Nature | STAT3棕榈酰化—去棕榈酰化循环对炎症性肠病的促进作用

• Nature | STAT3棕榈酰化—去棕榈酰化循环对炎症性肠病的促进作用
  叶御威

  北京大学基础医学院药理系

  　　2020年10月7日，康奈尔大学化学与化学生物学系林合宁团队在Nature杂志上发表题为“A STAT3 palmitoylation cycle promotes TH17 differentiation and colitis”的研究论文。作者在这项工作中报道了STAT3存在的翻译后的棕榈酰化和去棕榈酰化修饰，并形成一个正向循环，该过程促进STAT3酸化激活以及下游效应基因的转录。靶向抑制该循环后会抑制TH17的分化和激活并减缓炎症性肠炎（Inflammatory bowel disease, IBD）发展。林合宁教授为本文的通讯作者，第一作者为该课题组博士后张明明。
  　　IBD是一种慢性炎症疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，目前还没有高效的治疗手段。IBD的病因一般认为与促炎性免疫细胞的过度活化相关，抑制这些促炎细胞的活化一直被认为是治疗IBD的有效方法。TH17是参与IBD发展的主要效应细胞之一，STAT3（Signal Trans-ducer and Activator of Transcription 3）的磷酸化活化及进入细胞核调节下游效应基因RORyt，IL-17A的转录过程对于TH17的分化和激活至关重要。
  　　作者在该研究中发现，STAT3的第108位点存在翻译后的棕榈酰化修饰，棕榈酰转移酶DHHC7可以对STAT3进行高效地棕榈酰化修饰并确定了STAT3的修饰位点发生在STAT3第108位点的半胱氨酸残基上。亚细胞成分分析结果显示，棕榈酰转移酶只对胞质内的STAT3进行修饰。STAT3的棕榈酰化可以促进它向细胞膜转移，与酪氨酸激酶JAK2共定位，并在其催化下完成磷酸化活化。该研究中作者还发现，酰基硫酯酶APT2可以使STAT3发生去棕榈酰化，并促进其进入细胞核调节下游效应基因RORyt、IL-17A的转录。与此同时，作者发现了APT2对磷酸化的STAT3有更好的亲和性，说明APT2可以更多地促进活化后的STAT3进入细胞核，这使得棕榈酰化循环具有空间方向性，避免了循环的空转和生物能量的浪费。作者以APT2和DHHC7作为STAT3棕榈酰化循环的阻断靶点，发现当抑制了小鼠脾细胞中STAT3棕榈酰化循环后，TH17细胞的分化和活化效率明显降低。
  　　研究人员获取了健康志愿者和克罗恩病及溃疡性结肠炎患者的外周血单个核细胞（PBMC），qPCR分析结果显示：IBD患者PBMC中棕榈酰转移酶DHHC7和酰基硫酯酶APT2的mRNA表达水平远高于正常人，STAT3的磷酸化程度也明显升高，表达水平与疾病严重程度呈正相关趋势。在IBD患者中，DHHC7和APT2与炎症基因IL-17A的mRNA表达水平亦呈正相关趋势。说明STAT3的棕榈酰化循环在IBD发展中有重要作用。在DSS诱导的小鼠IBD模型中，作者通过使用APT2的抑制剂或敲除DHHC7后，发现疾病导致的生存率下降、体重减轻、结肠缩短等症状明显得到改善，TH17的细胞比例亦发生下降。证实了通过干扰STAT3的棕榈酰化循环，对于抑制TH17细胞的过度分化和激活以及IBD的疾病发展具有重要的治疗意义。
  

  　　该研究为今后IBD的临床治疗提供了新的的靶点，同时也更新了蛋白质棕榈酰化的生理学功能。

  

  图：STAT3棕榈酰化一去棕榈酰化循环。胞质中的棕榈酰转移酶DHHC7使STAT3发生棕榈酰化修饰，促进其向细胞膜转移，并在酪氨酸激酶JAK2催化下完成磷酸化活化。酰基硫酯酶APT2可以使磷酸化的STAT3生发去棕榈酰化，并促进其进入细胞核调节下游效应基因 RORC、IL-17A等的转录。当STAT3棕榈酰化一去棕榈酰化循环消失，STAT3的转录活性被抑制。

  （转载自中国药理通讯2020年第三十七卷第四期，页码：32-33）

  
  

  
  

发布日期： 2021-05-20  浏览： 1423