血管内皮生长因子165通过抑制钙敏感性受体减少缺血/再灌注心肌细胞凋亡

摘要/Abstract

摘要： 目的: 探讨血管内皮生长因子165(vascular endothelial growth factor 165, VEGF165)在缺血/再灌注损伤中的抗细胞凋亡作用及与钙敏感性受体(calcium sensing receptor, CaSR)表达下调的关系。方法: 新生鼠心肌细胞在模拟心肌缺血状态下孵育2 h,然后在标准培养液中再培养 24 h,从而建立一个模拟心肌缺血/再灌注模型。通过末端脱氧核苷酰基转移酶介导性dUTP切口末端标记(TUNEL法)检测心肌细胞凋亡。CaSR mRNA表达通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定。通过免疫印迹法(Western blot)测定促凋亡蛋白Bax、抗凋亡蛋白Bcl-2含量。结果: 模拟的缺血/再灌注后CaSR mRNA的表达(I/R组:2.6±0.4;对照组:1.0±0.3, P<0.01)和TUNEL阳性细胞增加(I/R组:15.3%±2.5%;对照组:2.9%±1.4%, P<0.01)。GdCl₃、CaSR mRNA的表达(GdCl₃ 组:4.5±0.6;I/R组:2.6±0.4, P<0.01)及TUNEL阳性细胞进一步增加(GdCl3组:25.4%±2.6%;I/R组:15.3%±2.5%, P<0.01),同时上调了Bax 表达(GdCl₃ 组:1.93±0.28;I/R组:1.50±0.21, P<0.01),下调了Bcl-2的表达(GdCl₃ 组:0.82±0.18;I/R组:1.71±0.30, P<0.01)。VEGF165组Bax表达减少(GdCl₃+ VEGF165组:1.12±0.23;GdCl₃ 组:1.93±0.28, P<0.05)和Bcl-2 的表达增加(GdCl₃+ VEGF165组: 2.56±0.54;GdCl₃ 组:0.82±0.18, P<0.05), TUNEL阳性细胞减少(GdCl3+VEGF165 组:11.8%±1.9%;GdCl₃ 组:25.4%±2.6%, P<0.05),CaSR mRNA的表达下调(GdCl₃+ VEGF165组:1.5±0.4;GdCl₃ 组:4.5±0.6, P<0.01)。结论: VEGF165通过抑制CaSR,促进Bcl-2和抑制Bax的表达来减少缺血/再灌注诱导的心肌细胞凋亡。

关键词: 血管内皮生长因子, 钙敏感性受体, 凋亡, 心肌细胞, 缺血/再灌注

Abstract: AIM: To examine whether anti-apoptotic role of VEGF165 is associated with downregulation of CaSR expression in ischemia/reperfusion cardiomyocytes.METHODS: We incubated primary neonatal rat ventricular cardiomyocytes in ischemia-mimetic solution for 2 h, then re-incubated them in normal culture medium for 24 h to establish a model of simulated ischemia/reperfusion(I/R). Cardiomyocyte apoptosis was detected by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL). The expression of CaSR mRNA was detected by RT-PCR. In addition, the expressions of Bax and Bcl-2 were analyzed by Western blot.RESULTS: The simulated I/R enhanced the expression of CaSR(I/R group:2.6±0.4;control group:1.0±0.3, P<0.01)and TUNEL-positive cardiomyocytes(I/R group:15.3%±2.5%;control group:2.9%±1.4%,P<0.01). GdCl₃, a specific activator of CaSR, further increased the expression of CaSR (GdCl₃ group:4.5±0.6;I/R group:2.6±0.4, P<0.01)and TUNEL-positive cardiomyocytes(GdCl₃ group:25.4%±2.6%;I/R group:15.3%±2.5%, P<0.01), along with upregulation of Bax (GdCl₃ group:1.93±0.28;I/R group:1.50±0.21, P<0.01)and downregulation of Bcl-2(GdCl₃ group:0.82±0.18;I/R group:1.71±0.30, P<0.01). Treatment of VEGF165 decreased I/R- and GdCl₃-induced CaSR(GdCl₃+ VEGF165 group:1.46±0.37;GdCl₃ group:4.46±0.62, P<0.01), Bax expression (GdCl₃+ VEGF165 group:1.12±0.23;GdCl₃ group:1.93±0.28, P<0.05), TUNEL-positive cardiomyocytes (GdCl₃+VEGF165 group:11.8%±1.9%;GdCl₃ group:25.4%±2.6%, P<0.05)and increased Bcl-2 expression(GdCl₃+ VEGF165 group: 2.56±0.54;GdCl₃ group:0.82±0.18, P<0.05).CONCLUSION: VEGF165 decrease cardiomyocyte apoptosis induced with I/R by inhibiting CaSR and Bax, promoting Bcl-2 expression.

Key words: VEGF165, CaSR, Apoptosis, Cardiomyocyte, Ischemia/reperfusion

中图分类号:

R965.2

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章斌, 许智惠, 陶正贤. 血管内皮生长因子165通过抑制钙敏感性受体减少缺血/再灌注心肌细胞凋亡[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2011, 16(1): 26-32.

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