茚达特罗上市剂量选择的论战：美国FDA定量药理学审评的故事

doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.09.011

中国临床药理学与治疗学 ›› 2018, Vol. 23 ›› Issue (9): 1031-1039.doi: 10.12092/j.issn.1009-2501.2018.09.011

茚达特罗上市剂量选择的论战：美国FDA定量药理学审评的故事

尹芳¹, 王玉珠², 郑青山³

¹上海中医药大学药物临床研究中心，上海 201203; ²国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022

收稿日期:2018-09-10 修回日期:2018-07-13 出版日期:2018-09-26 发布日期:2018-09-26
通讯作者: 郑青山，男，教授，博士生导师，研究方向：定量药理学和生物统计学。 Tel：13817078595 E-mail: qingshan.zheng@drugchina.net
作者简介:尹芳，女，助理研究员, 研究方向：定量药理学。 Tel：021-51322420 E-mail：fang.yin@drugchina.net

Dose selection of indacaterol for marketing approval: a FDA story in pharmacometrics review

YIN Fang¹, WANG Yuzhu², ZHENG Qingshan¹

¹ Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China;² Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

Received:2018-09-10 Revised:2018-07-13 Online:2018-09-26 Published:2018-09-26

摘要/Abstract

摘要：

长效β2受体激动剂（LABA）一直存在安全性争议，此类药物上市的剂量选择至关重要，定量药理学方法成为关键评价工具。茚达特罗在上市审评过程中，美国食品药品管理局(FDA)与企业的定量药理学家们针对相同的试验数据，分别建模获得不同的上市剂量决策，相互反驳，在学术刊物上论战，甚至刊物也发表述评，显然FDA的模型更有说服力。本例堪称定量药理学在新药审评决策中的精彩案例，充分展示了定量药理学优势，即在缺少头对头研究时，整合多个试验数据，通过建模和模拟，确定了最终上市剂量。同时也展示了定量药理学特性，如多学科交叉、专业性极强、分析过程复杂、对经验的要求，可以大胆假设，但务必小心求证。

关键词: 定量药理学, 建模与模拟, 剂量选择, 长效β2受体激动剂

Abstract:

The safety of long-acting β2 agonist (LABA) has always been controversial, and the dose selection of this type of drugs becomes very important issue. Pharmacometrics is a key evaluation tool for the dose selection. In the process of review of indacaterol for marketing approval by US FDA, the pharmacometric scientists from FDA and an enterprise, respectively conduct modeling & simulation based the data from the same trials, and they found different doses for marketing with refuting each other and debating in academic journals, even the journal published the commentary. Apparently, FDA's model is more persuasive. This is an excellent case of pharmacometrics in the new drug review of dose for marketing, which fully demonstrates the advantages of pharmacometrics, that is, when the head-to-head study is lacking, many trial data are integrated, and the final marketing dose is determined by modeling and simulation. At the same time, pharmacometric characteristics, such as multidisciplinary, highly professional, complex analytical process and the requirements of experience, are also showed. Be boldly hypothesized but must be carefully verified.

Key words: pharmacometrics, modeling &, simulation, dose selection, long acting beta-agonists

中图分类号:

R969.1

尹芳，王玉珠，郑青山. 茚达特罗上市剂量选择的论战：美国FDA定量药理学审评的故事[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(9): 1031-1039.

YIN Fang, WANG Yuzhu, ZHENG Qingshan. Dose selection of indacaterol for marketing approval: a FDA story in pharmacometrics review[J]. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2018, 23(9): 1031-1039.

参考文献

［1］Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol［J］. Chest,2006,129:15-26.
［2］Kramer JM. Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-agonists--the influence of values［J］. N Engl J Med, 2009, 360(16):1592-1595.
［3］Chowdhury BA, Dal PG. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma［J］. N Engl J Med, 2010, 362(13):1169-1171.
［4］Chowdhury BA, Seymour SM, Levenson MS. Assessing the safety of adding LABAs to inhaled corticosteroids for treating asthma［J］. N Engl J Med, 2011, 364(26):2473-2475.
［5］Busse WW, Bateman ED, Caplan AL, et al. Combined analysis of asthma safety trials of long-acting β2-agonists［J］. N Engl J Med, 2018,378:2497-505.
［6］Mann M, Chowdhury B, Sullivan E, et al. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol［J］. Chest, 2003, 124(1):70-74.
［7］Chowdhury BA, Seymour SM, Michele TM, et al. The risks and benefits of indacaterol--the FDA's review［J］. N Engl J Med, 2011, 365(24):2247.
［8］Barnes PJ, Pocock SJ, Magnussen H, et al. Integrating indacaterol dose selection in a clinical study in COPD using an adaptive seamless design［J］. Pulm Pharmacol Ther, 2010, 23(3):165-171.
［9］Renard D, Looby M, Kramer B, et al. Characterization of the bronchodilatory dose response to indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease using model-based approaches［J］. Resp Res, 2011, 12(1):1-9.
［10］Wang Y, Lee JY, Michele T, et al. Limitations of model based dose selection for indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］. Int J Clin Pharmacol Ther, 2012, 50(50):622-630.
［11］Center for Drug Evaluation and Research. Clinical pharmacology and biopharmceutics review(ApplicationNO.022383Orig1s000)［R/OL］.［2018-09-05］.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022383Orig1s000ClinPharmR.pdf.
［12］Looby M, Renard D, Wright A, et al. Comment on the report "Limitations of model based dose selection for indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease"［J］. Int J Clin Pharmacol Ther, 2012,50(9): 631-637.
［13］Wang Y, Lee JY, Michele T, et al. Response to comment on the report "Limitations of model-based dose selection for indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease"［J］. Int J Clin Pharmacol Ther, 2012,50(9): 638.
［14］Derendorf H. Model-based drug approval-the rubber hits the road［J］. Int J Clin Pharmacol Ther, 2012, 50(9):621.
［15］Center for Drug Evaluation and Research. Summary review(Application NO.022383Orig1s000)［R/OL］.［2018-09-05］.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022383Orig1s000SumR.pdf.
［16］王玉珠，杨进波. 定量药理学在确定非劣效试验界值中的作用［J］. 中国临床药理学杂志,2017, 33(23): 187-192.
［17］许羚, 李禄金, 王鲲,等. 新药早期临床试验中的定量药理学方法［J］. 中国新药杂志, 2015(1):52-55.

[1]	马广立, 张菁. 定量药理学在疫苗研发中应用的概述与展望[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(3): 315-322.
[2]	刘璐, 石雨菲, 何庆烽, 徐凤艳, 王鲲, 蔡卫民, 相小强. 群体模型分析方法评估基因多态性对药物PK/PD的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(11): 1275-1282.
[3]	张进华, 刘茂柏, 蔡铭智, 郑英丽, 劳海燕, 向倩, 都丽萍, 朱珠, 董婧, 左笑丛, 李新刚, 尚德为, 陈冰, 叶岩荣, 王玉珠, 高建军, 张健, 陈万生, 谢海棠, 焦正. 模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(11): 1201-1212.
[4]	刘维, 薛钧升, 于之恒, 王紫愉, 陈镕, 周田彦. 《基于药代动力学方法支持PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤患者的替代剂量方案选择指南》解读[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(1): 86-94.
[5]	高丽丽, 陈蕊, 李禄金, 郑青山. 奥贝胆酸在肝损害患者的剂量选择及FDA定量审评的考虑[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(7): 760-767.
[6]	张宁远, 郑锡军, 许羚, 刘红霞, 郑青山. 阿尔兹海默病的疾病进展模型与研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(6): 687-694.
[7]	焦正, 李新刚, 尚德为, 董婧, 左笑丛, 陈冰, 刘剑敏, 潘雁, 周田彦, 张菁, 刘东阳, 李禄金, 方翼, 马广立, 丁俊杰, 赵维, 陈锐, 相小强, 王玉珠, 高建军, 谢海棠, 胡蓓, 郑青山. 模型引导的精准用药：中国专家共识（2021版）[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(11): 1215-1228.
[8]	马广立, 许羚, 陈锐, 陈渊成, 赵维, 刘东阳, 焦正, 李健, 季双敏, 李丽, 李良, 王玉珠, 杨进波, 王亚宁, 孙鹤, 胡蓓, 郑青山, 卢炜. 新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2019, 24(11): 1201-1220.
[9]	张慧敏，刘霭明，朱文烽，余灵芝，陈方亮. 成人用药数据外推至儿科人群的科学决策过程和法规依据研究进展分析[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2019, 24(1): 49-56.
[10]	刘东阳，王鲲，马广立，相小强，刘江，赵平，陈锐，陈渊成，黄晓晖，李丽，李禄金，聂晶，王玉珠，魏春敏，卢炜，史军，李改玲，郑青山. 新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(9): 961-973.
[11]	况赟, 孙雪, 阳喜定, 龚丽英, 郭成贤, 李静乐, 阳国平. 华法林定量药理学的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2015, 20(7): 814-821.
[12]	黄继汉, 黄晓晖, 李禄金, 王钦, 王鲲, 郑青山. 新药临床试验的计算机模拟[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2010, 15(6): 691-699.
[13]	黄晓晖, 谢海棠, 史军, 宋建国, 郑青山. 现代定量药理学的研究进展及展望[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(6): 601-612.
[14]	Jeffrey S Barrett, PhD, FCP, Michael J Fossler, PharmD, PhD, FCP, K. David Cadieu, BS, Marc R Gastonguay, PhD, 沈杰, 谢海棠, 孙瑞元. 定量药理学:一个促进药物开发及转换型研究严谨思考的多学科领域[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2008, 13(5): 481-493.
[15]	王启钊, 吕颖慧, 许瑞安. 基因治疗用腺相关病毒载体的剂量效应与剂量控制[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2008, 13(10): 1182-1194.

茚达特罗上市剂量选择的论战：美国FDA定量药理学审评的故事

Dose selection of indacaterol for marketing approval: a FDA story in pharmacometrics review

PDF (PC)

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

参考文献

相关文章 15

编辑推荐

Metrics

本文评价