中国临床药理学与治疗学

曹雪芬, 冷玉芳, 韩晓霞, 侯小煜, 吕兴娇, Janvier NIBARUTA

2023, 28(11): 1201-1208. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.001

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目的：评价川芎嗪在小鼠肠缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤中的作用及其与细胞焦亡的关系。方法：选用8～12周龄、体质量20～25 g的SPF级雄性C57BL/6鼠36只，采用随机数字表法分为6组（n=6）：假手术组（S1组）、缺血再灌注组（I/R1组）、I/R+川芎嗪处理组：15 mg/kg （T15组）、30 mg/kg（T30组）、60 mg/kg（T60-1组）、120 mg/kg（T120组）。另选用同规格小鼠30只，分为5组（n=6）：假手术组（S2组）、I/R组（I/R2组）、I/R+DMSO组（DMSO组）、I/R+川芎嗪60 mg/kg组（T60-2组）和I/R+DMSO+川芎嗪60 mg/kg+尼日利亚菌素组（nigericin sodium salt，NSS，T60+NSS组）。I/R组、DMSO组、川芎嗪各组和T60+NSS组采用夹闭肠系膜上动脉45 min恢复灌注2 h建立肠I/R模型，S组仅分离血管不夹闭。T60+NSS组于造模前1 h腹腔注射NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）激动剂NSS 4 mg/kg，川芎嗪各组和T60+NSS组于造模前30 min分别腹腔注射川芎嗪。再灌注2 h后抽取小鼠心脏血，采用ELISA法测量IL-1β和IL-18表达水平。取小肠组织，HE染色在光镜下观察病理学变化，采用Chiu's评分评估肠黏膜损伤程度。Western blot法检测小肠组织中NLRP3、Caspase-1及GSDMD蛋白表达水平。结果：与S1组相比，I/R1组小肠组织的Chiu's评分，血浆IL-1β、IL-18表达水平升高（P<0.05）。与I/R1组相比，T60-1、T120组的Chiu's评分，IL-1β、IL-18水平降低（P<0.05）。与T60组相比，T120组的Chiu's评分降低（P<0.05）。与S2组相比，I/R2组的Chiu's评分，IL-1β、IL-18表达水平和肠组织 NLRP3、GSDMD、caspase-1蛋白表达水平上调（P<0.05）。与I/R2组相比，T60-2组的Chiu's评分，IL-1β、IL-18表达水平和NLRP3、GSDMD、Caspase-1蛋白表达水平下调（P<0.05）。与T60-2组相比，T60+NSS组的Chiu's评分，IL-1β、IL-18水平和NLRP3、GSDMD、Caspase-1蛋白表达水平上调（P<0.05）。结论：川芎嗪可减轻小鼠肠I/R损伤，并随剂量增加保护作用增加，其作用与抑制NLRP3炎性小体激活减轻细胞焦亡有关。

黄芩素经由miR-125b-5p/IRF4轴进而促进喉癌细胞死亡并抑制其侵袭的机制研究

王剑, 孙永东, 周兴玮, 刘雷, 陈龙, 童兴科, 朱佳丽

2023, 28(11): 1209-1218. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.002

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目的：探讨黄芩素诱导人喉癌细胞凋亡的机制。方法：选取AMC-HN-8细胞为研究对象，以不同浓度黄芩素（0、10、30、100、300 μmol/L）作用于细胞，采用CCK-8法检测其半数抑制浓度（IC50）；采用蛋白质印迹法（Western blot）检测Bax、cleaved-caspase-3、Cyto-c、IRF4蛋白表达；RT-qPCR检测miR-125b-5p和IRF4的表达；双荧光素酶报告基因验证Targetscan预测结果（miR-125b-5p与IRF4-3'UTR的结合）；凋亡和坏死抑制剂探索黄芩素诱导喉癌细胞的死亡方式。再将AMC-HN-8分为：空白组、黄芩素（IC50）、miR-125b-5p inhibitor组、黄芩素+inhibitor NC组、黄芩素+miR-125b-5p inhibitor组，细胞侵袭和克隆形成实验分别检测细胞的侵袭和增殖能力；采用流式细胞术检测细胞凋亡。结果：黄芩素以剂量依赖性方式抑制AMC-HN-8细胞的增殖，其IC50值为47.31 μmol/L；与空白组相比，47.31 μmol/L的黄芩素诱导了细胞凋亡和抑制了细胞侵袭，同时上调了miR-125b-5p的表达，抑制了IRF4的mRNA和蛋白的水平。荧光素酶结果表明，相对于NC模拟物（mimic）组，miR-125b-5p mimic能够抑制IRF4-3'UTR启动子的活性。黄芩素以凋亡的方式诱导喉癌细胞死亡。另外，47.31 μmol/L的黄芩素与miR-125b-5p inhibitor联合影响AMC-HN-8细胞行为学的结果表明，与空白组比较，黄芩素组细胞克隆数减少，侵袭能力减弱，凋亡增加；miR-125b-5p inhibitor组细胞克隆数增加，侵袭能力加强，凋亡减少；黄芩素+inhibitor NC组则与黄芩素一致，inhibitor NC对细胞行为学没有显著影响；黄芩素+miR-125b-5p inhibitor组细胞克隆、侵袭、凋亡则介于黄芩素组与miR-125b-5p inhibitor组之间。结论：黄芩素能抑制AMC-HN-8细胞增殖，其机制可能与miR-125b-5p靶向抑制IRF4的表达，诱导促凋亡蛋白Bax、cleaved-caspase-3、Cyto-c，抑制凋亡抑制蛋白Bcl-2从而诱导细胞凋亡有关。

ROS-NF-κB-p38MAPK通路探索榄香烯联合硼替佐米抗多发性骨髓瘤的机制研究

朱瑞芳, 郭东凯, 智慧, 江翊国, 张悦翎, 钱晓萍, 季士亮

2023, 28(11): 1219-1226. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.003

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目的：基于ROS-NF-κB-p38MAPK信号通路探讨榄香烯（ELE）联合硼替佐米（BTZ）抗多发性骨髓瘤的作用机制。方法：CCK-8法检测细胞活性。SPF级裸鼠构建人源性骨髓瘤移植瘤模型，设立对照组（NC组）、BTZ组、ELE组及联合处理组。Tunel染色观察肿瘤组织凋亡，Western Blot检测Caspase-3、Bcl-2、NF-κB及p38 MAPK表达，流式细胞术检测人源性骨髓瘤U266细胞周期、凋亡及活性氧（ROS）表达。结果：当4.0 μmol/L ELE联合50 nmol/L BTZ处理U266时，细胞活性均显著低于其他组。BTZ组、ELE组及联合组裸鼠肿瘤体积明显小于NC组（P<0.05），联合组体积最小；Tunel染色显示NC组凋亡水平低于BTZ组、ELE组及联合组（P<0.05），联合组最低；Western Blot结果显示BTZ组、ELE组及联合组Caspase-3及p38 MAPK表达显著高于NC组，Bcl-2及NF-κB表达显著低于NC组。BTZ组、ELE组及联合组细胞凋亡水平及细胞内ROS表达显著高于NC组（P<0.05）。结论：ELE可能通过调控ROS/NF-κB/p38 MAPK信号通路增强BTZ促骨髓瘤细胞凋亡，从而实现其抗肿瘤作用。

血糖、血钙对急性重症胰腺炎患者预后影响的交互作用及预测效能研究

黄凯歌, 许勤华, 王伟

2023, 28(11): 1227-1234. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.004

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目的：探讨血糖、血钙对急性重症胰腺炎（SAP）患者预后影响的交互作用，并分析其对预后的预测效能。方法：选取2019年9月至2022年10月本院收治的107例SAP患者为研究对象，根据28 d内预后情况分为不良组、良好组。比较两组治疗前、治疗3 d后、治疗7 d后血糖、血钙、改良Marshall评分、床旁急性胰腺炎严重度评分（BISAP），并分析血糖、血钙与改良Marshall评分、BISAP评分相关性。比较不同血钙患者血糖水平。Cox回归分析预后的相关影响因素。使用交互作用系数γ、相对危险度（RR）值分析血糖、血钙对预后影响的交互作用是否存在及其类型。受试者工作特征曲线（ROC）分析血糖、血钙对预后的预测效能。结果：不良组治疗后血糖、改良Marshall评分、BISAP评分高于良好组，血钙低于良好组（P<0.05）；治疗3 d后、治疗7 d后血糖与改良Marshall评分、BISAP评分呈正相关，而血钙与之相反（P<0.05）；血钙降低患者血糖水平高于血钙正常患者（P<0.05）；血钙降低对血糖升高的效应具有正向交互作用（P<0.05）；治疗3 d后、治疗7 d后血糖联合血钙预测预后的AUC大于单独指标预测（P<0.05）。结论：SAP患者血糖、血钙与病情严重程度有关，血糖、血钙对SAP患者预后的预测存在交互作用，联合检测其水平对SAP患者预后具有一定预测效能。

异莲心碱激活ERK信号通路诱导肺癌PC9细胞自噬的作用研究

李菲, 丁慧琴, 陈梦静

2023, 28(11): 1235-1240. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.005

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目的：研究异莲心碱（Isoliensinine）对肺癌PC9细胞增殖、侵袭迁移及细胞自噬的影响，并初步探讨其可能的作用机制。方法：CCK-8法检测Isoliensinine对细胞增殖的影响，并计算PC9细胞的IC50值。划痕愈合实验检测Isoliensinine对细胞迁移的影响。Transwell小室实验检测Isoliensinine对细胞侵袭的影响。吖啶橙染色（AO）检测Isoliensinine对细胞自噬溶酶体的影响。Western blot法检测Isoliensinine对细胞自噬相关蛋白LC3的表达情况及相关信号通路的影响。结果：Isoliensinine抑制肺癌PC9细胞增殖，其IC50值为34.11 μmol/L，同时，也抑制了细胞的迁移和侵袭。吖啶橙染色观察发现Isoliensinine促进PC9细胞中自噬溶酶体的形成。Western blot检测可知，Isoliensinine上调PC9细胞中LC3-Ⅱ蛋白的表达水平，同时激活p-ERK的表达。结论：Isoliensinine显著抑制肺癌PC9细胞的增殖、迁移及侵袭，并可诱导肺癌PC9细胞自噬，其机制可能与激活ERK信号通路有关。

肝细胞癌中DCLK1转录调控的机制研究

吴先闯, 刘瑜新, 牛玉季, 赫锦锦, 乔辉, 张蕾蕾

2023, 28(11): 1241-1246. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.006

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目的：研究双皮质素样激酶1（doublecortin-like kinase 1，DCLK1）在肝癌中发生转录上调的机制，为肝癌的防治提供新思路。方法：实时定量 PCR 检测表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是否通过表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）上调肝癌细胞中DCLK1 mRNA的表达，Western blot检测EGF是否通过EGFR上调肝癌细胞中DCLK1蛋白的表达，免疫组织化学染色检测EGFR和DCLK1在39例人肝癌组织中的表达情况。结果：EGF孵育肝癌细胞HepG2和Huh-7后，DCLK1 mRNA和蛋白的表达明显上调（P<0.05，P<0.01），而基因敲减EGFR可以显著抑制EGF诱导的DCLK1 mRNA和蛋白的上调（P <0.01）。在人肝癌标本中，EGFR和DCLK1表达呈显著的正相关（r=0.669 6）。结论：EGFR参与了肝癌组织中DCLK1的转录调控。

扶正消瘤颗粒治疗原发性肝癌的疗效观察及血清代谢组学分析

石丹丹, 孙祎尧, 陈晓琦, 杨芳明, 张传雷, 王新亭, 袁长威, 陈欣菊

2023, 28(11): 1247-1262. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.007

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目的：观察扶正消瘤颗粒治疗Ⅱ期原发性肝癌的临床疗效及从代谢组学角度初步探讨其作用机制。方法：纳入60例经综合介入治疗后达完全缓解（CR）的Ⅱ期原发性肝癌患者，随机分为治疗组和安慰剂组各30例，服药1年，观察1年，比较两组1年复发率及中医证候积分、甲胎蛋白和肝功能分级变化。应用超高液相色谱质谱技术筛选两组治疗前后血清差异代谢物，分析代谢通路及相关生物学通路。结果：治疗组1年复发率显著低于安慰剂组、中医证候积分总体改善率明显优于安慰剂组（P<0.05），两组治疗后甲胎蛋白和肝功能分级对比差异无统计学意义（P>0.05）。代谢组学结果显示：治疗组治疗前后对比以及两组治疗后对比分别存在39、33种差异代谢物，对差异代谢物进行富集分析和拓扑分析后发现扶正消瘤颗粒可影响氨基酸代谢、脂肪酸代谢和嘌呤代谢等代谢通路。治疗组治疗前后对比与两组治疗后对比结果中的相同差异代谢物和代谢通路，FOLD CHANGE>1的相同差异代谢物包括硬脂酸、次黄嘌呤、犬尿酸、花生四烯酸、花生四烯酰多巴胺，Impact>0.1的相同代谢通路有花生四烯酸代谢和组氨酸代谢。结论：扶正消瘤颗粒可有效降低综合介入术后Ⅱ期肝癌患者的复发率、改善中医证候，可能通过调节参与氨基酸和脂肪酸等代谢通路的代谢物含量，抑制PI3K/Akt和ERK信号通路的激活从而发挥延缓肿瘤复发的作用。

皖北地区抗凝类杀鼠剂中毒临床特征及维生素K1用药方案对疗效的影响分析

陶言言, 汤亚杰, 王丽丽, 王方莉, 陆国玉, 范方田

2023, 28(11): 1263-1268. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.008

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目的：对抗凝血杀鼠剂中毒临床特点及维生素K1用量进行回顾性分析，以提高临床诊疗水平。方法：回顾性分析我院急诊内科2020年1月至2022年12月收治住院的51例抗凝血杀鼠剂中毒患者的临床资料，包括中毒方式、中毒时间（毒物暴露至入院治疗时间）、临床表现、凝血功能、维生素K1用量及治疗结果等，所有患者随访3个月。结果：51例患者中，溴敌隆中毒27例（52.94%），占比最高。出院时凝血功能凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）较入院时明显改善（P<0.01）。23例入院时有出血症状，中毒严重度评分（PSS）：轻度中毒12例，中度中毒7例，重度中毒4例；46例有明确毒物暴露史。患者根据中毒时间分为≥48 h组与<48 h组，比较两组入院时凝血功能异常程度，有统计学差异（P<0.01）。28例入院时凝血功能异常，根据维生素K1用量分为≤40 mg/d组12例和>40 mg/d组16例，≤40 mg/d组出血症状消失时间和凝血功能恢复时间较长，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：抗凝血杀鼠剂中毒症状以凝血功能障碍、出血为主，中毒时间长凝血异常更加显著。维生素K1较大剂量较普通剂量疗效无显著差异，维生素K1治疗的及时性和维持时间更重要。

预防性抗凝持续时间对全髋/膝关节置换术后静脉血栓形成的影响

卢克鹏, 刘彩虹, 毕莹

2023, 28(11): 1269-1274. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.009

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目的：评估延长预防性抗凝时间对接受全髋/膝关节置换术患者静脉血栓栓塞的预防效果，进一步明确延长预防性抗凝持续时间能否使全髋/膝关节置换术患者获益。方法：回顾性分析骨外科2019年1月1日至2022年4月30日行全髋关节、全膝关节置换术的患者，评估全髋/膝关节置换术后90 d内的静脉血栓栓塞发生率、出血事件发生率，使用Kaplan-Meier法生存曲线以研究预防性抗凝持续时间与术后静脉血栓栓塞发生率之间是否具有相关性。结果：2019年1月1日至2022年4月30日接受原发性全髋/膝关节手术的患者共115例，其中，38例接受短期预防性抗凝，77例接受延长预防性抗凝，术后90 d内发生静脉血栓栓塞者23例（20%），其中，短期抗凝组12例（31.58%），延长抗凝组11例（14.29%），两组患者手术后90 d内静脉血栓栓塞发生率在预防抗凝时间方面有统计学差异。结论：本研究结果显示，预防性抗凝时间与术后90 d内静脉血栓栓塞发生率存在显著相关性，提示接受全髋关节置换术或全膝关节置换术后预防性抗凝时间在15～35 d可降低术后静脉血栓栓塞发生率，且出血风险没有因为抗凝药物的预防时间长短而产生显著性差异。

群体模型分析方法评估基因多态性对药物PK/PD的影响

刘璐, 石雨菲, 何庆烽, 徐凤艳, 王鲲, 蔡卫民, 相小强

2023, 28(11): 1275-1282. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.010

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多态性（polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦称遗传多态性或基因多态性（gene polymorphism）。这种基因多态性可能对药物的药动学和药效学产生一定程度的影响。基因组学的研究对实现个性化、以患者为导向的精准医学治疗方式具有重要作用。群体模型分析是采用模型化的方法来定量描述药动学及药效学参数与个体特征之间的相关性和变异性，可以量化协变量产生的影响。目前这一方法已被广泛应用。本文系统地介绍采用群体模型方法评估基因多态性对药物PK/PD影响的应用实例。

Nrf2信号通路在阻塞性睡眠呼吸暂停相关并发症中的研究进展

朱浩斌, 岳红梅, 武兴东, 刘苗苗, 李雅亭, 许金回

2023, 28(11): 1283-1291. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.011

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为应对日益增强的内源性和外源性氧化损伤因子，哺乳动物的细胞防御机制处于不断进化过程中。近年来，随着相关研究不断深入，核因子E2相关因子2（Nrf2）被誉为抗氧化损伤的“明星”分子，国际上耗费数百亿美元来开发相关靶向激活或抑制剂。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是临床上最常见的睡眠呼吸障碍形式，氧化应激是其最主要的病理机制之一，并与OSA心、脑、肺、肾等各系统靶器官损害密切相关。最近的研究揭示了Nrf2通路在OSA并发症中的机制联系，一些天然的Nrf2激活剂也通过动物实验展现出了新兴的治疗作用。然而，Nrf2在OSA不同靶器官的激活方式和效应途径尚未理清。因此，本文对Nrf2通路在OSA及其并发症的研究进展作一综述，以加深对OSA并发症机制的理解并提供一种潜在的治疗策略。

法尼酯X受体翻译后修饰调控机制研究进展

刘兆丰, 李玲, 那淑芳, 乐江, 叶啟发

2023, 28(11): 1292-1298. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.012

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法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）是一种由胆汁酸激活的核受体，参与调控胆汁酸、脂肪、葡萄糖和氨基酸代谢相关的基因表达，FXR活性受到多种翻译后修饰方式的调控。常见FXR翻译后修饰方式包括O-糖基化、磷酸化、乙酰化、SUMO化和甲基化等，这些翻译后修饰方式可能影响FXR结合DNA和配体、异源二聚化和亚细胞定位等功能，可能特异性调控下游基因转录表达。不同翻译后修饰可导致FXR稳定性及生物学功能改变，与疾病的发生密切相关。本文拟对近5年FXR的翻译后修饰方式及参与疾病调控的机制作一综述，探讨翻译后修饰方式对FXR生理学功能的影响，为以FXR为靶点的机制研究提供理论依据。

儿童癫痫与维生素D相关性研究进展

李晨豪, 喻喜华, 闫文浩, 柴宇霞, 李燕燕, 李锟, 李泽运

2023, 28(11): 1299-1306. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.013

摘要 ( 95 )

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癫痫是一种由于脑部神经元异常放电引起的临床综合征，具有长期、缓慢、反复、多病因、多临床表现等特点。其机制复杂，危害巨大，可造成不可逆的脑功能损伤甚至死亡。儿童癫痫发病率约为成人2倍，我国约有650万儿童癫痫患者，严重危害儿童生长发育与健康。研究发现维生素D水平与儿童癫痫的发生、发展、治疗等密切相关：首先，癫痫本身可能改变儿童活动、饮食等而影响维生素D水平；其次，抗癫痫发作药物治疗可能诱导肝药酶加速维生素D代谢引起其水平降低；同时，抗癫痫发作药物种类、合用、用药时长等因素与维生素D降低相关；另一方面，维生素D补充可能对儿童抗癫痫治疗具有一定的裨益。近年来就以上问题国内外进行了大量临床研究，然而结论仍未明确。作者回顾近年来儿童癫痫与维生素D相关性的临床研究，旨在就儿童癫痫疾病与维生素D水平相关性进行系统梳理，以期指导临床合理用药。

肠道菌群与左旋甲状腺素：相互影响与临床意义

周佳婷, 张玄, 谢子兰, 李智

2023, 28(11): 1307-1314. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.014

摘要 ( 70 )

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左旋甲状腺素是一类甲状腺激素药物，临床主要用于甲状腺素替代治疗以及促甲状腺素抑制治疗。近年来，研究发现人体肠道菌群与甲状腺疾病的发生发展以及甲状腺激素水平的变化密切相关。因此，了解左旋甲状腺素对肠道菌群的影响以及肠道菌群对左旋甲状腺素的代谢、吸收的影响，对于理解甲状腺疾病的治疗以及临床用药的合理应用都具有重要意义。本文对肠道菌群与左旋甲状腺素的相互影响进行探讨，并总结了目前肠道菌群在左旋甲状腺素用药中的临床发现。

脂肪细胞因子在子宫内膜癌中的作用及研究进展

马怡彤, 马建红, 高亚婷, 刘畅

2023, 28(11): 1315-1320. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.015

摘要 ( 70 )

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子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均呈上升趋势。通常可在疾病早期诊断，预后良好；然而，复发及转移患者预后较差。肥胖作为EC的危险因素之一，其在EC中复杂且广泛的致癌作用已被验证，而脂肪组织分泌的脂肪细胞因子在EC中的致癌和促癌机制也引发了持续的关注。本综述对既往关于脂肪细胞因子在子宫内膜癌中的作用及研究进展的相关文献进行了高度归纳和总结，阐明了脂肪细胞因子与EC的发生风险、分期分级以及远期预后的相关性，以及其在EC发生发展中的信号通路及作用机制。这些信息将可能有助于EC中全新的分子标记物的开发，新的治疗靶点的发现以及相关靶向药物的研究，进而在未来打破当下EC的早期筛查、早期诊断以及对复发及转移患者的治疗困境，从而改善EC患者的远期预后。

思维导图引导多维度阶段式护理干预对艾滋病患者社会功能及治疗依从性的影响

陆鸣

2023, 28(11): 1316.

摘要 ( 48 )

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消毒供应中心护理质量改进对院感的控制作用

周丽芳

2023, 28(11): 1317.

摘要 ( 38 )

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