拟多种临床应用场景，选择最优临床治疗方案。结果：LZMT05的药物浓度-时间曲线可用双一级吸收、一级消除的一房室描述。性别、CYP2D6基因型等因素作为协变量引入最终模型。模拟结果显示，稳定使用10 mg阿立哌唑片剂转换为LZMT05 350 mg，每4周给药1次，可以使患者体内阿立哌唑浓度始终维持在治疗窗范围内，而且峰谷波动较小。结论：通过群体药动学建模与模拟，本研究优化的LZMT05给药方案能够保持药物暴露水平位于治疗窗内，提示其具备良好的疗效和安全性。

NLRC4介导的炎症小体通路与多发性骨髓瘤的关系及治疗前景

许婷婷, 汪万杰, 鲍静, 夏瑞祥

2025, 30(4): 501-508. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.008

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目的：通过分析NLRC4 mRNA在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者骨髓液中的相对表达及临床意义，探究NLRC4在多发性骨髓瘤中的作用机制及临床意义，以此指导疾病治疗方案的制定及临床预后的评估。方法：通过MMRF数据库及GTEx数据库比较炎症小体在骨髓瘤患者与正常对照中的表达差异及生存相关性。通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）法检测2023年1月至2023年9月于安徽医科大学第一附属医院收治的26例初诊骨髓瘤患者及19例治疗后骨髓瘤患者的骨髓液与28例正常志愿者外周血中炎症小体的表达，分析各炎症小体mRNA的表达差异及NLRC4炎症小体的表达与初诊患者临床病理特征、炎症因子/趋化因子表达的相关性。结果：与对照组和治疗后组相比，除NLRP3外，初诊组中炎症小体mRNA的表达均升高，其中NLRC4 mRNA表达明显升高（P<0.01）。初诊患者中血红蛋白计数、肌酐水平及钙离子水平与NLRC4 mRNA表达水平呈直线相关（P<0.05）。初诊患者中IL-18、CCL-3与NLRC4 mRNA表达水平呈直线相关（P<0.05）。结论：在多发性骨髓瘤中，NLRC4炎症小体呈高表达，并通过促进炎症因子/趋化因子IL-18、CCL-3的生成及释放促进肿瘤的发生发展，对多发性骨髓瘤治疗方案的制定及临床预后的评估具有重要意义。

肠菌移植联合免疫检查点抑制剂在终末期恶性肿瘤患者治疗中的探索性研究

储云茜, 薛雅, 蒋华, 戚春建, 戴菡珏, 仙晴颖, 朱文宇

2025, 30(4): 509-516. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.009

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目的：探讨对于多线抗肿瘤治疗失败合并恶液质的恶性肿瘤患者，予以肠菌移植联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效及安全性，探索患者血清免疫及肠道微生物环境的变化。方法：入组5例多线抗肿瘤治疗后失败的恶液质肿瘤患者，予以特瑞普利单抗联合肠菌移植治疗，每2～3周期进行疗效评估，观察患者不良反应并动态检测粪便16srRNA基因测序、血清免疫学指标。结果：除1名患者因入组时肿瘤负荷过大在移植2.5个月后死亡，其余4名患者的总生存期延长（7.4、8.3、28.5、52.3个月），1名肺腺癌颅内多发转移患者在肠菌移植后颅内转移病灶明显缩小，几乎消失。患者血清IL-2、IL-10、TGF-β等指标随着移植时间的增长，先迅速升高后缓慢降低，最终高于移植前，有统计学差异。16srRNA基因测序发现移植后患者总体肠道菌群结构分布出现明显差异，并逐渐向健康移植的供体靠拢，普拉梭菌可能是该类患者免疫治疗的疗效预测标志物。所有患者未出现2级以上不良反应，安全性良好。结论：肠菌移植联合免疫治疗或可改善生活质量、血清免疫环境及肠道微生物构成，对生存预后带来积极影响，且安全可控，为终末期恶液质患者开拓新的治疗手段。

表观遗传学在抑郁症发病机制中的研究进展

张瑶, 邹蔓姝, 韩远山, 王宇红

2025, 30(4): 517-525. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.010

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抑郁症是一种在世界范围内患病率不断上升的精神疾病，具有高致残率和高自杀率，严重危害人类健康。表观遗传学是21世纪新兴的遗传学说，其主要研究内容是在不涉及DNA序列改变的条件下，对基因转录或翻译的过程进行调控，影响其功能和特性。主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控。神经系统容易受到表观遗传修饰因子活性变化的影响，并且越来越多的研究表明遗传和环境在抑郁症发生发展中起重要作用。本文将围绕抑郁症的表观遗传学机制进行综述。

支链氨基酸和芳香族氨基酸对2型糖尿病作用进展

张孟丽, 吴芳芳, 谭栀恩, 欧敏, 刘灵杰, 陆纳, 乔丽娅, 杨晓男

2025, 30(4): 526-532. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.011

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2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。传统观点认为氨基酸只是作为机体合成蛋白质和肽类的主要原料，但近年来其作为信号分子参与机体代谢稳态的维持和调控受到广泛关注。支链氨基酸和芳香族氨基酸代谢与2型糖尿病的发生发展密切相关，其中的调控机制也陆续被报道。本文将重点探讨支链氨基酸和芳香族氨基酸在2型糖尿病中的代谢过程、作用机制和临床价值，对未来基于氨基酸代谢治疗糖尿病现状进行总结与展望，以期为2型糖尿病的治疗提供新思路。

Menin抑制剂治疗NPM1突变急性髓系白血病的研究进展

于晓达, 李佳璟, 王安安, 郭建刚, 刘蓓

2025, 30(4): 533-540. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.012

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核仁磷酸蛋白1（NPM1）突变是急性髓系白血病（AML）最常见的突变之一，在合并FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）和/或DNMT3A共突变或伴不良细胞遗传学等条件下会使原本较好的预后变差。近年来，研究发现靶向Menin-KMT2A复合物的多发性内分泌腺瘤蛋白（Menin）抑制剂在NPM1突变的AML（NPM1m-AML）中可以抑制致白血病基因HOX（homeotic gene）和MEIS1（myeloid ecotropic viral integration site 1）基因的过表达，体现出显著的抗白血病活性。本文将对新型小分子靶向药物Menin抑制剂在NPM1m-AML的作用机制、临床研究以及Menin抑制剂的耐药机制进行综述，希望为 NPM1m-AML患者提供更有前景的治疗方案。

线粒体稳态在类风湿关节炎致病中的作用

贾东晔, 潘志

2025, 30(4): 541-547. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.013

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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是慢性炎症过程相关的自身免疫性疾病，可损害关节和关节外器官，包括心脏、肾脏、肺、消化系统、眼睛、皮肤和神经系统。在RA期间，线粒体稳态发生改变并通过影响软骨和滑膜组织，导致炎症因子的产生和关节损伤，从而加速RA的发展。调控线粒体稳态是延缓RA发病的关键环节之一。本文以“类风湿关节炎”和“线粒体稳态”作为主题词进行检索近十年的相关文献，归纳分析RA导致线粒体稳态失衡的原因及调控线粒体稳态在改善RA中的作用，以期为RA的治疗提供新的思路和方法。

巨噬细胞极化与心血管疾病研究进展

崔涵雨, 胡长平

2025, 30(4): 548-555. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.014

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巨噬细胞作为吞噬性先天免疫细胞，与多种组织类型相互作用，在免疫防御、炎症反应和组织重构中发挥重要作用。当组织微环境发生变化时，巨噬细胞通过极化为经典激活的M1型和替代活化的M2型，或更复杂表型，参与疾病的发生发展。本文重点聚焦于巨噬细胞极化在心血管疾病中的应用，通过巨噬细胞起源和活化等方面深入了解巨噬细胞，阐述巨噬细胞极化与心血管疾病的关系，并提出靶向巨噬细胞治疗的策略，为改善心血管疾病的炎症状态提供理论基础。

中药干预化疗肾损伤研究进展

刘叶元, 祁亚锋, 张茂福, 李欣钰, 沈雁云, 刘瑜, 张尚祖, 李洋洋, 张利英, 张志明

2025, 30(4): 556-569. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.015

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肾损伤是临床应用化疗药物常见的不良反应之一，是导致患者化疗不能全周期进行的主要原因。化疗肾损伤病理机制十分复杂，主要涉及氧化应激、炎症反应、细胞死亡、线粒体功能障碍、能量代谢以及调节转运蛋白等多种机制，引起肾小管或肾小球病理损伤。目前针对化疗肾损伤的治疗尚无特异性的药理干预措施，而中医药作为祖国医学的瑰宝，在防治化疗肾损伤方面具有整体调节、多靶向、不良反应小、无明显药物依赖性等优势。近年来中药活性成分、中药提取物、复方等通过多组分、多方向干预化疗肾损伤的相关研究越来越多，且取得了一定进展。大量研究表明，中医药防治化疗肾损伤的潜在机制包括抑制氧化应激、减轻炎症反应以及抑制细胞凋亡等。虽然探讨中医药治疗化疗肾损伤发生发展的作用机制研究较多，但尚缺乏系统综述。基于此，从化疗肾损伤的发生机制及中药干预等方面进行归纳总结，为其临床治疗及新药创新探索提供理论支持。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂药动学相互作用研究进展

邓艳茹, 曹格溪, 李颖, 李亚静, 董占军

2025, 30(4): 570-576. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.016

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钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂是一类新型口服降糖药物，具有降糖疗效确切、不易引起低血糖、心血管保护及肾脏获益等特点，近年来在临床上应用广泛，与其他药物联用的相互作用也逐渐受到关注。目前我国临床使用较为常见的SGLT2抑制剂包括卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净和恒格列净，该类药物主要经Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine diphosphate glucuronidase，UGT）代谢，并有多种转运体参与其在体内的处置过程。本文综述了上述不同SGLT2抑制剂的药动学特点以及与他汀类降脂药、抗肿瘤药、抗菌药、非甾体抗炎药、中药等多种药物的相互作用研究，以期促进临床SGLT2抑制剂的安全合理用药。

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