盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

中国临床药理学与治疗学 ›› 2013, Vol. 18 ›› Issue (1): 55-62.

盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

郑丽云¹, 郭歆², 余鹏¹, 刘智², 马岳惠², 尹援华², 罗茜¹, 程泽能¹

¹中南大学药学院生物药剂学及药物代谢动力学教研室,长沙 410013,湖南;
²湖南泰格湘雅药物研究有限公司,长沙 410013,湖南

收稿日期:2012-07-12 修回日期:2012-07-12 发布日期:2013-02-05
通讯作者: 程泽能,通信作者,男,教授,博士生导师,研究方向:药物代谢及动力学研究。 Tel: 0731-82063078 E-mail: chengzenengcsu@yahoo.com.cn
作者简介:郑丽云,女,硕士研究生在读,研究方向:药物代谢及动力学研究。 Tel: 15074975895 E-mail: liyuncsu@163.com

Pharmacokinetics of ivabradine in Chinese healthy volunteers

ZHENG Li-yun¹, GUO Xin², YU Peng¹, LIU Zhi², MA Yue-hui², YIN Yuan-hua², LUO Xi¹, CHENG Ze-neng¹

¹Research Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, School of Pharmaceutical Sciences, Central South University, Changsha 410013,Hunan,China;
²Hunan Tiger Xiangya R&D Co., Ltd, Changsha 410013, Hunan, China;

Received:2012-07-12 Revised:2012-07-12 Published:2013-02-05

摘要/Abstract

摘要： 目的: 研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法: 12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18982的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件计算。结果: 单次(5、10、15 mg)给药后伊伐布雷定的主要药动学参数:C_max分别为(19±10)、(47±24)、(79±41) μg/L,t_max分别为(0.7±0.5)、(0.6±0.3)、(0.5±0.1) h; AUC_last分别为(58±32)、(138±83)、(189±115) μg·h·L^-1;AUC_inf分别为(59±32)、(140±84)、 (191±116) μg·h·L^-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:C_max分别为(3.1±1.2)、(7.9±2.8)、(15.0±5.4) μg/L; t_max分别为(1.1±0.8),(0.8±0.4),(0.6±0.1) h;AUC_last分别为(17±8)、 (47±19)、 (76±29) μg·h·L^-1;AUC_inf分别为(20±8)、(52±21), (85±30) μg·h·L^-1。连续多次给药 5 mg 后伊伐布雷定的主要药动学参数:C_max(20±7) μg/L;t_max(1.0±0.7) h; AUC_last( 67±32) μg·h·L^-1; AUC_inf(69±33) μg·h·L^-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:C_max(4.5±1.3) μg/L;t_max(1.1±0.8) h; AUC_last (34±11) μg·h·L^-1; AUC_inf (39±13) μg·h·L^-1。结论: 单次5~15 mg 给药后,伊伐布雷定的体内过程符合一级线性动力学过程,代谢产物S-18982的体内过程呈非线性;连续多次 5 mg 给药后,母药和代谢产物的血药浓度第5天可达稳态,母药在体内无蓄积,代谢产物存在蓄积现象。

关键词: 盐酸伊伐布雷定片, 高效液相色谱串联质谱法, 药动学

Abstract: AIM: To investigate the pharmacokinetics of ivabradine at single doses or multiple doses in Chinese healthy volunteers. METHODS: This open, random and doubled 3×3 latin clinical trial involved 12 healthy volunteers, who received three single doses and then multiple doses. The concentration of ivabradine and its active metabolite S-18982 in plasma were measured by liquid chromatography/tandem mass spectrometry and the pharmacokinetic parameters were calculated using WinNonlin program. RESULTS: The main pharmacokinetic parameters of ivabradine after single doses(5,10,15 mg)were as follows: C_maxwere(19±10),(47±24),(79±41) μg/L, respectively; t_max were(0.7±0.5),(0.6±0.3),(0.5±0.1) h, respectively; AUC_last were (58±32),(138±83),(189±115) μg·h·L^-1,respectively; AUC_inf were (59±32), (140±84), (191±116) μg·h·L^-1,respectively. The main pharmacokinetic parameters of S-18982 after single doses(5,10,15 mg)were as follows: t_max were (3.1±1.2),(7.9±2.8),(15.0±5.4) μg/L ,respectively; t_max were(1.1±0.8),(0.8±0.4),(0.6±0.1)h, respectively; AUC_last were (17±8), (47±19), (76±29) μg·h·L^-1,respectively; AUC_inf were (20±8),(52±21),(85±30) μg·h·L^-1, respectively. The parameters(C_max, t_max, AUC_last, AUC_inf )of ivabradine after multiple doses(5 mg)were(20±7) μg/L,(1.0±0.7)h, ( 67±32) μg·h·L^-1, (69±33) μg·h·L^-1,respectively; The parameters(C_max, t_max, AUC_last, AUC_inf)of S-18982 after multiple doses(5 mg)were:(4.5±1.3) μg/L,(1.1±0.8) h, (34±11) μg·h·L^-1,(39±13) μg·h·L^-1,respectively.CONCLUSION: After 5-15 mg single doses administration, the pharmacokinetic results show that ivabradine exhibits first order kinetic characteristics, but S-18982 is nonlinear. After 5 mg multiple doses administration, ivabradine and S-18982 reach stable state on day 5, and ivabradine shows no accumulation, but S-18982 exists accumulation phenomenon.

Key words: Ivabradine, Liquid chromatography/tandem mass spectrometry, Pharmacokinetics

中图分类号:

R969.1

郑丽云, 郭歆, 余鹏, 刘智, 马岳惠, 尹援华, 罗茜, 程泽能. 盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2013, 18(1): 55-62.

ZHENG Li-yun, GUO Xin, YU Peng, LIU Zhi, MA Yue-hui, YIN Yuan-hua, LUO Xi, CHENG Ze-neng. Pharmacokinetics of ivabradine in Chinese healthy volunteers[J]. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2013, 18(1): 55-62.

参考文献

[1] DiFrancesco D, Camm JA.Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease[J].Drugs,2004,64(16) : 1757-1765.
[2] François-Bouchard M, Simonin G, Bossant, et al.Simultaneous determination of ivabradine and its metabolites in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J]. J Chromatogr B Biomed Sci Appl,2000, 745( 2) : 261-269.
[3] Riesen SC, Ni W, Carnes CA, et al.Pharmacokinetics of oral ivabradine in healthy cats[J]. J Vet Pharmacol Ther, 2011, 34(5):469-475.
[4] Duffull SB, Chabaud S, Nony P,et al.A pharmacokinetic simulation model for ivabradine in healthy volunteers[J]. Eur J Pharma Sci, 2000, 10(4): 285-294.
[5] Duffull B, Aarons L.Development of a sequential linked pharmacokinetic and pharmacodynamic simulation model for ivabradine in healthy volunteers[J]. Eur J Pharma Sci, 2000,10(4): 275-284.
[6] Ragueneau I,Laveille C,Jochemsen R, et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers[J]. Clin Pharmacol Ther, 1998, 64(2):192-203.
[7] 李纳,施孝金,张在丽,等.大鼠血浆中伊伐布雷定及其活性代谢物的HPLC测定法和药动学研究[J].中国药学杂志,2011,46(15):1195-1200.
[8] Klippert P, Jeanniot JP, Polvé S, et al .Determination of ivabradine and its N-desmethylated metabolite in human plasma and urine, and in rat and dog plasma by a validated high-performance liquid chromatographic method with fluorescence detection[J]. J Chromatogr B,1998,719(1/2) : 125-133.
[9] 王志琪,景贤,曾嵘,等.LC-MS/MS测定大鼠血浆中乌头碱的浓度[J].中国临床药理学与治疗学,2012,17(4):371-375.
[10] Lu CT, Jia YY, Yang J, et al.Simultaneous determination of ivabradine and N-desmethylivabradine in human plasma and urine using a LC-MS/MS method: application to a pharmacokinetic study[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2012,2(2):205-212.
[11] European Public Assessment Report(EPAR):Scientific discussion for Procoralan.London:EMEA,2005[EB/OL].[2006-07-18].http://www.emea.eu.int.

[1]	武玉洁, 赵程程, 席庆. 蒙特卡洛模拟评价替加环素治疗革兰阴性菌感染给药方案[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(9): 1027-1033.
[2]	黄志伟, 李熠, 徐晓勇, 张蕾, 沈一峰, 李华芳. 五种群体药动学分析工具计算结果的比较[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(5): 525-535.
[3]	燕强勇, 向大雄, 朱荣华, 杨玲凤, 阳喜定, 李晶晶, 范晓, 刘赛, 熊守军, 方平飞. 盐酸西那卡塞片在中国健康人群的生物等效性研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(2): 171-177.
[4]	刘璐, 石雨菲, 何庆烽, 徐凤艳, 王鲲, 蔡卫民, 相小强. 群体模型分析方法评估基因多态性对药物PK/PD的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(11): 1275-1282.
[5]	李雪静, 江金平, 李思凝, 万林飞, 周响响, 杨梿, 兰轲. 一项在中国精神分裂症受试者中评估氯氮平片的生物等效性研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(10): 1121-1130.
[6]	张进华, 刘茂柏, 蔡铭智, 郑英丽, 劳海燕, 向倩, 都丽萍, 朱珠, 董婧, 左笑丛, 李新刚, 尚德为, 陈冰, 叶岩荣, 王玉珠, 高建军, 张健, 陈万生, 谢海棠, 焦正. 模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(11): 1201-1212.
[7]	贾元威, 沈杰, 储冀汝, 张翠锋, 谢海棠, 杨斌, 李相鸿, 郑丹丹, 赵静惠. 豆腐果苷及其代谢产物时辰药动学研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(9): 986-994.
[8]	王香溢, 盛洁, 王秀, 郭岩, 陈志武. UPLC-MS/MS法测定氘代氯化琥珀胆碱在大鼠体内分布[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(3): 271-277.
[9]	徐国防, 高盼, 刘平, 赖耀文, 李广辉, 赵岳, 张永玲, 李晓苏, 齐琦. 肿瘤患者个体差异对卡培他滨药物代谢动力学影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(3): 305-311.
[10]	章思亮, 胡琳璘, 邵华, 陈西敬. 性别差异对精神药物作用影响的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(3): 324-331.
[11]	张苗, 刘倩, 么雪婷, 刘东阳. 基于口服吸收生理药动学模型的创新药早期临床食物影响研究探索[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(12): 1426-1429.
[12]	焦正, 李新刚, 尚德为, 董婧, 左笑丛, 陈冰, 刘剑敏, 潘雁, 周田彦, 张菁, 刘东阳, 李禄金, 方翼, 马广立, 丁俊杰, 赵维, 陈锐, 相小强, 王玉珠, 高建军, 谢海棠, 胡蓓, 郑青山. 模型引导的精准用药：中国专家共识（2021版）[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(11): 1215-1228.
[13]	郭仙忠, 林荣芳, 林玮玮. 基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(1): 30-39.
[14]	林忠, 谢群莉, 戴淑萍, 陈静, 林菲阳, 朱燕舞, 余国亮, 张远怀, 崔可. 中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2020, 25(9): 992-999.
[15]	向荣凤, 孙凤军, 熊丽蓉, 喻明洁, 戴青, 陈勇川. 左旋泮托拉唑钠肠溶片在健康人体内的药代动力学和药效学研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2020, 25(8): 903-909.