中国临床药理学与治疗学

PI3K/Akt/FOXO3a信号通路介导的保护性自噬参与肺腺癌获得性顺铂耐药表型重塑

周欢, 徐铭, 李波, 刘春英, 王淳

2022, 27(9): 961-970. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.001

摘要 ( 230 )

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目的：比较顺铂压力下人肺腺癌亲本A549细胞与获得性顺铂耐药表型的A549/DDP细胞自噬水平，探寻肿瘤细胞获得性耐药表型重塑的分子机制。方法：不同浓度顺铂（cisplatin, DDP）干预亲本A549细胞及获得性顺铂耐药表型的A549/DDP细胞，应用CCK-8法比较两株细胞耐药指数、免疫印迹法比较自噬相关蛋白（Beclin 1、LC3Ⅱ及p62）表达水平；应用10 μmol/L顺铂（相当于亲本A549细胞半数抑制浓度，即A549 IC50值）干预A549及A549/DDP细胞，构建细胞应激状态，CCK-8法比较两株细胞生存活力，免疫印迹法比较自噬相关蛋白（Beclin 1、LC3Ⅱ及p62）、凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax、Cleaved Caspase-3）、转录因子FOXO3a及其磷酸化蛋白（p-FOXO3a）表达水平，免疫荧光法观察FOXO3a亚细胞定位，并利用自噬晚期抑制剂巴弗洛霉素A1（Baf A1）干预A549及A549/DDP细胞，进一步验证顺铂压力下细胞自噬激活情况；利用蛋白激酶抑制剂干预PI3K/Akt信号通路，免疫印迹法检测顺铂压力下A549及A549/DDP细胞Akt、p-Akt及自噬相关蛋白表达水平，以探寻肿瘤细胞获得性耐药表型重塑的分子机制。结果：与亲本A549细胞相比，获得性顺铂耐药表型的A549/DDP细胞具有更强的顺铂耐药性及较高的基础自噬水平。在10 μmol/L顺铂压力下，A549/DDP细胞存活率明显高于A549细胞；A549细胞中，顺铂通过抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，上调转录因子FOXO3a表达水平，下调Bcl-2表达、促进Bax及Cleaved Caspase-3活性片段表达增加，诱导细胞凋亡；A549/DDP细胞中，相同浓度的顺铂通过抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，抑制FOXO3a磷酸化，上调Beclin 1及LC3Ⅱ表达、下调p62表达，促进细胞保护性自噬，使耐药细胞获得生存活性。结论：顺铂诱导亲本A549细胞凋亡可能与抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，上调转录因子FOXO3a表达有关；A549/DDP细胞顺铂耐药表型的获得可能与顺铂抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，抑制FOXO3a磷酸化，上调细胞保护性自噬相关。

TRPM3的酪氨酸磷酸化参与糖尿病诱发的热痛觉过敏

杨丽, 柏虎虎, 贺沙沙, 金月, 刘成松

2022, 27(9): 971-976. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.002

摘要 ( 158 )

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目的：探讨TRPM3与糖尿病诱发的痛觉敏化的关系。方法：小鼠腹腔注射链脲佐菌素Streptozotocin（STZ）建立糖尿病模型，测定痛觉阈值观察糖尿病小鼠的行为学改变；使用免疫共沉淀以及免疫印迹法，探讨背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）中TRPM3的蛋白含量及其磷酸化修饰在痛觉调控中的作用。结果：糖尿病模型小鼠的机械性缩足阈值（paw withdraw thresholds, PWTs）和热缩足潜伏期（paw withdraw latencies, PWLs）显著下降；糖尿病小鼠DRG中TRPM3酪氨酸磷酸化水平较对照组显著升高，而蛋白表达基本不变；在正常小鼠的DRG注射BPV提高TRPM3的酪氨酸磷酸化水平，可诱发热痛觉过敏；DRG注射PP2降低糖尿病模型小鼠TRPM3的酪氨酸磷酸化水平后，小鼠热痛觉过敏缓解，而机械性痛觉超敏不受影响。结论：TRPM3的酪氨酸磷酸化修饰，参与糖尿病诱发的热痛觉过敏。

肾功能不全患者人群中替考拉宁群体药代动力学模型的建立与验证

徐涛, 朱素燕, 邱相君, 徐萍

2022, 27(9): 977-983. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.003

摘要 ( 174 )

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目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响，本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型，分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据，采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析，建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外，收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据，通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征，替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L，清除率群体典型值为0.13 L/h，肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量，合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能，可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。

基于模型的Meta分析建立中国老年人群美罗培南群体药动学模型

叶红波, 宋洋洋, 薛领, 芮建中

2022, 27(9): 984-990. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.004

摘要 ( 208 )

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目的：采用基于模型的Meta分析，建立美罗培南在中国老年人群的群体药动学模型。方法：通过文献检索，提取药物剂量、采样时间点、浓度、样本量、年龄、性别、体质量和肌酐清除率等数据。用NONMEM建立群体模型，采用逐步递归法筛选协变量。自举法和可视化检验（VPC）分别验证模型的稳定性和预测能力。结果：美罗培南的药动学采用二房室描述。经过协变量筛选，最终模型纳入肌酐清除率对CL，体质量对V1的影响。自举法验证和VPC检验都显示模型的良好稳定性和预测能力。结论：通过基于模型的Meta分析的方法，建立一个更加具有代表性的美罗培南的中国老年人群体药动学模型。

POR*28基因多态性与中国肾移植患者他克莫司稳定剂量的相关性研究

王爽, 刘嘉, 张月丽

2022, 27(9): 991-997. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.005

摘要 ( 160 )

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目的：探讨POR*28单核苷酸多态性（SNP）与中国肾移植患者他克莫司稳定剂量的相关性，为制定该人群个体化剂量调整方案提供参考。方法：共纳入350例中国肾移植患者，CYP3A5*3和POR*28基因检测由生工生物工程（上海）股份有限公司采用Mass ARRAY Analyzer Compac质谱检测。酶放大免疫测定法（EMIT）测定他克莫司血药谷浓度。分析上述基因型与他克莫司稳定剂量的相关性。结果：CYP3A5*3、POR*28等位基因频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡。CYP3A5*3 GG基因型肾移植患者稳定剂量比AG和AA基因型患者显著降低。基于CYP3A5分层分析，在CYP3A5表达与不表达组中，POR不同基因型均与他克莫司稳定剂量有显著相关性。至少携带一个T等位基因的POR*28患者的他克莫司的平均稳定剂量与携带CC野生型的患者之间差异均具有统计学意义（P=0.003 7和P=0.003 1）。多重线性回归分析显示，CYP3A5*3与POR*28基因分别可以解释36.6%与1.7%他克莫司稳定剂量个体化差异。结论：中国肾移植受者CYP3A5*3和POR*28基因型与他克莫司稳定剂量显著相关，移植前进行检测将有助于他克莫司的临床个体化用药。

小剂量艾司氯胺酮在胸腔镜下肺叶切除术患者术后镇痛中的作用

王欣, 孙合亮, 张庆伟, 刘存明, 王忠云, 杨春

2022, 27(9): 998-1003. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.006

摘要 ( 272 )

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目的：观察术中应用艾司氯胺酮对肺叶切除术患者术后的镇痛作用。方法：择期行胸腔镜下肺叶切除术患者60例，随机分为艾司氯胺酮（ESK）组和生理盐水（SAL）组，每组30例。ESK组：予以艾司氯胺酮诱导剂量0.2 mg/kg，维持剂量0.12 mg·kg-1·h-1。SAL组：予以等剂量的生理盐水。记录患者术后出恢复室即刻（T1），6 h（T2），24 h（T3），48 h（T4）平静呼吸和咳嗽状态下的VAS评分、炎症因子表达，以及焦虑抑郁量表评分及相关不良反应。结果：两组患者人口统计学资料无统计学差异。与SAL组相比，ESK组患者术后VAS评分在平静呼吸T1、T2和T4时刻及咳嗽状态T1时刻显著降低（P<0.05），且地佐辛使用量更少。ESK组患者术后白细胞总数明显低于SAL组，而IL-6差异无统计学意义。两组患者术后SpO2及恶心，呕吐，头晕，分离症状等不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。结论：术中应用艾司氯胺酮能够减轻胸腔镜下肺叶切除术患者术后急性疼痛且不显著增加相关不良反应，其机制可能与减轻术后白细胞增多有关。

急性冠脉综合征患者PCI术后短程双联抗栓后单用替格瑞洛的疗效观察

庞胜峰, 张晶, 吴宁宁, 李茹, 曹军, 何胜虎

2022, 27(9): 1004-1009. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.007

摘要 ( 226 )

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目的：观察经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者短程双联抗栓后单用替格瑞洛抗血小板治疗的临床疗效。方法：选取2018年10月至2021年12月我院及江苏省苏北人民医院接受过PCI术的ACS患者172例，根据患者服药情况分为3组：A组（单纯替格瑞洛组）50例；B组（阿司匹林肠溶片+替格瑞洛组）62例；C组（阿司匹林肠溶片+硫酸氢氯吡格雷组）60例。观察患者术后再发心绞痛、支架内再狭窄、再次血运重建、心衰、出血等情况。结果：3组之间术后再发心绞痛、支架内再狭窄、再次血运重建、心衰、出血无统计学差异。结论：PCI术后短程双抗后单用替格瑞洛抗血小板治疗患者缺血性事件、心衰无增加，而且可减少出血风险。

沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗射血分数减低型心力衰竭疗效及对血清cTnⅠ、BNP水平的影响

杨胜, 王德国

2022, 27(9): 1010-1015. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.008

摘要 ( 359 )

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目的：探讨沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）患者效果及对血清心肌肌钙蛋白I（CTnI）与B型脑钠肽（BNP）水平的影响。方法：选取2020年1月至2021年10月我院收治的70例HFrEF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（35例，常规治疗+沙库巴曲缬沙坦）与观察组（35例，常规治疗+沙库巴曲缬沙坦+达格列净），对比两组治疗效果、心肌标志物（血清cTnⅠ、BNP）、运动能力（6 min步行试验）、心肌重构相关指标［左心室舒张末径（LVEDd）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）］及不良反应。结果：观察组整体治疗效果优于对照组（P<0.05），但两组治疗总有效率对比，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月、治疗6个月，两组血清BNP、cTnI表达的变化趋势相同，观察组患者血清BNP、cTnI表达低于对照组（P<0.05）；治疗结束时，观察组患者6 min步行试验结果优于对照组（P<0.05）；治疗结束时，观察组LVEDd、LVESD值低于对照组，LVEF值高于对照组（P<0.05）；两组不良反应总发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗HFrEF患者效果显著，可有效调节血清cTnⅠ、BNP水平，且不良反应发生风险低，值得临床推荐。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

张可心, 贾文静, 崔佳文, 敖路遥, 周芳, 王广基, 刘嘉莉

2022, 27(9): 1016-1030. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.009

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表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗最重要的靶点之一。目前，靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已发展至第三代，广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而，第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药，限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs，重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次，从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面，归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后，针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药，分别总结了可能有效的后续用药策略，以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。

褪黑素人体网络机制及其临床应用

邵明坤, 刘蓉, 孙品, 关水, 廖炳灿, 李莎, 丛滔, 梁凯, 马辉, 孙长凯

2022, 27(9): 1031-1040. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.010

摘要 ( 384 )

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人体内的褪黑素主要是一种内源性吲哚胺类激素，具有多种生理功能。褪黑素除在治疗睡眠障碍方面发挥重要作用之外，还在治疗神经系统疾病、癌症、心血管系统疾病以及骨骼疾病等方面发挥重要作用。本文将基于褪黑素的人体网络机制和临床应用现状进行总结，探讨其进一步临床应用研究的重要问题聚焦点与方向。

脂蛋白脂肪酶在神经系统研究进展

吕圆, 王姝之, 戴斌, 梁忠厚

2022, 27(9): 1041-1048. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.011

摘要 ( 190 )

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脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）是脂质和脂蛋白代谢的关键酶。LPL主要水解富含甘油三酯脂蛋白，为代谢组织提供游离脂肪酸（free fatty acid, FFAs）。LPL是脂蛋白和细胞表面脂蛋白受体的分子桥梁，促进脂蛋白的摄取。最近研究表明，LPL在多种组织中广泛表达。大脑中LPL有多种生理功能，可以调节大脑脂质代谢、能量平衡，与阿尔兹海默症密切相关。本文主要综述LPL在神经系统最新研究进展，为神经系统相关疾病提供治疗和预防新靶点。

二甲双胍调节AMPK/SREBP-1通路及在临床中的应用进展

王歆, 刘维英, 武晨, 开锦军, 梁雪杰, 常瑛璇

2022, 27(9): 1049-1054. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.012

摘要 ( 173 )

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二甲双胍是临床上常用的降糖药物之一，除了降血糖外，还有多种医学生物价值在不断被发现而备受关注。近年研究表明，二甲双胍通过激活AMPK抑制固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）减少脂质合成，在治疗肝脏脂肪变性、改善胰岛素敏感性、预防动脉粥样硬化和心血管功能障碍、肿瘤、多囊卵巢综合征以及新型冠状病毒肺炎的辅助治疗等方面发挥一定作用。因此，本文就二甲双胍通过激活AMPK抑制SREBP-1调控糖脂质代谢的可能机制以及在临床中的应用做一综述。

抗肿瘤药物临床试验数据管理的一般考虑

缪亚东, 李蹊, 王燕, 高坡, 周敏, 于浩

2022, 27(9): 1055-1060. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.013

摘要 ( 162 )

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中国近年来，大量的资源被投入到抗肿瘤临床试验，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）陆续地颁布了多个针对肿瘤治疗领域的技术指导原则，旨在进一步规范国内肿瘤临床试验的开展和注册要求。数据是临床试验的基石，临床试验的结论非常依赖数据的完整与质量。本文根据肿瘤治疗领域试验的特点，结合临床数据交换标准协会（CDISC）建立的临床数据标准与已颁布的重要指导原则，介绍了针对肿瘤临床试验数据管理的一般考虑，旨在强调规范的采集数据，及时监测数据问题，以确保数据质量和研究结论的可靠。本文从复杂研究设计对病例报告表（CRF）的影响，遵循临床数据获取协调标准（CDASH）设计CRF，科学制定数据核查计划，滚动递交与数据截断等方面进行探讨。

自噬在肠缺血再灌注损伤中的研究进展

张伟, 王迎斌, 曹璐, 刘艳, 张丽, 刘婕婷

2022, 27(9): 1061-1066. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.014

摘要 ( 159 )

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肠缺血/再灌注损伤（intestinal ischemia reperfusion injury, II/RI）是临床常见的病理过程，缺血再灌注导致肠黏膜及远隔器官损伤，诱发全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。自噬是机体应激条件下的防御调控机制，具有维持细胞质、蛋白质和细胞器稳态的功能。自噬机制复杂，由进化上保守的自噬相关基因（autophagy-related gene, ATG）编码的蛋白质复合物以及多种信号分子、通路协同调控。研究发现，自噬参与肠缺血再灌注损伤的过程，因此，揭示自噬在II/RI中的作用机制，可为II/RI的防治提供依据。

非奈利酮在2型糖尿病合并慢性肾病治疗中的研究进展

翟葳葳, 余巧玲, 刘平, 邱博, 吴惠珍

2022, 27(9): 1067-1074. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.015

摘要 ( 208 )

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非奈利酮是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，通过抗氧化、抗炎、抗纤维化等作用对2型糖尿病合并慢性肾病起防治作用，并且具有显著的心血管保护作用。与传统盐皮质激素受体拮抗剂相比具有更高的选择性。本文对非奈利酮的基本介绍、基础研究、临床研究、局限性等进行了综述，目的是为2型糖尿病合并慢性肾病的治疗提供更多思路和选择。

铁超载在骨关节炎发生发展中的作用机制研究进展

王亮, 张虎林, 汪小敏, 杨超强, 王宜灿, 赖学倩

2022, 27(9): 1075-1080. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.016

摘要 ( 167 )

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骨关节炎（osteoarthritis, OA）是一种常见的慢性退行性疾病，其病情随年龄增长呈不断加重趋势。OA发病机制复杂，许多危险因素均可导致OA的发生。铁作为机体必不可少的微量元素之一，其代谢平衡对人体的健康极其重要。铁超载与OA的发生发展密切相关，关节组织中过多的铁沉积易导致关节软骨和滑膜发生病变以及影响软骨下骨重建导致OA的发生。笔者查阅近几年相关研究文献，就铁超载在OA发生发展过程中的作用机制展开综述，以期为OA发病研究及诊治策略提供新的思路和方向。

药物镇痛分娩技术中助产士全程专科护理对分娩结局的影响分析

黎晓庆, 周娟

2022, 27(9): 1076.

摘要 ( 77 )

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无创呼吸机用于急诊ICU中急性心力衰竭合并呼吸衰竭的效果观察

吴金平, 汤蓓, 沈红卫, 胡佳元

2022, 27(9): 1077.

摘要 ( 69 )

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