中国临床药理学与治疗学

虞姣姣，杨洋，刘莹，郭晓汐，徐天瑞，安输

2019, 24(9): 961-968. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.001

摘要 ( 348 )

PDF (2969KB) ( 237 )

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目的: 研究芍药苷（paeoniflorin,Pae）对肥大细胞（P815）活化及脱颗粒的影响，并探索其作用机制。方法: CCK-8法评价Pae的细胞毒性，ELISA法及显色法测定Pae对P815释放组胺和β-氨基己糖苷酶（β-HEX）及IL-1β、IL-4、IL-8、IL-12的影响。实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测上述炎症因子及蛋白酶激活受体（PARs）在mRNA水平上的表达。Western blot测定磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白（m-TOR）的磷酸化水平。结果: 当芍药苷的浓度为1，10，100 μg/mL时对P815无毒性，且能有效抑制组胺、β-HEX的释放及IL-1β、IL-4、IL-8、IL-12的分泌，并降低PARs的表达。Western blot显示，Pae能抑制PI3K、AKT、m-TOR的磷酸化。结论: Pae可能通过抑制PI3K/AKT/m-TOR信号通路实现对肥大细胞活化及脱颗粒的抑制作用。

尼古丁成瘾戒断对心理依赖和躯体依赖的差异性影响

李峙玉，汪沁，李博，吴彤，高道宽，张环环，汪萌芽，郑超

2019, 24(9): 969-976. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.002

摘要 ( 253 )

PDF (3597KB) ( 201 )

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夏枯草水提取物对血管平滑肌细胞增殖的影响及其机制研究

聂娟，曹玉梅，杨冬梅，孙四玉，王巧琼，谢雪姣，庹勤慧

2019, 24(9): 977-982. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.003

摘要 ( 243 )

PDF (2589KB) ( 193 )

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目的:探讨夏枯草水提取物对血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖作用及对Daxx/PTEN/NF-κB信号通路的影响。方法:培养VSMCs，体外用血管紧张素II （angiotensin II,Ang-II）(1 μmol/L)诱导细胞增殖模型，MTT和BrdU法分别检测夏枯草水提取物不同浓度(10、20、40、80、160 μg/mL)作用24 h后对VSMCs活性和增殖的影响、划痕法观察细胞迁移力，Western blot检测细胞中Daxx、PTEN、NF-κB蛋白表达。结果:与对照组比较，模型组VSMCs活力及细胞迁移能力明显增强；同时细胞中Daxx、PTEN蛋白表达明显降低，NF-κB蛋白显著上调；与模型组比较，20、40、80 μg/mL夏枯草水提取物成浓度依赖性显著抑制VSMCs活力与细胞迁移能力，以80 μg/mL浓度最显著；同时，夏枯草水提取物处理组细胞Daxx、PTEN蛋白表达明显上调，NF-κB蛋白下调。结论:夏枯草水提取物能显著抑制Ang-II诱导的VSMCs增殖与迁移，其机制可能与Daxx/PTEN/NF-κB信号通路有关。

生长激素宫腔灌注治疗薄型子宫内膜的研究

曹志文，胡卫华

2019, 24(9): 983-988. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.004

摘要 ( 354 )

PDF (3070KB) ( 201 )

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目的:研究生长激素（GH）宫腔灌注对子宫内膜过薄的治疗作用。方法:雌性SD大鼠30只，随机数字法分三组，对照组（n=10），模型组（n=10）及GH组（n=10）。对照组常规饲养。模型组和GH组在动情期通过95%乙醇宫腔内灌注构建薄型子宫内膜模型。建模后6～8 h，模型组进行宫腔灌注0.2 mL生理盐水，GH组宫腔灌注生长激素0.2 mL。宫腔治疗后阴道涂片3个动情期，于动情期处死大鼠取子宫，采用HE染色制片并于显微镜下观察子宫内膜厚度（μm），血管数目、腺体数量的变化。经过免疫印迹、免疫组织化学方法，检验大鼠子宫腺上皮细胞角蛋白以及间质细胞波形蛋白表达。结果:模型组与对照组内膜厚度比较相对减小（P<0.01）；模型组与GH组内膜厚度比较相对减小（P<0.01）；对照组和GH组之间的内膜厚度没有统计学差异。模型组与对照组内膜腺体、血管数量比较相对减少（P<0.01）；模型组与GH组内膜腺体、血管数量比较相对减少（P<0.01）；对照组与GH组内膜腺体、血管数量比较无统计学意义。模型组相对对照组波形蛋白、角蛋白表达分布少，且不平均，平均光密度值（MOD）减小（P<0.01）；模型组相对GH组的波形蛋白和角蛋白MOD值降低（P<0.01）；对照组相对GH组差异不明显。结论:宫腔灌注生长激素可以促进大鼠薄型子宫内膜再生和修复。

N-乙酰半胱氨酸调控非酒精性脂肪性肝病小鼠外周循环及肝脏局部髓源抑制细胞的研究

吴加元，郑丽，莫娟芬，郭丽，曹晨曦，鲍轶

2019, 24(9): 989-996. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.005

摘要 ( 268 )

PDF (3998KB) ( 210 )

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目的:观察高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）小鼠局部及系统性免疫细胞髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的异常，并探讨N-乙酰半胱氨酸（NAC）对MDSCs及相关促炎细胞因子的调节作用。方法:三组雄性C57B/L6小鼠，每组10只：对照组（Lean）、模型组（HFD）、HFD+NAC给药组（NAC）。16周后，HE与油红O染色观察肝组织病理学改变；流式细胞术结合免疫组化检测小鼠外周血与肝脏中MDSCs的水平；实时荧光定量PCR与蛋白免疫印迹检测肝脏中MDSCs分泌的促炎细胞因子S100钙结合蛋白A8（S100A8）与S100钙结合蛋白A9（S100A9）的改变。结果:与Lean组相比，HFD组小鼠肝发生脂肪变与炎性细胞浸润，外周血CD11b+Gr-1+MDSCs细胞百分比升高（P<0.01），浸润至肝脏的Gr-1+细胞也增加，且肝脏中S100A8与S100A9的mRNA与蛋白水平均升高（P<0.05）。与HFD组对比，NAC改善小鼠肝脂肪变，减少炎性细胞浸润，降低MDSCs细胞百分比（P<0.05），并抑制S100A8与S100A9的表达（P<0.05）。NAC有效抑制肝脏中纤维化相关蛋白α-SMA的水平，缓解肝纤维化。结论:NAC可能通过调控NAFLD小鼠体内MDSCs的异常聚积，抑制炎症反应与纤维化，缓解非酒精性脂肪性肝病的发展进程。

肉桂油活性成分(E)-肉桂醛对结肠癌细胞增殖与凋亡的影响

曾琼瑶，张文静，张昱，郭强

2019, 24(9): 997-1001. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.006

摘要 ( 316 )

PDF (2462KB) ( 213 )

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目的:探讨肉桂油主要活性成分(E)-肉桂醛对人结肠癌LOVO细胞增殖、凋亡的影响及其分子机制。方法:采用CCK-8法测定(E)-肉桂醛对LOVO细胞增殖活性的影响。平板克隆形成实验检测(E)-肉桂醛对LOVO细胞克隆形成能力的影响。AnnexinV-PE/7-AAD双染色法测定(E)-肉桂醛对细胞凋亡的影响。Western blot分析细胞内凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Caspase-3的表达水平。结果:(E)-肉桂醛能显著抑制结肠癌细胞LOVO的增殖活力和克隆形成能力(P<0.05)，且细胞增殖抑制作用随时间的延长和剂量的增加而增强。与对照组相比(E)-肉桂醛作用LOVO细胞48 h后，细胞凋亡率升高(P<0.05)。Western blot检测结果显示(E)-肉桂醛作用LOVO细胞48 h后Bcl-2蛋白表达水平显著降低(P<0.05)，Bax、Caspase-3表达水平明显增高(P<0.05)。结论:(E)-肉桂醛能抑制结肠癌细胞增殖并诱导凋亡，其机制可能是通过增加Bax、Caspase-3的活性及抑制Bcl-2的表达来实现的，(E)-肉桂醛是一种具有发展潜力的抗结肠癌药物。

卡培他滨为基础一线方案治疗Her2阴性转移性乳腺癌的单中心回顾性研究及TYMP基因多态性分析

尹子毅，王峰，赵梦，张铁，王丕琳

2019, 24(9): 1002-1008. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.007

摘要 ( 267 )

PDF (2845KB) ( 175 )

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的:本研究旨在探讨卡培他滨为基础一线方案治疗Her2阴性转移性乳腺癌的单中心回顾性研究及TYMP基因多态性分析。方法:本研究为回顾性分析，入组患者为2010年1月到2017年12月期间在首都医科大学附属北京天坛医院乳腺科和肿瘤科确诊为Her2阴性的且接受卡培他滨为基础一线治疗的转移性乳腺癌患者共215例。收集患者的外周血液进行基因分型，并进行mRNA表达测定和相关性分析，电话随访获取患者预后数据。用Kaplan-Meier生存分析方法分析不同基因型和预后的关联，用Cox模型对其他变量进行校正。结果:纳入分析的TYMP的遗传变异位点经过NCBI数据库查阅在中国人群中突变频率大于10%，在预后分析上发现1412C>T位点的关联性。1412C>T位点在本研究中的突变频率为：CC基因型137例（63.72%），CT基因型70例（32.56%），TT基因型8例（3.72%），最小等位基因频率为0.20，符合HW平衡（P=0.798）。以显性遗传的方式把CT和TT基因型合并，对两组基因型患者进行预后分析发现：CT/TT和CC基因型患者的客观缓解率（ORR）分别为56.41%和40.15%（P=0.021），疾病控制率分别为85.90%和72.99%（P=0.029），中位无进展生存期（mPFS）分别为11.5和7.6个月（P=0.001）。另外，两组基因型患者的中位总生存期（mOS）分别为26.6和24.7个月（P=0.022）。针对PFS构建多变量的Cox模型校正后，CT/TT基因型仍然是PFS的独立影响因素（OR=0.56，P=0.011）。87例癌组织标本的mRNA表达分析结果表明CT/TT基因型患者相对于CC型患者，癌组织中TYMP的mRNA表达明显较高（P<0.001）。结论:TYMP基因1412C>T位点是卡培他滨作为基础化疗药物在一线治疗Her2阴性转移性乳腺癌患者疗效的预测因子。

吲达帕胺片的药动学和生物等效性研究

裴彤，郜丹，王春华，陈小平，龚诗立，胡晓，胡朝英，张兰

2019, 24(9): 1009-1014. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.008

摘要 ( 562 )

PDF (2322KB) ( 322 )

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目的:评价两种吲达帕胺片剂在中国健康受试者中的药动学特征和生物等效性。方法:采用单剂量、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计。入组28例健康受试者，随机分成2组，在空腹状态下分别给予1片受试制剂（吲达帕胺片，2.5 mg/片）或参比制剂(纳催离，2.5 mg/片)。在给药前和给药后的72 h内共采集17个血样，全血充分混匀分装后存于-80 ℃冰箱储存。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人全血中吲达帕胺的浓度。绘制药时曲线，进行药动学参数计算和生物等效性评价。试验期间，通过测量生命体征、体格检查、实验室检查进行安全性评估。结果:28例受试者全部完成试验。受试制剂和参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为104.94%～119.90%、98.90%～106.34%和98.59%～104.40%，均在80.00%～125.00%的生物等效性范围内。试验过程中，共4例受试者报告了4例轻度不良事件，未发生严重不良事件。结论:健康受试者在空腹状态下单次口服两种吲达帕胺片剂均安全性良好，且两种制剂具有生物等效性。

成人应用伏立康唑的群体药动学研究进展

刘思敏，蔡俊，李慧馨，杨立，赵燕，张晋萍

2019, 24(9): 1015-1023. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.009

摘要 ( 316 )

PDF (3791KB) ( 220 )

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的:伏立康唑抗真菌活性强，抗真菌谱广，但其药动学呈现高度变异性。本文基于群体药动学模型对伏立康唑的药动学特征进行描述，为伏立康唑的个体化用药提供理论依据。方法:通过对中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库查找伏立康唑群体药动学研究文献进行汇总分析，描述伏立康唑药动学特征。结果:9篇文献报道伏立康唑的群体药动学模型为一房室模型，4篇文献为二房室模型。伏立康唑代谢的主要影响因素为年龄、体质量、CY2C19基因型、肝功能和合并用药。结论:伏立康唑个体间存在相当大的差异性。对于特殊人群，制定个性化给药方案尤为重要。

奥氮平在精神分裂症中的血清药物浓度/剂量比影响因素研究

万萍，刘亮，张萍，张忠东

2019, 24(9): 1024-1029. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.010

摘要 ( 394 )

PDF (2393KB) ( 216 )

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的:探讨影响精神分裂症患者服用奥氮平后血清药物浓度/剂量比（C/D）的因素。方法:回顾性收集了2018年本院304例精神分裂症住院患者的病例资料并查阅入组患者的病历与医嘱，计算奥氮平C/D值，分别考察性别、年龄、BMI、药物来源（国产或进口）、吸烟、合并用药、CYP1A2代谢酶基因型对奥氮平C/D值的影响。结果:男性患者的C/D均值为（2.59±1.08） ng·mL-1·mg-1·d，女性患者的C/D均值为（3.14±1.80） ng·mL-1·mg-1·d，女性患者的C/D均值在统计学上显著高于男性患者的C/D均值（P=0.032）。联合使用肝药酶诱导剂或抑制剂会显著影响患者的C/D值；吸烟会显著降低奥氮平的C/D值（P=0.024）；不同年龄与CYP1A2基因型患者的C/D值没有统计学差异；BMI与奥氮平的来源对患者的C/D值没有显著性影响。结论:患者服用奥氮平后的C/D值主要与患者的性别、合并用药以及是否吸烟有关，同时也需要充分考虑患者的基因型。

专项整治前后结核患者肝损伤及药物使用费用对比分析

李红丽，文丹丹，贝承丽，高利臣，彭喜旭

2019, 24(9): 1030-1036. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.011

摘要 ( 268 )

PDF (2931KB) ( 144 )

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HER-2/neu表位肿瘤疫苗研究进展

林忠，谢群莉，李胜英，金慧，徐芬芬，谢丽云，蒋正立

2019, 24(9): 1046-1052. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.013

摘要 ( 365 )

PDF (3339KB) ( 252 )

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原癌基因HER-2/neu（human epidermal growth factor receptor type 2）在乳腺癌（20%～40%）、结直肠癌（54%～100%）、卵巢癌（25%）等多种肿瘤中有扩增或过表达，故HER-2/neu蛋白是肿瘤候选靶标抗原之一，且已被证明具有开发抗乳腺癌疫苗的潜力。目前针对不同类型的HER-2疫苗，包括全细胞疫苗、全序列蛋白疫苗、肽疫苗、树突状细胞（DC）相关疫苗以及基因疫苗等展开了一系列研究，并取得一定进展。该文通过检索百度学术，PubMed，Springer以及ScienceDirect数据库，对近年来HER-2/neu肿瘤疫苗的制备及其抗肿瘤活性机制的研究进展进行综述。HER-2/neu肿瘤疫苗经抗原递呈细胞(APCs)展示，能够有效地激活CD4+T和CD8+T，并诱导特异性抗肿瘤免疫应答反应，其结构及组成佐剂的改变、融合表达以及DC诱导等疫苗设计工艺改变，能够显著地提高疫苗的免疫活性和抗肿瘤活性。HER-2疫苗在临床试验研究中发现能够有效地降低抗体药物治疗所致的耐药性，反复用药以及其它化疗药物的严重毒副作用等缺陷，并有效稳定地发挥抗肿瘤活性，为肿瘤的治疗提供一个崭新的视角。

CYP2R1的遗传多态性及其个体化治疗应用

李玲，赵慧佳，陈彬尧，刘晓红，孙功鹏，郝卓文，范志鹏，乐江，吴建国，叶啟发

2019, 24(9): 1053-1059. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.014

摘要 ( 381 )

PDF (3427KB) ( 218 )

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CYP2R1是细胞色素P450家族2亚家族的成员，作为维生素D的25-羟化酶，负责将维生素D羟基化为25-羟基维生素D（25-OH-D），影响活性激素1,25(OH)2D的生成。CYP2R1突变会引发维生素D依赖型佝偻病1B型，且CYP2R1的多态性与25-OH-D水平显著相关，尤其是rs10741657。CYP2R1基因多态性会影响其蛋白表达水平和酶活性，对其催化的代谢过程产生显著影响。CYP2R1通过调节基因功能，从而调节免疫反应，影响1型糖尿病的发病风险。其多态性与多种癌症的风险相关，包括乳腺癌，前列腺癌和结肠直肠癌。研究 CYP2R1基因多态性有利于深入了解代谢途径的改变在相关疾病发生发展中的作用，加深对癌症、佝偻病、1型糖尿病等疾病的认识，促进从基因层面检测和评估相关疾病的发生风险。本文拟就近五年CYP2R1参与的代谢途径和基因多态性对其影响的研究进展作一综述。

膀胱癌化疗药物增敏机制研究进展

徐伟平，周维英

2019, 24(9): 1060-1064. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.015

摘要 ( 398 )

PDF (2364KB) ( 192 )

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近年来化疗耐药严重制约着膀胱癌的治疗效果，术后复发率和转移率居高不下。因此，逆转膀胱癌化疗耐药性，寻找有效的化疗增敏靶点并探究其机制十分重要。目前临床上多采用经尿道膀胱肿瘤切除术，术后选择辅助化疗药物进行治疗，常用化疗药物包括顺铂、吉西他滨、阿霉素、表柔比星等。目前实现这些药物化疗增敏的靶点基因和分子在膀胱癌细胞中呈现不同的表达状态，且通过这些靶点实现增敏的机制也各有不同。本文将就膀胱癌化疗药物增敏靶点及机制的研究进展进行综述，以期为膀胱癌的化疗增敏探索新的思路。

靶向抑制CDK4/6的肿瘤治疗基础研究与临床应用进展

吴丽梅，程丽艳，郑晓亮，王孝举

2019, 24(9): 1065-1069. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.016

摘要 ( 403 )

PDF (2364KB) ( 196 )

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周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6) 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合，调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态，Rb磷酸化后与E2F转录因子分离，释放的E2F可以自由激活一系列基因表达，参与DNA复制和细胞分裂，从而介导细胞G1/S期转换，影响细胞周期的进程。近年研究发现CDK4/6在多种肿瘤发生和发展过程中起着核心作用，已成为临床多种肿瘤治疗的重要分子靶点。本文将对CDK4/6与肿瘤的关系以及CDK4/6抑制剂临床应用的最新研究进展做一综述。

艾司西酞普兰用于妊娠期抑郁的安全性研究探讨

王思捷，张峻，李骞，黄桦，王晶晶，周琼，姚勤

2019, 24(9): 1070-1074. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.017

摘要 ( 368 )

PDF (2453KB) ( 191 )

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选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在临床应用中已成为一线抗抑郁药，其中艾司西酞普兰在临床被广泛用于治疗抑郁症，并取得了良好的治疗效果。但对于妊娠期抑郁症的患者，其妊娠期间使用艾司西酞普兰的资料有限。本文对艾司西酞普兰在妊娠期抑郁症患者中应用的安全性进行探讨。

中药提取物在脊髓损伤修复中的研究进展

鲁玉宝，陈昱橦，何格格，蔡宗晏，程岳，程子花，郭佳敏，郭艳芝

2019, 24(9): 1075-1080. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2019.09.018

摘要 ( 374 )

PDF (2808KB) ( 213 )

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脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）作为一种致残率极高的中枢神经系统疾病，可导致患者损伤节段以下运动、感觉以及排泄功能的丧失。但是目前临床上尚无有效的治疗方案用来重建患者受损的神经功能。但是已有大量实验结果证实中药提取物可以作为重要的补充治疗方法改善脊髓损伤后神经功能修复与重建的效果。这种治疗作用可通过多种复杂的作用机制促进脊髓损伤后的损伤与修复反应。但目前涉及该领域的系统分析还不多见，因此本文就近几年有关单味中药提取物、中药单体以及复方中药提取物应用于脊髓损伤治疗中的研究进展进行一个较为全面的综述。

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