中国临床药理学与治疗学

毛姝英, 金蔚, 付思思, 刘珂安琪, 周志豪, 王广基, 梁艳

2022, 27(6): 601-607. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.001

摘要 ( 369 )

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目的：研究口服脾多肽对小鼠咳嗽和体内炎症的改善作用，旨在拓展免疫调节剂脾多肽在临床上的应用，为临床提供缓解咳嗽和炎症治疗的新策略。方法：采用浓氨水诱导小鼠咳嗽模型，每天记录小鼠6 min内的咳嗽频率和耐受潜伏期；采用HE染色、脾指数评估小鼠脾、肺的组织病理变化；采用ELISA检测小鼠脾、肺组织中的TNF-α、IL-1β、IL-6水平。结果：口服脾多肽可以一定程度上延长小鼠对浓氨水的耐受潜伏期，显著降低小鼠的咳嗽频率；HE染色结果表明口服脾多肽可以显著减少小鼠的肺泡表面积，改善肺部扩张；ELISA结果表明口服脾多肽降低脾、肺内的部分促炎因子水平。结论：脾多肽可以缓解氨水诱导的小鼠咳嗽和类似肺气肿症状，提高小鼠的机体免疫能力，改善小鼠的体内炎症。

熊果酸与夫西地酸联用对金黄色葡萄球菌的协同抗菌作用

张鹏, 汪子姝, 许丽红, 尹向楠, 胡文, 陈春林

2022, 27(6): 608-613. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.002

摘要 ( 284 )

PDF (825KB) ( 183 )

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目的：探讨熊果酸（ursolic acid, UA）与夫西地酸（Fusidic acid, FA）联用对金黄色葡萄球菌（SA）ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）ATCC43300的体外抗菌活性及潜在机制。方法：用微量肉汤稀释法、微量棋盘法测定UA与FA联用对SA、MRSA的最小抑菌浓度（MIC），计算部分抑菌浓度指数（FICI），判断联合效应。用时间杀菌曲线法判断UA联合FA的杀菌效果。采用琼脂二倍稀释法测定FA单用及联用UA时的防耐药突变浓度（MPC）和防耐药突变选择窗（MSW）。结晶紫染色法半定量生物膜，连续稀释法测定生物膜内活菌数。结果：UA和FA联用对SA、MRSA FICI分别为0.312 5、0.375。时间杀菌曲线显示，1MIC UA联合1MIC FA组对SA、MRSA有协同杀菌效应。FA对MRSA的MPC为256 μg/mL，联合UA后，MPC下降至8 μg/mL，MPC较单用降低32倍。UA联用FA组生物膜培养48 h和72 h后结晶紫半定量及生物膜内活菌数均较单用FA组明显降低。结论：UA与FA联用对SA、MRSA具有协同作用。

Delicaflavone通过PI3K/AKT/mTOR通路调控上皮-间质转化抑制吉非替尼耐药肺癌PC-9/GR细胞迁移和侵袭

眭玉霞, 庄捷, 庄敏, 黄桂

2022, 27(6): 614-621. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.003

摘要 ( 215 )

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目的：研究Delicaflavone对人吉非替尼耐药肺癌PC-9/GR细胞迁移与侵袭作用及机制。方法：采用MTT法检测Delicaflavone对PC-9/GR细胞存活率的影响；采用细胞划痕实验和Transwell实验测定Delicaflavone对PC-9/GR细胞迁移和侵袭能力的影响；采用Western blotting法检测Delicaflavone对PC-9/GR细胞基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9, MMP-9）、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinases 2, MMP-2）、钙黏连蛋白（E-cadherin, N-cadherin）、波形蛋白（vimentin）及PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达情况。结果：与对照组比较，20 mg/L Delicaflavone作用24 h能显著抑制PC-9/GR细胞的细胞活性（P<0.05），而浓度在10 mg/L以下时则对细胞活性无明显影响。Delicaflavone能够浓度依赖性地抑制PC-9/GR细胞的迁移率、侵袭细胞数量（P<0.05和P<0.01），并能浓度依赖性地减少PC-9/GR细胞迁移标记蛋白（MMP-9和MMP-2）的表达（P<0.01），上调E-cadherin、下调N-cadherin和Vimentin的表达（P<0.01）。此外，Delicaflavone还浓度依赖性地减少p-PI3K、p-Akt和p-mTOR表达（P<0.01）。结论：Delicaflavone具有抑制PC-9/GR细胞迁移及侵袭能力的作用，该作用与Delicaflavone通过PI3K/Akt/mTOR通路调控上皮-间质转化有关。

蛇床子素抑制NF-κB和p38/MAPK改善糖尿病诱导的肾脏损伤

金依依, 周科挺, 杨成成, 徐萍, 朱素燕

2022, 27(6): 622-631. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.004

摘要 ( 263 )

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目的：研究蛇床子素（osthole）对链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（T1DM）小鼠的治疗作用，并探讨其相关机制。方法：构建STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型，将小鼠随机分为正常对照组、STZ模型组和STZ+osthole组（20 mg/kg）。观察各组小鼠体质量、血糖、尿蛋白、尿素氮和肌酐以检测肾脏功能。H&E染色和PAS染色检测肾脏组织损伤程度，Sirius Red染色检测肾脏纤维化程度。CD68和F4/80免疫荧光染色观察肾脏组织巨噬细胞浸润情况，RT-qPCR检测肾脏组织中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）的mRNA表达水平，Western blot检测磷酸化的核因子κB p65（nuclear factor kappa-B p65, NF-κB p65）、NF-κB p65、NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B alpha, IκBα）、p-IκBα和磷酸化-丝裂原活化蛋白激酶p38（p-p38）的蛋白相对表达水平。结果：与STZ模型组相比，在蛇床子素治疗后，尿蛋白、尿素氮、肌酐和肾重/体重均显著降低（P<0.05或P<0.01）。肾脏组织结构紊乱、系膜基质面积、胶原纤维堆积、巨噬细胞浸润均显著改善（P<0.05或P<0.01）。促炎细胞因子TNF-α和IL-6的mRNA表达水平显著降低（P<0.05或P<0.01）；磷酸化的NF-κB p65、磷酸化的IκBα和磷酸化的p38蛋白表达水平均显著下调（P<0.05或P<0.01），而NF-κB p65、IκBα蛋白表达水平上调（P<0.05）。结论：蛇床子素可有效改善糖尿病诱导的肾脏损伤，该保护作用可能与其抑制NF-κB和p38/MAPK信号通路有关。蛇床子素可能成为防治糖尿病相关肾脏损伤的潜在药物。

游泳运动通过促进自噬改善糖尿病小鼠肾功能的研究

王珍, 全海燕, 洪陈亮, 袁李佳龙, 秦旭平

2022, 27(6): 632-638. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.005

摘要 ( 192 )

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目的：研究游泳运动对糖尿病小鼠肾脏的保护作用及机制。方法：正常小鼠随机分成正常对照组、正常游泳组、2型糖尿病（T2DM）小鼠模型组、糖尿病游泳组和二甲双胍组。用链脲佐菌素（STZ）法建立T2DM小鼠模型。正常游泳组和糖尿病游泳组小鼠给予游泳运动（每天1 h），二甲双胍组小鼠给予二甲双胍（200 mg/kg）每天一次灌胃，持续7周。测定小鼠空腹血糖、血清胰岛素值，计算胰岛素抵抗指数值。测定血清尿酸、尿素及肌酐的含量。计算肾质量/体质量比值，观察肾组织病理结构变化，Western blot法检测肾组织自噬相关蛋白LC3和p62的相对表达。结果：与正常对照组比，模型组胰岛素抵抗指数、肾质量/体质量比值显著升高；血清尿酸、尿素及肌酐含量升高，肾小球病理变化明显；LC3II/LC3I比值显著降低；p62的表达显著增加。与模型组比，糖尿病游泳组胰岛素抵抗指数、肾质量/体质量比值显著降低；血清尿酸、尿素及肌酐含量降低，肾小球病理改变也减轻；LC3II/LC3I比值显著升高；p62的表达显著下降（均P<0.05）。结论：游泳运动保护T2DM小鼠的肾脏损伤，其机制可能与促进肾组织细胞自噬过程有关。

肠道菌群紊乱对吸入麻醉患者术后认知功能障碍的影响

陈健, 兰宇, 吴勇, 沈伯雄

2022, 27(6): 639-644. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.006

摘要 ( 247 )

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目的：应用倾向性评分匹配法探究肠道菌群紊乱对吸入麻醉患者术后认知功能障碍的影响。方法：将2018年1月至2021年12月于我院行吸入麻醉的患者纳入研究，选取91例出现术后认知功能障碍的患者作为认知障碍组，85例术后无认知功能障碍的患者为对照组，应用倾向性评分匹配法对两组患者进行匹配，比较两组患者的一般临床资料，在术前提取两组患者粪便样本中的细菌DNA，并进行16S rRNA测序对两组患者肠道菌群差异进行分析。结果：最终两组共20对匹配成功，两组患者的年龄、性别等一般资料无明显差异（均P>0.05）；PCoA分析示，尽管两组患者的粪便样本在PCoA图上存在部分重叠，但PCoA散点图显示两组样本间仍存在明显差异；LEfse多级物种差异判别分析显示，在属水平上，认知障碍组有6个菌属丰度更高；认知障碍组的肠道内类芽孢杆菌属、毛螺菌属、厚壁菌门、梭菌科、奈瑟氏菌科、奈瑟菌属丰度增加，主要表现为克雷伯氏杆菌、普氏菌、肠杆菌科、梭菌目、毛螺菌科、嗜胆菌属、变形菌门、梭状芽孢杆菌、肠杆菌科等细菌的富集。结论：吸入麻醉患者出现认知功能障碍与患者肠道菌群紊乱相关，主要表现为雷伯氏杆菌、普氏菌等细菌的富集。

自身免疫疾病患者他克莫司稳态血药浓度影响因素的研究

杜文鹏, 敖检根, 陶祎, 吴观胜, 何佳珂

2022, 27(6): 645-651. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.007

摘要 ( 293 )

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目的：探讨年龄、性别、用药时长和合并用药对自身免疫疾病患者他克莫司稳态血药浓度的影响，并结合肝肾功能，初步建立他克莫司稳态血药浓度参考范围，为临床个体化用药提供理论依据。方法：纳入2017年8月至2021年6月107例我院风湿免疫科应用他克莫司治疗自身免疫疾病的患者，采用SPSS 22.0统计学软件对其性别、年龄、给药剂量、合并用药、用药时长及血药浓度，肝肾功能进行分析。结果：他克莫司治疗自身免疫疾病，不同性别间血药浓度差异有统计学意义（P<0.05），不同年龄段血药浓度差异无统计学意义（P>0.05），但服药剂量差异有统计学意义（P<0.05），患者用药时长不会影响有效剂量、目标血药浓度、肝肾功能。他克莫司剂量与血药浓度呈弱相关性（r=0.115，P=0.047），血药浓度范围在4.20～9.48 ng/mL时，患者谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、尿素水平显著增高；血药浓度范围0.08～4.20 ng/mL时，患者血清肌酐、AST、ALT、白蛋白、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）等关键临床指标差异无统计学意义。结论：他克莫司用于治疗自身免疫疾病，血药浓度个体间差异度大，建议临床医生将血药浓度控制在0.08～4.20 ng/mL，并结合患者性别、年龄、临床疗效，调整剂量、优化用药方案，避免肝、肾功能潜在损害风险。

安徽地区汉族人群CYP2C9*3和VKORC1-1639G>A基因多态性分布及对华法林稳定剂量的影响

武元竹, 刘俊, 杨魁, 彭静, 栾家杰, 韦俊, 张大发, 宋帅, 袁小龙, 王中方, 张年宝, 解丹, 姜鹏, 范洁

2022, 27(6): 652-659. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.008

摘要 ( 203 )

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目的：研究CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因多态性在安徽地区汉族人群中的分布情况及对患者华法林稳定剂量的影响。方法：选取安徽省5个地区6家三级综合型医院2020年1月至2021年12月1 169例患者血液样本，采用原位杂交荧光染色分析技术检测患者CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因型。结果：1 169例患者CYP2C9*3基因型分布情况：AA型、AC型、CC型基因频率分别为90.16%、9.24%、0.60%；VKORC1基因型分布情况：AA型、AG型、GG型基因频率分别为84.26%、14.71%、1.03%；两基因型在患者性别、年龄及地区分布上差异无统计学意义（P>0.05）；755例达到华法林稳定剂量患者CYP2C9*3 AA基因型华法林日平均剂量（3.02±0.59）mg/d，显著高于AC与CC基因型患者（P<0.05）；VKORC1-1639AA基因型患者华法林日平均剂量（2.72±0.40）mg/d，显著低于AG与GG基因型患者（P<0.05）；达到华法林稳定剂量与未达稳定剂量患者在性别、年龄以及临床诊断上存在统计学差异（P<0.05）。结论：CYP2C9和VKORC1基因型与华法林稳定剂量有关联，以CYP2C9和VKORC1基因型为导向实施临床抗凝治疗，可为华法林个体化用药提供指导。

艾司氯胺酮预防无痛人工流产术中丙泊酚注射痛的有效剂量

沈燕平, 殷利军, 庄文明, 严海雅

2022, 27(6): 660-664. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.009

摘要 ( 231 )

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目的：探讨艾司氯胺酮预防无痛人流术中丙泊酚注射痛的有效剂量。方法：选择2021年11月至12月拟择期行无痛人流术患者，年龄20～40岁，ASAⅠ～Ⅱ级，BMI 19～26 kg/m2。采用改良序贯法进行试验，艾司氯胺酮初始剂量为0.2 mg/kg，相邻患者艾司氯胺酮剂量梯度为0.02 mg/kg，当出现丙泊酚注射痛阳性，下一例采用高一级剂量，反之采用低一级剂量，待出现七个上下交叉拐点则停止试验。采用Probit法计算艾司氯胺酮的半数有效剂量（ED50）和95%有效剂量（ED95）及其95%置信区间（CI）。记录注药前（T0）、艾司氯胺酮注射后（T1）、丙泊酚注射后（T2）、手术结束时（T3）的平均动脉压（MAP）、血氧饱和度（SpO2）和心率（HR）。同期观察并记录苏醒时间、恶心呕吐、谵妄、视觉异常等不良反应发生情况。结果：艾司氯胺酮预防丙泊酚注射痛的ED50和ED95及95%CI为0.135（0.116～0.149） mg/kg和0.170（0.153～0.252） mg/kg。与T0比较，T1时MAP升高，T2时MAP降低，T2时SpO2降低（P<0.05），苏醒时间为（7.2±3.1）min，所有患者均未发生恶心呕吐、术后躁动、谵妄及视物异常等不良反应情况。结论：艾司氯胺酮缓解丙泊酚注射痛的ED50和ED95分别为0.135 mg/kg和0.170 mg/kg。小剂量艾司氯胺酮可以有效预防无痛人工流产术中丙泊酚注射痛并维持患者血流动力学平稳。

回顾性分析小剂量阿司匹林对2型糖尿病病人非致死性心梗和脑梗一级预防的作用

曾晓凡, 许宜琪, 刘书, 吴茜, 李自保, 何俊俊, 金岳龙, 赵永莉, 何春玲, 高家林

2022, 27(6): 665-671. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.010

摘要 ( 302 )

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目的：研究小剂量阿司匹林对2型糖尿病病人非致死性心梗和脑梗一级预防的作用。方法：研究对象为2015年1月至2016年12月就诊于皖南医学院弋矶山医院内分泌科2次以上（住院间隔3个月以上）的40岁至90岁2型糖尿病患者，使用医院HIS系统查询病人门诊及住院档案，根据患者第一次就诊后1年内小剂量阿司匹林的使用情况将患者分为阿司匹林使用组及阿司匹林未使用组，并收集患者第一次就诊时的基本资料：姓名、性别、年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压，记录患者实验室指标包括：空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肌酐、血小板等指标，并记录其就诊过程中是否有高血压、冠心病、房颤、高脂血症、糖尿病肾病、动脉硬化等并发症。使用卡方检验及Cox比例风险模型对比分析两组患者基线数据及第一次使用阿司匹林后5年内心脑血管疾病发病情况。结果：4 176例患者中，2 137例为2型糖尿病，417例符合入组条件，其中男性198例，女性219例，阿司匹林使用组为224例，非使用组为193例。与非使用组相比，阿司匹林使用组脑梗死发病率无明显差别（χ2=0.820，P=0.365），非致死性心梗发病率低于阿司匹林非使用组（χ2=10.099，P=0.01），而大出血事件发生率明显高于阿司匹林非使用组（χ2=5.425，P=0.020）。在阿司匹林使用组的亚组分析中，＜60岁的患者比≥60岁的患者缺血性脑卒中（脑梗死）发病率低，风险比为0.428（95%CI：0.255-0.719，P=0.001）；与男性相比，女性患者脑梗死发病率较高，风险比为1.574（95%CI：1.018-2.434，P=0.041）。结论：在这项针对2型糖尿病患者的研究中，小剂量阿司匹林可以降低非致死性心梗的发病率，但对非致死性缺血性脑卒中的发病率无明显影响，且明显增加大出血事件的发生率，临床应慎重考虑应用小剂量阿司匹林作为2型糖尿病患者非致死性脑梗死的潜在获益性。

硫酸吲哚酚在慢性肾病并发症中的作用

朱新如, 黄鑫

2022, 27(6): 672-679. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.011

摘要 ( 339 )

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慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）是全球性公共卫生问题，其发生发展与体内尿毒症毒素暴露密切相关。硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate, IS）是一种肠源性的蛋白结合型尿毒症毒素，由于CKD患者肾脏排泄功能被破坏，IS在CKD患者体内蓄积。IS不仅促进CKD进展，还诱导其他组织器官病变，进而引起CKD相关的并发症。本文综述了IS对CKD患者血管、肌肉、骨骼以及大脑的影响及其相应的机制，并总结通过清除IS治疗CKD的方法。

活血类中成药在心肌梗死后心脏修复中的作用

陈曦, 李拥军

2022, 27(6): 680-688. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.012

摘要 ( 232 )

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心肌梗死是高发病率、高死亡率的一种心血管疾病，严重危害人类健康，梗死后不良的修复方式很大程度影响了人们的生活质量，科学家们一直致力于探索心肌梗死后修复的治疗方式，争取心肌梗死患者最佳的预后。活血类中成药对于心肌梗死的治疗历史悠久，可多靶点、多环节、多途径降低心肌梗死后心肌损伤，促进心脏功能修复，本文主要对几种具有代表性的活血类中成药近几年来在心肌梗死后心脏修复中的药理作用以及临床研究进展进行总结，为中医药治疗急性心肌梗死提供科学依据。

凝血纤溶系统失衡与特发性肺间质纤维化发病机制及治疗的研究进展

孙莹, 余勤

2022, 27(6): 689-695. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.013

摘要 ( 243 )

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特发性肺间质纤维化（IPF）是一种进行性间质性肺疾病，其预后比许多癌症都要差，发病机制复杂并且尚未明确。在肺纤维化的动物模型以及IPF的患者中，已证实均存在凝血系统以及纤溶系统的失衡。本文阐述了凝血纤溶系统失衡在IPF中的可能损伤机制，为IPF的治疗提供新思路。

microRNA在前列腺癌诊断和治疗方面的研究进展

丁昊, 高振华, 郑云

2022, 27(6): 696-708. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.014

摘要 ( 304 )

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前列腺癌（prostate cancer, PCa）是发生于前列腺组织的上皮性恶性肿瘤，它是仅次于肺癌的男性第二大常见癌症，影响着全球数百万男性。microRNA（miRNA）是一种长度为20～22nt的非编码小RNA，在转录后调控基因表达，miRNA参与了细胞周期进展、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移等几乎所有重要的生物生命过程的调控。最近越来越多的研究表明，miRNA参与了包括PCa在内的各种人类肿瘤的发生，本综述总结了现阶段与PCa相关的miRNA的研究进展，分析了PCa患者体内表达失调的miRNA在PCa发病机制、诊断和治疗中的作用，并且重点阐述了miRNA在去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）诊断和治疗中的作用。

以αv为靶向的整合素作为肺纤维化的药物靶点

刘南玉, 岳红梅, 宋佩佩, 魏继芳, 魏雅倩, 谢莹莹, 王嘉琪

2022, 27(6): 709-714. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.015

摘要 ( 510 )

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特发性肺纤维化是一种病因不明、预后不良的慢性进行性间质性肺疾病，尽管接受了治疗，大多数患者病情仍有可能进展或恶化。整合素是异二聚体细胞表面蛋白，是干预肺纤维化有希望的治疗靶点。αv整合素是纤维化发展的核心，因为它们激活潜伏的TGF-β，一种已知的促纤维化细胞因子。αv亚基可以与β1、β3、β5、β6或β8亚基形成异二聚体，这些整合素中的一种或多种对于肺纤维化的发展至关重要，但尚不清楚它们的相对重要性。本综述总结了肺纤维化与αv整合素相关联的知识，以及有关αv整合素抑制剂的新出现的临床前研究和临床试验。

褪黑素与特发性肺纤维化关系的研究进展

李雪恒, 李龙

2022, 27(6): 715-720. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.016

摘要 ( 362 )

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特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性肺部疾病，病因不清，发病机制也未完全明确，目前尚无可以治愈的药物。褪黑素（MT）是脊椎动物松果体产生和释放的一种神经激素，多项研究表明MT具有抗纤维化作用，可以通过减轻氧化应激、抑制炎症反应、抑制上皮-间质转化、抗凋亡、调节自噬等多种途径抑制肺纤维化的发展。本文总结了近年来MT与IPF关系的研究成果，以期为IPF的临床治疗提供新的思路。

放射CT技术在肺段隔离症诊断中的应用价值

王建飞

2022, 27(6): 716.

摘要 ( 105 )

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支气管镜下注射药物与康复新液联合治疗应用于空洞型肺结核的对患者免疫功能的影响

顾树桦, 盛云峰, 沈伟, 王丽欢

2022, 27(6): 717.

摘要 ( 202 )

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