中国临床药理学与治疗学

2007, 12(10): 1081-1088.

摘要 ( 84 )

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转化型研究一般是指将基础科学发现应用到治疗或预防疾病或损伤, 其价值通常是基于探索或发展可产生有效疗法的可能性。当今的制药工业已发展成为一个从事转化型研究的高度专业化行业,在美国国立卫生研究院的倡议及激励下, 医学科研队伍同样接受了这一模式。临床和转化型研究奖的设立可以为能从事此类研究机构所需的多学科环境创造机会。临床和转化型研究奖的一个关键组成部分以及美国国立卫生研究院的工作路线图和美国食品药物管理局的关键路径计划中的一个元素就是通过定量药理学研究桥接基础与临床科学。美国宾夕法尼亚大学费城儿童医院临床和转化型研究相对突出, 两项研究和教育目标均依赖于定量药理学。美国国立卫生研究院所赞助的一项旨在探索神经激肽1 受体拮抗用于治疗神经性爱滋病的研究案例,正是用来说明运用定量药理进行转化型研究的范例。

药动学和药效学评价生物制品:挑战与局限性

2007, 12(10): 1089-1098.

摘要 ( 120 )

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近年来, 重组蛋白多肽和蛋白质已发展成为主流药物。多肽和蛋白类药物在临床前和临床研究以及治疗用药中均占有相当大的比重。理解药物动力学和药效动力学, 包括剂量-浓度-效应之间的关系,对于包括多肽和蛋白类在内的任何药物都是至关重要的, 因为它奠定了优化给药方案和临床合理用药的基础。比起传统的基于小分子的疗法, 多肽和蛋白类药物的药物暴露/效应评价往往由于下列因素而变得复杂:(1) 与内源性多肽、蛋白及营养物质的相似性;(2) 能在分子水平直接参与体内生理过程;(3) 具有高分子特性及免疫原性;(4) 由于存在着很多相似的分子, 目标物的分析和量化具有一定的挑战性。不像传统的小分子药物, 多肽和蛋白质口服后往往没有治疗活性。为选择最适当的给药途径, 需要全面了解多肽和蛋白质理化性质以外的吸收特性, 包括化学和代谢稳定性、吸收部位、免疫反应性、跨膜过程以及主动摄取和外排过程。肽和蛋白质的各种分布特性决定了其在靶器官能否达到适宜浓度从而发挥预期疗效, 而结合现象和受体介导的细胞摄取有可能使这个问题更加复杂化。消除过程作为药物全身暴露的一个关键因素, 可以是众多通路的综合, 包括肾脏及肝脏代谢通路以及广义的蛋白水解作用与受体介导的内吞作用。多肽和蛋白质为基础药物的药代动力学药效学结合研究常因其与内源性物质密切的相互作用以及生理调节反馈机制而错综复杂。本文重点阐述了与大多数生物制品相关的一些主要动力学特性及过程, 为具有药效特性的多肽和蛋白质疗法提供范例。理解了生物疗法和传统小分子药物之间药动学与药效学的差异, 将有助于从事药物研发的科学家以及医疗保健人员在药物开发和应用药物治疗过程中用最适宜的方法去处理、评价和用药。

药物动力学和药效动力学结合在抗菌药物研发和临床治疗中的应用

2007, 12(10): 1099-1113.

摘要 ( 97 )

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面临耐药性致病菌的逐年增加, 新型抗菌药物亟待开发。众所周知, 新药开发是一个艰难和复杂的过程。制定合理给药方案是药物开发的重要课题, 而以制定抗菌药物的合理给药方案最富挑战性。近二十年来, 便宜快捷的体外动力学实验和动物体内感染模型以及药效学数据处理方法不断完善, 其价值在抗菌新药开发上被不断验证和肯定, 弥补了临床试验所无法获得的信息。近十年来临床群体药代动力学模型和蒙地卡罗模拟结合临床前实验确定的靶值, 致病菌MIC 分布, 利用电脑模拟比较不同给药方案的中靶率, 已成为临床三期试验确定最佳给药方案行之有效的方法和针对耐药菌抗菌药物临床剂量再评价和进一步调整的科学依据。可以预期, 在今后的抗菌素新药的开发上, 人们将更有把握从临床前的实验数据来预计临床最佳给药方案, 并优化临床试验的设计, 达到既快速又经济的目的。

贝叶斯方法在实验室研究向临床的转化以及辨识隐含亚群体中的应用

2007, 12(10): 1114-1121.

摘要 ( 75 )

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为研究药动学药效学而发展的建模方法遇有很多挑战, 部分原因是由于从实验室和临床试验得到的测量数据的数目和种类严重受限, 以及试验的波动和过程本身的不确定性。贝叶斯方法为PK/PD 建模及药物研发提供了一个框架, 可以解决上述一些问题。本文通过两个例子介绍了贝叶斯方法的实际应用:一是用群体建模方法, 研究抗逆转录病毒药物拉米夫定在感染HIV-1 青少年外周血单核细胞中的细胞动力学, 二是运用群体混合模型识别现有协变量所不能识别的隐藏亚群。

中药研究开发的挑战

2007, 12(10): 1122-1129.

摘要 ( 108 )

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本综述分析了中药现代研究与发展的挑战。中药是国际上医学、生物医学和制药机构作为一个有价值药用制剂的潜在来源。研究和发展中药, 第一个挑战是评估疗效、药理特性、作用机理和有效成分;第二是要及时总结, 并发展可靠的方法学, 以提升中药研究的质量并通过提供适宜的评估方法, 利于管理部门的法规制定及中药产品的注册;第三是研究药物代谢和药代动力学;第四是采用新的“组学”技术和工具应用于中药的研究开发及中药现代化过程。因此, 需要运用现代方法去研究、开发和探索充满潜力的中草药资源, 特别是药用植物。

β₁肾上腺素受体与CYP2D6 基因多态性对美托洛尔抗高血压治疗的药代动力学和药效学影响

2007, 12(10): 1130-1137.

摘要 ( 87 )

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背景: 美托洛尔是临床常用的抗高血压药物,它经由CYP2D6 代谢。CYP2D6 *10 降低CYP2D6 活性, 是中国人群中最为常见的多态性。β1肾上腺素受体为美托洛尔的作用靶标, Ser49Gly 与Gly389Arg 多态性显著改变受体功能。CYP2D6 与β1肾上腺素受体遗传多态性对美托洛尔降压疗效的联合影响仍属未知。目的: 发现与美托洛尔药代动力学与药效动力学相关的基因多态性位点。为提高高血压病的疗效和减少不良反应提供实验依据。方法: 符合WHO/ISH 高血压诊断标准的轻、中度高血压患者125 例, 服用美托洛尔单药治疗12 周, 每四周检测血压。在临床观察疗效的同时, 应用PCRRFLP方法对患者进行CYP2D6 *10 与β1 肾上腺素受体Ser49Gly 和Gly389Arg 基因型分析。同时抽取静脉血5mL, 高效液相色谱-荧光检测法测定患者美托洛尔谷浓度。结果: 美托洛尔谷浓度与CYP2D6*10 基因型显著相关, 并呈基因剂量效应。但高血压患者血压降低程度在CYP2D6 *1 *1 、*1 *10与CYP2D6 *10 *10 组间无差异。Gly49 携带者服用美托洛尔后收缩压与舒张压的降低显著大于Ser49Ser 纯合子;与Gly389 携带者相比, Arg389Arg服用美托洛尔后收缩压与舒张压的降低更为显著,表明Gly49 与Arg389 型受体对美托洛尔治疗有较好的敏感性。结论: CYP2D6 *10 突变显著改变美托洛尔的药代动力学, 但对美托洛尔的降压效果无显著性影响。β1 肾上腺素受体遗传多态性与β 受体阻滞药的降压敏感性有一定相关性。

中药复方冠心Ⅱ的群体药物动力学研究

2007, 12(10): 1138-1143.

摘要 ( 81 )

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目的: 以群体药物动力学原理分析复方冠心Ⅱ不同组成条件对主要组分芍药苷及阿魏酸体内过程的影响。方法: 将大鼠随机分组后分别静脉注射芍药苷(PPE) 或阿魏酸(FA) 提取物水溶液、灌胃给予PPE 或FA 水溶液及不同组成的水煎液, HPLC 法测定血浆中芍药苷和阿魏酸浓度, 以非线性混合效应模型(NONMEM) 法分别对芍药苷和阿魏酸的血药浓度数据进行群体药物动力学解析。结果: 芍药苷的体内药物动力学过程可用吸收相包含一级降解过程的二室口服吸收模型进行表述, 参数CL₁ 、V₁ 、CL₂ 、V₂ 、K_a0 和K_a1 分别为0. 509 L/h, 0. 104 L,0. 113 L/h, 0. 123 L, 0. 135 h 及0.0135 h ;阿魏酸的体内过程可用二室口服吸收模型表述, 参数CL₁ 、V₁ 、CL₂ 、V₂, K 及F 分别为0. 295 L/h 、0.025 L、0.0331 L/h 、0.0518 L 、0. 110 h 及0. 40 。模型化中对个体间差异进行了估计, 并以给药组方因素(DF)作为固定效应对参数进行了校正。结论: 群体药物动力学方法可以用于分析中药复方冠心Ⅱ中组方变化对其中指标成分的体内吸收和分布产生的影响, 较以往的方法有一定的优越性。

高血压病中医分型的代谢组学研究

2007, 12(10): 1144-1150.

摘要 ( 137 )

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目的: 将传统中医辨证方法同现代系统生物学理论相结合, 探讨原发性高血压辨证分型与基于GC/MS 的血清代谢组学的关系。方法: 原发性高血压辨证分为肝火亢盛、痰湿雍盛及阴虚阳亢三型。应用GC/MS 测定健康人及原发性高血压病人血清内源性代谢物, 并用主成分分析(PCA) 、偏最小乘方分析(PLS-DA) 和马氏距离(MD) 分析他们的代谢谱。结果: PCA 和PLS-DA 分析的结果表明:健康人与高血压病人血清代谢谱有明显差异, 能够被区分开,但PCA 和PLS-DA 不能将中医高血压的三型完全分开。利用MD 不仅可以清晰地区分上述三种类型的高血压, 同时还显示高血压的发展过程。结论: 基于GC/MS 和模式识别的代谢组学在揭示传统中医理论本质上有着广泛的应用前景。

药物动力学/药效动力学在研究药物相互作用中的应用─反应曲面模型法研究瑞芬太尼与七氟醚联合应用

2007, 12(10): 1151-1156.

摘要 ( 98 )

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目的: 全麻中两种以上的药物合并应用比单一麻醉剂更为有效。本研究是为确定中国成年患者全麻期间合并应用七氟醚与瑞芬太尼时药物相互作用的方式, 并以反应曲面模型法对其进行表述。方法: 1. 试验设计:研究采用平行实验设计, 65 例病人(ASA I 级, 各项指标正常, 无长期服用阿片类药物史) 入选本次试验, 随机选定并维持一定的呼末七氟醚浓度[ ≤2MAC(0. 3 %-3. 4 %) ], 逐渐增加靶控输注的瑞芬太尼浓度(≤10 ng/mL), 观察不同浓度组合时患者对喉镜置入刺激的反应以确定麻醉是否完全。2. 反应曲面模型法进行药物动力学药效动力学分析:两药合用的效果通过对喉镜置入时的反应进行评估, 0 和1 分别代表有或没有体动反应。以下面的药效学模型表述体动反应消失的概率(P)其中Us, Ur 分别为标准化的七氟醚与瑞芬太尼水平;U50 为达最大效应一半时的药物综合标准化水平;r 为形状因子;I (Q) 为药物相互作用的强度函数。模型通过作图、目标函数改变以及参数的生理/临床学的合理性等几方面进行评价。$P=\frac{(Us+Ur)^{r}}{[U_{50}/I(Q)]^{r}+(Us+Ur)^{r}}$ 结果与结论: 研究表明瑞芬太尼与七氟醚合用时为协同式相互作用, 上述反应曲面模型与实际观测值有较好的拟合。应用NONMEM 得到喉镜置入刺激时的参数(RSE %) 为U₅₀=6. 62 (10. 6), C_50,sevo =1. 71 %(12. 9), C_50,remi=12.4 ng/mL(19. 0), I_max =2. 31, Q_max=0. 706 。所得数值的加权残差均小于3 。结果表明与传统方法相比, 反应曲面模型法可以得到较好的拟合质量, 为药物相互作用的研究提供了一种新颖思路和有效手段。

PPARγ配体罗格列酮及其激动剂GW9662 对脂肪细胞因子表达的影响

2007, 12(10): 1157-1162.

摘要 ( 103 )

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目的: 脂肪组织是一个内分泌器官已逐渐得到了肯定, 它能分泌多种信号分子如:脂联素和抵抗素。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptor γ, PPARγ)在脂肪组织高水平表达, 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类药物是它的选择性激动剂, 噻唑烷二酮类药物如罗格列酮的胰岛素增敏作用部分是通过激活PPARγ调节脂联素(胰岛素增敏分子)和抵抗素(涉及胰岛素抵抗)表达介导的。但现在不同研究发现PPARγ激动剂对抵抗素的表达调控方向存在矛盾, 我们的问题是当抵抗素表达增加的情况下脂联素的表达还能否上调。方法: 用3T3-L1 细胞株作为研究模型, 分别用溶媒对照、罗格列酮(10 μmol/L)、GW9662(5 μmol/L)或罗格列酮+GW9662 作用细胞, 然后检测脂联素和抵抗素mRNA 表达变化情况。结果: 与对照组相比, 罗格列酮分别增加脂联素和抵抗素mRNA 水平1. 77和1. 66 倍, 其差异具有统计学意义(P<0.05);重要的是GW9662 也增加脂联素水平(1. 57 倍, P<0.05)但对抵抗素无影响。罗格列酮和GW9662 两者合用时, 仍上调adiponectin mRNA 水平(对照组的1. 87 倍, P<0.05), 抵抗素的增加与罗格列酮单用比弱下降(对照组的1. 31 倍, P<0.05)。结论: 本研究为PPARγ 激动剂(罗格列酮)和拮抗剂(GW9662)都上调脂联素的转录提供了新的证据, 两者合用时GW9662 不阻断罗格列酮诱导的脂联素上调作用。综合这些数据提示噻唑烷二酮类药上调脂联素的机制可能不依赖于PPARγ。并且, GW9662在增加脂联素水平的同时不上调抵抗素水平的特性进一步支持PPARγ拮抗剂用于临床治疗胰岛素抵抗的可能性。降低抵抗素表达可能不是罗格列酮胰岛素增敏作用的重要机制。我们的结果为将来研究噻唑烷二酮类药物对人脂肪细胞因子表达在剂量和时间上提供了一定的基础。

布洛芬葡萄糖醛酸结合物的立体选择性胆排泄及其机制研究

2007, 12(10): 1163-1167.

摘要 ( 82 )

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目的: 为阐明药物转运体在布洛芬(IB)葡萄糖醛酸结合物(IBG)胆排泄中的作用, 对IB 和IBG在先天性高胆红素血症大鼠(EHBR)和正常SD 大鼠(SDR)的胆排泄和血药浓度差异进行了研究。方法: 按20 mg/kg 剂量静脉注射IB 消旋体后, 以HPLC法测定了血和胆汁中IB 与IBG 的浓度。结果: 结果表明IBG 的胆排泄在EHBR 受到了明显抑制, 其S-型和R-型IBG 的6 小时胆排泄量分别为给药量的1. 7 %±1. 0 % 和0. 6 % ±0. 9 %, 而在SDR, 该值分别为18. 4 %±4. 0 % 和3. 0 %±2. 4 %。这些结果同时显示了S-型IBG 在两种大鼠的胆排泄量均较R-型IBG大, 说明该过程存在明显的立体选择性。由于IBG 在EHBR 的胆排泄受到抑制, 其血中的浓度较高。结论: EHBR 是一种先天性多药耐药相关蛋白(Mrp2)缺失的大鼠, 可以推测布洛芬葡萄糖醛酸结合物的胆排泄过程主要是由Mrp2 介导。但由于IBG 在EHBR 仍有少量胆排泄, 故不排除其它转运体参与该过程的可能性。

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