中国临床药理学与治疗学

张正付，王佳楠

2019, 24(10): 1081-1084. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.001

摘要 ( 341 )

PDF (1696KB) ( 430 )

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为加强医疗器械临床试验监督管理，国家药品监督管理局采用回顾性检查方式，每年对在审项目的医疗器械临床试验实施监督检查，以确保医疗器械临床试验数据真实和完整。本文总结了3年来医疗器械临床试验监督抽查基本情况和我国医疗器械在临床试验过程中存在的主要问题，旨在强化申请人和临床试验单位对临床试验质量的重视，提高临床试验水平，进而提升我国医疗器械研发水平。

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

李丽，杨进波

2019, 24(10): 1085-1091. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.002

摘要 ( 640 )

PDF (3311KB) ( 604 )

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药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。

新鲜和冷冻人脐带来源间充质干细胞对大鼠骨关节炎的治疗作用比较

张斌斌，赵英杰，杨雪枝，韩萍，常艳，魏伟

2019, 24(10): 1092-1100. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.003

摘要 ( 194 )

PDF (4476KB) ( 421 )

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B3型柯萨奇病毒感染对胰岛细胞糖尿病相关LncRNA表达的影响

沈雅婧，李兰娟

2019, 24(10): 1101-1106. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.004

摘要 ( 300 )

PDF (2427KB) ( 265 )

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目的:探讨B3型柯萨奇病毒诱发糖尿病发生的具体机制。方法:采用B3型柯萨奇病毒感染人胰岛细胞HUM-CELL-0058，病毒感染48 h后提取细胞总RNA并通过荧光定量PCR检测糖尿病相关LncRNA。对调控三种LncRNA转录的转录因子mRNA及蛋白采用实时定量PCR及Western blot进行监测。构建了PAX6及NF-κB的过表达质粒，并转染病毒感染后的胰岛β细胞，检测柯萨奇病毒感染后异常表达LncRNA的表达水平。结果:糖尿病相关LncRNA，Lnc-P12792和MALAT1有上调表达，上升2～3倍(P<0.01)，而HI-Lnc45的表达水平约为对照组的60%（P<0.01）。实时定量PCR及Western blot结果表明调控HI-Lnc45表达的转录因子PAX6表达量降低50%而调控Lnc-P12792和MALAT1的转录因子NF-κB（p65）表达升高2.5倍（P<0.001），这与其调控的转录因子趋势一致。表明LncRNA的表达差异是由于该基因转录因子表达异常所导致。实时定量结果表明，三种异常表达LncRNA的mRNA水平回归B3型柯萨奇病毒感染前的正常水平，证明这一趋势可被调控这两种转录因子的表达量所拯救。结论:B3型柯萨奇病毒感染人胰岛β细胞会引起转录因子NF-κB的上调表达以及PAX6的下调表达，并引起下游与糖尿病发生有关LncRNA的异常表达，这可能是B3型柯萨奇病毒诱发糖尿病发生的病理机制之一。

基于网络药理学的虎杖抗高血脂作用及信号通路研究

郑丽，莫娟芬，吴加元，郭丽，鲍轶

2019, 24(10): 1107-1119. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.005

摘要 ( 420 )

PDF (5233KB) ( 620 )

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目的: 利用数据挖掘结果，采用网络药理学和生物信息学方法，分析传统中药虎杖抗高血脂的作用及信号通路。方法:采用TCMSP数据库从虎杖中筛选出主要活性成分，利用Drug-CPI服务器反向药效团匹配方法，预测并获得虎杖主要活性成分靶点。通过OMIM、TTD、Genecards等疾病靶点数据库筛选出高血脂相关疾病靶点，获得活性成分靶点和疾病靶点交集。采用Cytoscape 3.7.1软件构建虎杖可视化网络，应用STRING在线平台对交集靶点进行蛋白互作网络分析，同时对交集靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析。根据KEGG通路分析结果，应用Autodock 4.2.6分子对接软件研究虎杖中相关活性成分与胰岛素抵抗和PPAR信号通路中的关键靶点蛋白，即TNFRSF1A和PPARG的结合作用强弱与结合机制。结果:采用TCMSP数据库从虎杖中筛选出12个主要活性成分，并预测获得288个靶点。从疾病靶点数据库筛选出高血脂相关疾病靶点571个，并获得虎杖潜在抗高血脂作用靶点共48个。构建了“药物-活性成分-靶点-疾病”网络，该网络中化合物的平均度值为16.67，其中有8个化合物能与15个及以上靶点发生相互作用。KEGG通路富集分析的结果发现48个作用靶点主要参与调控胰岛素抵抗（insulin resistance）、PPAR信号通路（PPAR signaling pathway）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、HIF-1信号通路（HIF-1 signaling pathway）、调节脂肪细胞中的脂肪分解（regulation of lipolysis in adipocytes）等信号通路。分子对接结果表明，4个活性成分均能与TNFRSF1A结合，其中rhein（大黄酸）与TNFRSF1A结合能最低，为-10.08 kcal/mol。在虎杖的7个活性成分中，physovenine（囊毒碱）与PPARG的结合能最低，为-13.45 kcal/mol。结合方式主要以氢键、静电力及疏水作用为主。结论:虎杖活性成分可能通过参与调控胰岛素抵抗、PPAR信号通路以及调节脂肪细胞中的脂肪分解等信号通路调节脂质代谢，从而实现抗高血脂的作用。

N-乙酰半胱氨酸通过调控EGFR/MAPK信号通路对慢性阻塞性肺疾病气道黏液高分泌的作用研究

白学敏，邹立考，金珍木，姜利佳

2019, 24(10): 1120-1127. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.006

摘要 ( 414 )

PDF (4104KB) ( 407 )

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目的:研究N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过调控表皮生长因子受体/丝裂原活化蛋白激酶（EGFR/MAPK）信号通路对慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道黏液高分泌的作用。方法:30只雄性清洁级Wistar大鼠，随机分为3组，各10只，对照组为健康大鼠，模型组为COPD气道黏液高分泌大鼠，NAC组自造模起予以3 mmol/kg 100 μL NAC，共30 d，比较各组肺组织病理结果、气道阻力（RL）和动态顺应性（Cdyn）、血气分析［动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）］、黏膜层厚度/支气管壁厚度（Reid指数）、气道上皮阳性杯状细胞/总上皮细胞数、EGFR/MAPK信号通路蛋白［EGFR、磷酸化应激活化蛋白激酶（p-JNK）/总JNK、磷酸化-丝裂原活化蛋白激酶p38（p-P38MAPK）/总P38、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）/总ERK、黏蛋白5AC（MUC5AC）］表达。结果:对照组上皮细胞、气道黏膜上皮、黏膜下腺体、支气管管壁无异常，管腔无分泌物；模型组肺间质血管充血，肺泡间隔变薄、断裂，相邻肺泡融合形成较多囊腔，上皮细胞存在明显增厚、增生、坏死脱落，黏膜下腺体肥大，杯状细胞增生，支气管周围炎性细胞浸润明显，管壁平滑肌束萎缩、断裂；NAC组与对照组相比，存在异常，但与模型组相比，各病理特征均减轻；模型组Cdyn、PaO2低于对照组，RL、PaCO2高于对照组（P＜0.05）；NAC组Cdyn、PaO2高于模型组，RL、PaCO2低于模型组（P＜0.05）；模型组Reid指数、阳性杯状细胞/总上皮细胞数高于对照组（P＜0.05）；NAC组Reid指数、阳性杯状细胞/总上皮细胞数低于模型组，但与对照组相比，差异仍具有统计学意义（P＜0.05）；模型组p-JNK/JNK、p-P38/P38、p-ERK/ERK、MUC5AC高于对照组（P＜0.05）；NAC组p-JNK/JNK、p-P38/P38、p-ERK/ERK、MUC5AC低于模型组，但与对照组相比，差异仍具有统计学意义（P＜0.05）。结论:N-乙酰半胱氨酸能通过抑制EGFR/MAPK信号通路表达，改善慢性阻塞性肺疾病支气管黏液腺体增生、杯状细胞广泛化生，抑制气道黏液高分泌状态，提高大鼠肺功能。

青蒿琥酯对体外培养的视网膜神经节细胞氧化应激损伤的保护机制研究

覃晖，赖莉

2019, 24(10): 1128-1133. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.007

摘要 ( 270 )

PDF (2802KB) ( 364 )

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目的:研究青蒿琥酯对体外培养的视网膜神经节细胞氧化应激损伤的保护作用及其可能的作用机制。方法:体外培养视网膜神经节RGC-5细胞，将细胞分为空白对照组、H2O2组、H2O2+低剂量青蒿琥酯组、H2O2+中剂量青蒿琥酯组、H2O2+高剂量青蒿琥酯组，CCK8法检测各组细胞的相对存活率，流式细胞术检测细胞凋亡率，试剂盒检测各组细胞匀浆中氧化应激产物MDA、NO、SOD1水平，Western blot检测各组细胞中HO-1、SOD1、PI3K、Akt及p-Akt蛋白表达水平。结果:与H2O2组比较，不同剂量青蒿琥酯可以促使RGC-5细胞增殖，抑制其凋亡，差异比较有统计学意义（P<0.05）；各药物组中MDA、NO显著低于H2O2组，而SOD1活性显著高于H2O2组；各药物组HO-1、SOD1、PI3K及p-Akt蛋白表达水平均显著高于H2O2组，差异均有统计学意义（P<0.05）；并且PI3K抑制剂能降低青蒿琥酯对RGC-5细胞的保护作用。结论:青蒿琥酯能明显降低H2O2诱导的视网膜神经节细胞氧化应激损伤，其作用机制可能与激活PI3K/Akt信号通路有关。

生物钟基因Period2调节肝癌细胞warburg效应及转移侵袭中的作用机制

赵巧素，叶桦，孙勤学

2019, 24(10): 1134-1141. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.008

摘要 ( 297 )

PDF (3342KB) ( 445 )

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目的:研究钟基因Period2在肝癌细胞warburg效应及转移侵袭中的作用。方法:采用实时荧光定量PCR（RT-QPCR）检测组织以及肝癌细胞的Period2表达水平。上调肝癌细胞MHCC97L中Period2的水平，沉默HepG2中Period2的表达。检测葡萄糖摄取水平、乳酸水平、细胞氧耗水平、细胞活力、迁移能力、侵袭能力。Western-Blot检测细胞中代谢关键酶的表达。结果:肿瘤组织中Period2基因水平显著高于癌旁组织（P<0.05）。4株肿瘤细胞中MHCC97L中Period2表达水平较低，而HepG2水平较高。Period2沉默后，HepG2细胞葡萄糖相对摄取水平相比control下调、乳酸相对产生水平相比control下调，细胞耗氧量相比control增高，细胞活力、迁移及侵袭能力下降。糖代谢关键酶表达水平下调。而Period2过表达后，MHCC97L细胞葡萄糖摄取水平相比control增高、乳酸产生水平相比control上调，细胞耗氧量相比control降低，细胞活力、迁移及侵袭能力上调。糖代谢关键酶表达水平上调。结论:钟基因Period2在肝癌中高表达，其作用与促进肝癌细胞Warburg效应，促进转移侵袭有关。

巨噬细胞在脂多糖诱导肠上皮细胞凋亡中的作用

曹迎亚，陈群，王箴，吴敬医，姜小敢，金孝岠，鲁卫华

2019, 24(10): 1142-1146. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.009

摘要 ( 441 )

PDF (2118KB) ( 485 )

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目的:评价巨噬细胞在脂多糖（LPS）诱导肠上皮细胞凋亡中的作用及机制。方法:根据培养基不同分为普通培养基组（R组）和巨噬细胞条件培养基组（M组），将对数生长期的肠上皮细胞NCM460接种到六孔板中，再向其中加入不同浓度（0，0.1，1，10，30 μg/mL）的LPS处理24 h，收集细胞染色后用流式细胞分析仪检测细胞凋亡情况。同时收集细胞培养液上清，用ELISA法检测炎症因子TNF-α、IL-6水平。Western blot检测IκB-α蛋白水平。结果:相同培养基中，随着LPS处理浓度增加，细胞培养液上清中炎症因子TNF-α、IL-6水平及细胞凋亡率逐渐增加（P<0.05）。同等剂量的LPS刺激NCM460细胞，M组细胞培养液上清中炎症因子TNF-α、IL-6水平升高程度及细胞凋亡率增加较R组明显（P<0.05），M组IκB-α蛋白水平也较R组下调。结论:巨噬细胞在LPS诱导的肠上皮细胞凋亡中发挥促进作用，其机制可能与NF-κB活化释放大量炎症因子有关。

同源盒基因2在黑色素瘤细胞对于曲美替尼耐药中的作用

王小丽，陆树萍，戴加乐

2019, 24(10): 1147-1154. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.010

摘要 ( 284 )

PDF (3036KB) ( 318 )

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目的:研究同源盒基因2（MSX2）在黑色素瘤细胞A375对于曲美替尼耐药中的作用机制。方法:构建曲美替尼耐药的A375细胞株（A375-AR），曲美替尼干预A375和A375-AR后采用CCK-8检测细胞活力，流式细胞术检测细胞凋亡率，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测细胞中Bcl-2、Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达以及MSX2的表达。采用小干扰RNA（siRNA）沉默A375-AR中MSX2基因，设计A375、A375-AR、A375-AR-MSX2，曲美替尼干预后，CCK-8检测细胞活力，流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blot检测细胞中Bcl-2、Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达以及MSX2的表达。构建MSX2过表达的A375细胞系（A375-OE），设置A375、A375-OE和A375-AR组，曲美替尼干预后，CCK-8检测细胞活力，流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blot检测细胞中Bcl-2、Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达以及MSX2的表达。结果:A375-AR对1.8 nmol/L的曲美替尼耐药，采用1.8 nmol/L曲美替尼干预后，A375细胞活力和细胞凋亡率显著高于A375-AR，A375细胞中Bcl-2基因表达水平低于A375-AR，而Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达水平高于A375-AR。A375-AR沉默MSX2后，细胞对于曲美替尼敏感性显著增高，且细胞活力下调，凋亡率上调，细胞中Bcl-2表达下调，Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达上调。A375过表达MSX2后，细胞对于曲美替尼敏感性显著下调，细胞活力上调，凋亡率下调，细胞中Bcl-2表达上调，Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达下调。结论:MSX2基因可以诱导黑色素瘤细胞对于曲美替尼的耐药，是治疗黑色素瘤耐药的潜在靶点。

倍比分组双盲随机对照试验的盲态分析

刘雅琦，陆梦洁，刘玉秀，陈羽，袁阳丹，周憧憧，刘曼

2019, 24(10): 1155-1160. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.011

摘要 ( 410 )

PDF (2515KB) ( 382 )

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目的:双盲随机对照试验中，常规等比分组下的盲态分析容易实现，而对倍比分组的情形尚无有效的盲态分析方法。本文旨在实现倍比分组下双盲随机对照试验的盲态统计分析，以避免知晓分组信息后可能导致的分析偏倚。方法:在试验设计阶段，根据试验各组的整倍比数进行等样本量拆分，并按拆分后的组别进行编码随机分配和药物编盲。在统计分析阶段根据试验各组比例对拆分组的所有可能组合进行统计分析和报告。结果:结合一个两组2∶1倍比分组的临床试验实例，阐明了盲态分析的具体实现过程。本方法在进行一级揭盲后仅知晓各拆分组的编码，无法判断其对应的试验组别，因此在对各种组合进行统计分析时能保持盲态，在二级揭盲确定实际分组后可选定相应的统计分析报告。结论:本方法原理简单、实施容易、符合监管要求，尽管在随机设计、药物编盲、统计分析环节增加了工作量，但能很好实现双盲试验的盲态分析，有效避免因分析阶段破盲而导致的偏倚，对保证临床试验分析的客观性和科学性具有独到的实际应用价值。

新辅助化疗对胃癌手术患者罗库溴铵药效学影响

连燕虹，姜慧芳，袁晓红，周惠丹，解康杰，方军，金孝岠

2019, 24(10): 1161-1164. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.012

摘要 ( 266 )

PDF (1763KB) ( 276 )

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目的:观察新辅助化疗对胃癌手术患者罗库溴铵药效学影响。方法:50例择期行开放胃癌根治术患者，ASA分级Ⅰ或Ⅱ，性别不限，年龄40～68岁，体质量56～79 kg，25例术前未做化疗（N组），25例术前行新辅助化疗（C组）。静脉诱导患者入睡后，给予罗库溴铵0.9 mg/kg，当4次成串刺激（TOF）为0时插入气管导管，T1恢复至对照值25%时追加罗库溴铵0.15 mg/kg。记录罗库溴铵起效时间（给药至T1为0时间，t1）、首剂作用时间（首次给药至T1达25%时间，t2）、临床肌松时间（T1从0恢复至25%时间，t3）、恢复指数（T1从25%恢复至75%所需时间，RI）和拔管时间（停用肌松药至T4/T1恢复至90%时间，t4）和罗库溴铵的总用量。结果:与N组相比，C组肌松药首次作用时间延长，临床肌松时间延长，术中总用量减少，恢复指数和拔管时间延长（P<0.05）。两组患者起效时间无统计学差异（P>0.05）。结论:新辅助化疗可减少术中肌松药的使用量。

基于代谢酶和转运体的体外药物相互作用研究概述与案例分析

单晓蕾，付淑军，高广花，孙涛，王庆利，余珊珊

2019, 24(10): 1165-1171. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.013

摘要 ( 717 )

PDF (3080KB) ( 572 )

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在药物开发过程中，药物-药物相互作用（DDI）研究是评估新药风险-获益的关键环节。在评价代谢酶或转运体介导的药物相互作用潜力中，通常体外试验是关键的第一步。体外试验分析结果借助于体外-体内模型公式推算，可决定是否需要以及如何开展临床DDI研究，进而为临床DDI风险控制策略提供参考，包括：药物剂量选择、替代治疗、不同DDI情况下以及不同患者群体的用药禁忌等。本文概述了药物研发过程体外DDI研究的关键内容，并通过两个案例阐述了体内和体外DDI研究在药物说明书中相关内容的反映。

PGC-1α基因多态性与代谢性疾病的相关性

范志鹏，李玲，赵慧佳，陈彬尧，刘晓红，郝卓文，孙功鹏，董礼，乐江，吴建国，叶啟发

2019, 24(10): 1172-1180. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.014

摘要 ( 491 )

PDF (3996KB) ( 439 )

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过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha,PGC-1α）属于人体内一种重要的核转录辅助激活因子，能与多种核受体及转录因子相互作用，以调控其靶基因的表达。PGC1-α在人体能量代谢中发挥着重要的作用，其参与脂肪酸氧化，肝糖异生以及调节线粒体ATP的生物合成等。研究表明PGC-1α基因多态性与Ⅱ型糖尿病、糖尿病肾病、肥胖以及冠心病等代谢性疾病的发生有着密切的关系。探究PGC-1α基因多态性与代谢性疾病的相关性有利于从基因层面检测和评估代谢类疾病的发生风险，从而实现早期发现和预防该疾病的发生，提高代谢性疾病的生存质量，延长生存期。本文拟就近五年PGC-1α参与的代谢途径和其基因多态性与代谢性疾病的相关性的研究进展做一综述。

多重耐药鲍曼不动杆菌感染的药物治疗进展

符佩姝，孙凤军，冯伟，熊丽蓉，李晓宇，夏培元

2019, 24(10): 1181-1187. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.015

摘要 ( 397 )

PDF (3244KB) ( 345 )

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鲍曼不动杆菌是引起呼吸道、血流、泌尿道及腹腔等多部位感染的常见病原体。近几年鲍曼不动杆菌对临床常用药物的耐药率逐年上升，已有报道多重耐药、广泛耐药甚至全耐药菌株在世界各地广泛传播，给临床治疗带来极大的挑战。因此，本文旨在对多重耐药鲍曼不动杆菌的药物治疗及最新进展加以综述。

常见窄治疗指数药物及其生物等效性评价现状

陈小平，胡朝英，张兰

2019, 24(10): 1188-1193. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.016

摘要 ( 529 )

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目前我国窄治疗指数药物的生物等效性评价仍存在一定盲区，尚未发布相关的指导原则。国际上主要药品监管机构对窄治疗指数药物的生物等效性研究要求各不相同，而且也没有全球统一的窄治疗指数药物目录，并且不同的地区对于相同的窄治疗指数药物其生物等效限要求也不同。本文参考国内外法规、指导原则及相关文献，分析和介绍了几种主要的窄治疗指数类药物及生物等效性研究的现状，希望能够对我国窄治疗指数药物生物等效性试验的开展和指导原则的制定有所帮助。

甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌的研究进展

景钦东，刘海鹏，王斌儒，陈康，陈晓

2019, 24(10): 1194-1200. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.10.017

摘要 ( 346 )

PDF (3081KB) ( 219 )

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胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其早期发现困难，发现时大多已失去手术机会。当前，全身综合治疗是进展期胃癌的主要治疗方法，但是，由铂类和氟尿嘧啶类联合为代表的标准化疗方案对于进展期胃癌的疗效欠佳。随着靶向药物的不断研究和发展，靶向药物在进展期胃癌治疗中占据了越来越重要的地位。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发并应用的一种小分子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体抑制剂，高度选择性地竞争细胞内VEGF-2的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)结合位点，抑制肿瘤组织新生血管形成，进而抑制肿瘤组织的发生发展。本文系统地阐述了甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌的研究现状与进展，旨在为其进一步的临床应用提供参考依据。

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