学术动态
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血必净注射液联合抗生素治疗脓毒症：两类药物间高水平药代和谐
原文作者：李坚1,2，Olajide E. Olaleye1，余玄1,2，贾伟伟1，杨军令1，吕闯3，刘松桥4，于晶晶5，段小娜1，王亚亚1，董凯6，贺容容1，程晨1，李川1,2
1.中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室，上海 201203，中国；2.中国科学院大学，北京 100049，中国；3.Department of DMPK，Sanofi，Waltham，MA 02451，美国；4.东南大学医学院附属中大医院，江苏 210009，南京，中国；5.School of Pharmacy，University of Washington，Seattle，WA 98105，美国；6.红日药业股份有限公司，天津 301700，中国
李坚，女，博士研究生，研究方向：中药药代动力学。
Tel：021-20231000转1505 E-mail：jianli@simm.ac.cn
程晨，通信作者，女，副研究员，研究方向：中药药代动力学。
Tel：021-20231000转1501 E-mail：chengchen@simm.ac.cn
李川，通信作者，研究员，博士生导师，研究方向：中药药代动力学。
Tel：021-50803106 E-mail：chli@simm.ac.cn
联合用药既需要药物间药效协同互补，也需要药物间能够“药代和谐”（即：不发生会影响药物有效性或安全性的药代性质药物相互作用）。当今世界天然产品与化药一同使用既大量存在，又充满争议。一方面，服用葡萄柚汁、圣约翰草制剂等能严重干扰同时进行的化药治疗，这使人们对天然产品与化药合用充满戒心；另一方面，越来越多严格的临床和基础研究证明，中药联合化药能更好地应对多因素疾病。脓毒症是一种由感染引起机体反应失调所导致危及生命的器官功能障碍，死亡率高、预后不良。目前，脓毒症的常规治疗主要靠及时广谱的抗生素及必要时的器官功能支持，但应对机体反应失调的药物研发一直不顺利。在中国，中药联合脓毒症常规治疗取得了独特效果，血必净注射液（简称“血必净”；由红花、赤芍、川芎、当归及丹参组方制备而成，静注给药）是唯一获批以脓毒症和多器官功能障碍综合征为适应症的药物。血必净注射液通过调节机体反应失调发挥治疗作用，临床研究表明其联合脓毒症常规治疗能有效降低患者28天病死率、改善预后。
本项研究从中国脓毒症治疗的临床用药情况出发，考察血必净在与45种抗生素（静注给药）分别合用时的“药代和谐”水平及存在的风险。研究工作从药代性质药物相互作用的机理出发获取证据，涉及血必净影响抗生素及抗生素影响血必净两方面的作用。开展本项研究所需的大量信息和数据，从以下途径获取：（1）作者团队前期开展的血必净多成分药代动力学研究提供给药后血必净活性成分的体内暴露信息及与药物相互作用相关的体内过程信息，（2）通过文献挖掘（包括信息检索、提取及过滤）获取抗生素的药代动力学和药物相互作用信息、涉及血必净的药物相互作用信息，（3）利用多种体外实验手段，获取在前期药代研究中及在本次文献挖掘中未获得或虽获得但有疑问的药物相互作用关键数据，这部分实验工作主要针对决定抗生素及血必净活性物质系统暴露水平的药物代谢酶和转运体而开展，涉及抑制和诱导两种机制。随后，利用新构建的方法处理上述三个途径获取的数据和信息，其中包括：根据发生药物相互作用的可能性在血必净与抗生素之间进行物质配对，根据是否不利于药物的有效性或安全性来区分物质对的“坏”与“好”，围绕“坏物质对”的占有比例计算血必净联合抗生素的药代和谐指数。
研究结果表明：在临床用药剂量下，血必净联合抗生素治疗脓毒症的药代和谐水平高（药代和谐指数：0.94），其原因主要是：大部分血必净成分和抗生素在消除途径上交集不多，一些有交集的又因产生影响的一方体内浓度过低而难以进行物质配对。联合用药的风险主要在于：有7个β-内酰胺类抗生素可通过抑制乙醛脱氢酶降低活性代谢物原儿茶酸的血药浓度，这对血必净的药效发挥可能不利。
药物间的药代和谐是实施联合用药的一个重要前提，因此系统考察中药与化药合用时两类药物是否药代和谐十分重要。这种药代和谐研究通过整合多种研究手段，既要对联合用药中的药代和谐部分提供证据，也要揭示联合用药中可能存在的风险并为风险规避提供依据。虽然同样遵循药代性质药物相互作用的原理，药代和谐研究与国际上经常开展的天然产物-化药相互作用研究（简称“传统HDI研究”）相比有明显的不同。首先，药代和谐研究的目的是为指导中药和化药的联合用药提供依据；和研究所涉及的化药一样，联合用药中的中药也是用于应对疾病的药物，因此围绕双方药物的有效性和安全性，既要考察中药可能对化药的影响，也要考察化药可能对中药的影响。传统HDI研究的目的是要发现像葡萄柚汁和圣约翰草那样的天然产物，以规避或减少天然产物干扰化药治疗的风险，研究涉及的天然产物不同于化药，通常不是药物，因此主要考察天然产物可能对化药的影响。另外，药代和谐研究需要考察联合用药双方所涉及的全部药物代谢酶和转运体，而传统HDI研究通常涉及某个或有限的药物代谢酶或药物转运体。本项药代和谐研究为血必净联合抗生素治疗脓毒症的联合用药提供依据和指导，其中创立的研究模式和方法可用于研究其他重要的联合用药。
（李川、程晨翻译撰稿）
原文出处：
Li J, Olaleye OE, Yu X, et al. High degree of pharmacokinetic compatibility exists between the five-herb medicine XueBiJing and antibiotics comedicated in sepsis care [J]. Acta Pharm Sin B, 2019, 9(5): 1035-1049.
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