摘要：

目的: 建立了一种简单、快速、灵敏的高效液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定大鼠血浆中达比加群的浓度，进行了系统的方法学验证研究，并应用于达比加群酯大鼠灌胃给药后的药代动力学研究。方法: 血浆样品经甲醇沉淀蛋白后，通过Ecosil-C₁₈ (150 mm×4.6 mm，5 μm) 色谱柱分离，流动相为甲醇5%甲醇水溶液（含有10 mmol/L甲酸铵及 0.1%甲酸），梯度洗脱。质谱采用电喷雾离子化源正离子条件下多反应监测模式，监测反应离子对为达比加群［M+H]⁺ m/z 472.2→289.2，内标苯海拉明［M+H］⁺ m/z 256.1→167.0。结果: 达比加群在 0.25~500 ng/mL 浓度范围内线性关系良好（r =0.9970），定量下限为 0.25 ng/mL；日内、日间精密度（RSD）均小于 9.57%，准确度（RE）均在±6.5%以内；血浆中无内源性物质干扰，基质效应为108%~112%，提取回收率为 92.6%~94.2%；达比加群的血浆样品经室温放置 4 h、-80 ℃三次冻融循环、-80 ℃冻存三周，处理后的样品在进样器内放置 24 h 均稳定；药物浓度超出曲线范围的样品经空白血浆稀释5倍后，其准确度均在±8.00%以内，精密度小于4.92%。结论:本文建立的LC-MS/MS方法学验证，成功适用于大鼠灌胃20 mg/kg给药达比加群酯药代动力学研究。

关键词: 达比加群, 高效液相色谱-串联质谱法, 血药浓度, 药代动力学