中国临床药理学与治疗学

马冀, 崔钊, 王华晶, 李硕, 秦婷婷, 李沧海, 姜廷良

2020, 25(11): 1201-1213. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.001

摘要 ( 413 )

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目的：利用Seahorse XFe96分析仪对6大类别共计13种国际一线抗疟药物作用于红内期恶性疟原虫3D7（Plasmodium falciparum 3D7）线粒体电子传递链（electron transport chain, ETC）进行评价。方法：采用三天抑制法和SYBR Green I荧光分析法对体外药物作用于P. falciparum 3D7的抗疟活性进行评价，采用磁珠分选技术对P. falciparum 3D7虫株进行分离纯化，采用Seahorse XF分析系统的线粒体耗氧率OCR值（Oxygen Consumption Rate）对P. falciparum 3D7线粒体不同时刻的生物能进行表征，进而考察不同抗疟药物对红内期恶性疟原虫线粒体有氧呼吸的影响。结果：流式检测结果显示，成功富集到虫期较为一致的滋养体期疟原虫。体外抗疟活性评价结果显示，除双胍类抗疟药物氯胍（proguanil, Pro）外，其余12种抗疟药物对P. falciparum 3D7的药效均为nmol/L级别。线粒体有氧呼吸考察的结果显示，双氢青蒿素（dihydroartemisinin, DHA）和氯喹（chloroquine, CQ）的5种浓度剂量（0.4、1、5、10、50×IC50）对P. falciparum 3D7线粒体有氧呼吸均无明显影响。13种常用抗疟药物在5×IC50浓度剂量下，青蒿素（artemisinin, ART）、蒿乙醚（arteether, ARE）和蒿甲醚（artemether, ARM）均能显著提高线粒体最大呼吸；奎宁（quinine, QN）和Pro仅对P. falciparum 3D7线粒体ETC的氧化磷酸化具有解偶联作用，未完全破坏线粒体ETC的功能；阿托伐醌（atovaquone, Ato）对P. falciparum 3D7线粒体有氧呼吸有明显的抑制作用，显著降低线粒体最大呼吸和质子的泄漏，完全破坏了线粒体ETC的功能；其余抗疟药物对P. falciparum 3D7线粒体有氧呼吸均无明显影响。结论：13种国际一线抗疟药物中大多数抗疟药物的靶标并非是疟原虫线粒体有氧呼吸的ETC通路。

联用芝麻素和维生素E抑制PI3K/AKT信号通路改善自发性高血压大鼠的左室纤维化

张俊秀, 沈媛媛, 杨解人, 郑书国, 郝伟

2020, 25(11): 1214-1222. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.002

摘要 ( 286 )

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目的：观察芝麻素（Ses）和维生素E（VitE）联用对自发性高血压大鼠（SHRs）左心室纤维化的影响，并探讨其可能机制。方法：14周龄雄性SHRs随机分为Ses和VitE联用组（160+10 mg·kg-1·d-1、Ses组（160 mg·kg-1·d-1）、VitE组（10 mg·kg-1·d-1）及SHRs组，另设正常对照WKY组，每组7只，1次/d持续灌胃给药10周。采用尾袖法测定大鼠给药前和给药10周后的收缩压。末次给药后取左心室，计算脏器指数，Masson染色观察胶原沉积，分析心肌胶原容积分数（CVF），Western blot 观察Ⅰ型胶原（collagenⅠ）、Ⅲ型胶原（collagen Ⅲ）、转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、蛋白激酶B（AKT）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）蛋白的表达。结果：SHRs+Ses+VitE组的收缩压、HW/BW、LVW/HW、CVF明显下降，且下降幅度分别高于SHRs+Ses和SHRs+VitE组（P<0.01或P<0.05）。SHRs+Ses+VitE组的collagenⅠ、collagen Ⅲ、TGF-β1、CTGF、MMP-9、TIMP-1、p-AKT和PI3K蛋白表达明显下降，且下降幅度分别高于SHRs+Ses和SHRs+VitE组（P<0.01或P<0.05）。结论：联用芝麻素和维生素E通过抑制AKT/PI3K信号通路的激活，减少TGF-β1、CTGF、MMP-9及TIMP-1表达，从而发挥降压和改善左心室纤维化的作用。

miR-29a/HMGB1信号通路在高糖高脂诱导的心肌细胞纤维化中的作用

林晓欣, 王振华

2020, 25(11): 1223-1232. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.003

摘要 ( 276 )

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目的：探究miR-29a/HMGB1信号通路在高糖高脂（hyperglycemia and hyperlipidemia, HGHL）诱导的H9C2细胞纤维化过程中的作用。方法：使用含葡萄糖（33 mmol/L）和棕榈酸酯（500 μmol/L）的DMEM培养基干预H9C2细胞24 h用于后续实验。共有8个实验分组，分别为NC组、HGHL组、miR-NC组、mimics组、inhibitor组、pc-HMGB1组、si-HMGB1组和miR-29a mimics+pc-HMGB1组。流式细胞术检测各组H9C2细胞的凋亡率。Western blot实验检测各组H9C2细胞内转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达量。RT-qPCR检测各组细胞中miR-29a以及TGF-β1、CTGF、MMP-9、PPARγ、HMGB1 mRNA的表达水平。划痕实验检测各组H9C2细胞的迁移能力。结果：HGHL干预后，H9C2细胞的凋亡率显著增加（P<0.05），细胞迁移能力显著增强（P<0.05），细胞内TGF-β1、CTGF和MMP-9 mRNA表达水平显著增加（P<0.05），PPARγ mRNA的表达水平显著降低（P<0.05），相应蛋白的表达量也随mRNA的变化发生改变（P<0.05），此外H9C2细胞内miR-29a的表达水平也显著降低（P<0.05）。转染miR-29a mimics后，H9C2细胞因HGHL干预引起的凋亡率增加受到显著抑制（P<0.05），细胞的迁移能力也受到显著抑制（P<0.05），细胞内TGF-β1、CTGF和MMP-9蛋白表达量和mRNA表达水平相较于HGHL组显著降低（P<0.05），PPARγ蛋白表达量和mRNA表达水平显著增加（P<0.05）。转染miR-29a inhibitor后促进了HGHL诱导的H9C2细胞纤维化过程。miR-29a负调控HMGB1蛋白及其mRNA在H9C2细胞内的表达，双荧光素酶报告基因实验结果显示HMGB1是miR-29a的下游靶基因。转染si-HMGB1与转染miR-29a mimics对HGHL诱导的H9C2细胞纤维化作用类似。同时转染miR-29a mimics与pc-HMGB1对HGHL诱导的H9C2心肌细胞纤维化无显著影响。结论：HGHL干预后显著增加H9C2细胞的凋亡率，增强其迁移能力和纤维化的过程。同时HGHL干预显著下调miR-29a在细胞内的表达水平，miR-29a通过负调控HMGB1在细胞内的表达进而影响HGHL诱导的H9C2细胞纤维化。

替米沙坦在动脉粥样硬化中对肠道菌群及其代谢产物TMAO的影响

李天翔, 李素娟, 郝祥宇, 祝志波, 郭建强

2020, 25(11): 1233-1241. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.004

摘要 ( 324 )

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目的：探讨替米沙坦在动脉粥样硬化中对肠道菌群及代谢产物氧化三甲胺（trimethylamine N-Oxide, TMAO）的影响。方法：将17只ApoE-/-小鼠随机分为两组：对照组（Control, CTL）（n=8）和替米沙坦（10 mg·kg-1·d-1，灌胃）治疗组（telmisartan, TLM）（n=9）。喂食高脂饮食12周，3%水合氯醛麻醉处死，从眶后窦处采集静脉血，用高效液相色谱-串联质谱法检测TMAO，油红“O”染色法测量主动脉根部斑块的面积，免疫组化法检测斑块内白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和巨噬细胞表面因子（mac-3），留取结肠粪便进行肠道菌群16S-rRNA，V3-V4区测序。结果：与CTL组相比，TLM组的主动脉根部斑块面积明显减少，炎性因子IL-6、MCP-1和mac-3表达水平下降、血浆TMAO水平明显降低；肠道菌群功能差异分析提示两组小鼠在细胞转运及代谢、能量与转换、信号转导等方面具有统计学差异（P<0.05），丰度差异分析提示TLM组较CTL组产生TMAO的肠道菌群（Anaeroplasmataceae, Bacteroidaceae, Clostridiaceae, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Proteus）明显减少。结论：替米沙坦减轻动脉粥样硬化的机制除与阻断血管紧张素II 1型受体（AT1R）有关外，还可能与改变肠道菌群组成使得TMAO血浆含量减少有关。

五酯胶囊对大鼠体内辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸药代动力学影响

孙青, 孙建芳, 李力, 常会超, 周权

2020, 25(11): 1242-1249. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.005

摘要 ( 296 )

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目的：建立LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸浓度，并考察单剂量五酯胶囊对辛伐他汀及辛伐他汀酸在大鼠体内药代动力学影响。方法：采用简单的液液萃取法（LLE），以洛伐他汀为内标，选用Agilent Eclipse-C18(2.1 mm×150 mm，3.5 μm)为色谱柱，水（含0.1%甲酸）-乙腈（含0.1%甲酸）（5∶95，V/V）为流动相。采用喷雾电离源（ESI）；正离子方式检测，扫描方式为多反应监测（MRM）。将12只雄性大鼠随机分成对照组和实验组，每组6只。对照组灌胃给予辛伐他汀40 mg/kg，实验组先灌胃给予五酯胶囊内容物150 mg/kg（每粒含五味子甲素11.25 mg），15 min后，再灌胃给予辛伐他汀40 mg/kg，两组分别于给药前和给药后时间点0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h于大鼠眼眶静脉丛采血约0.5 mL于肝素管中。通过Phoenix软件计算得到相关药代动力学参数。结果：血浆中的辛伐他汀、辛伐他汀酸分别在5～5 000 ng/mL内线性关系良好（辛伐他汀r=0.994 0，辛伐他汀酸r=0.994 54），最低定量下限分别为5 ng/mL，日内标准偏差与日间标准偏差均小于10%，提取回收率可达80%以上。主要药代动力学参数如下（对照组与实验组），Cmax［(97±24) vs. (590±227) ng/mL, (385±137) vs. (1 322±502) ng/mL］、AUC0-t［(446±70) vs. (1 315±535) ng·h·mL- 1, (1 305±531) vs. (3 393±1 047) ng·h·mL- 1］、t1/2［(2.37±0.18) vs. (2.93±0.78) h，(2.39±0.43) vs. (3.44±0.80) h］明显增加，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：本实验建立的LC-MS/MS法快捷、简单、灵敏、专属性强，适用于大鼠血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸的测定；五酯胶囊对大鼠体内的辛伐他汀和辛伐他汀酸的药代动力学特征有影响，提示临床两药联用可能会发生显著的相互作用。

基于模型的荟萃分析一般考虑

李禄金, 丁俊杰, 刘东阳, 王曦培, 邓晨辉, 季双敏, 陈文君, 马广立, 王鲲, 盛玉成, 许羚, 裴奇, 陈渊成, 陈锐, 史军, 李改玲, 王亚宁, 王玉珠, 谢海棠, 周田彦, 方翼, 张菁, 焦正, 胡蓓, 郑青山

2020, 25(11): 1250-1267. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.006

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随着药品研发及临床试验成本的不断增加，如何充分利用各类数据指引临床试验高效地开展，以提高新药的研发效率，并制定科学合理的用药方案，具有重要意义。基于模型的荟萃分析（model based meta-analysis, MBMA）是将数学建模与荟萃分析（meta-analysis）相结合，对多种来源（如临床前和临床各阶段研究数据等）和多个维度（靶标/机制、药代/药效动力学、疾病/适应症、人群特征、给药方案、生物标志物/药效指标/安全性指标等）的信息进行整合，不仅为药物研发各个关键环节的决策制定提供重要依据，也可为临床合理用药以及药物经济学中的成本-效益分析提供有效信息。传统的Meta分析对数据的同质性要求较高，而MBMA通过建模可将不同剂量、不同疗程和不同人群的异质性数据合并分析，从而对药物的剂量效应、时间效应和影响因素进行量化，预测以往研究中不曾涉及的剂量、时间和协变量水平下的药效或安全特征。尽管MBMA的建模和模拟技术与群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, Pop PK/PD）相似，但相比Pop PK/PD，MBMA最大的优势是可对文献数据进行充分利用，不仅提高了结论的证据强度，更可回答单个研究不能回答的问题。目前MBMA已成为模型引导的药物研发（model-informed drug development, MIDD）策略中的重要方法之一。本文将就MBMA的应用价值、分析计划、数据采集与处理、分析方法以及报告要点进行说明，旨在为MBMA在新药研发和临床实践中的应用提供参考。

受体SLCO1B1 rs2291075位点多态性对肝移植术后早期他克莫司剂量校正谷浓度的影响

吴懿, 王让让, 王兆文, 樊军卫

2020, 25(11): 1268-1275. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.007

摘要 ( 227 )

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目的：探索肝移植术后早期SLCO1B1 rs2291075基因型对他克莫司（FK506）剂量校正谷浓度（dose-corrected trough concentration，C/D，ng·mL-1·mg-1·kg-1）的影响作用。方法：利用PCR扩增和DNA测序技术对210例肝移植受体及其供体进行SLCO1B1 rs2291075位点以及FK506代谢经典生物标志物CYP3A5 rs776746位点基因分型，分析多态性与FK506代谢表型C/D值的相关性。根据肝功能恢复和C/D值变化情况，肝移植术后早期分为恢复期（1～14 d）和平稳期（15～28 d），分别进行统计分析。结果：供体和受体CYP3A5 rs776746联合分析可将FK506代谢表型区分为快（EM）、中（IM）、慢（PM）代谢3组，形成E-I-P分型体系。受体SLCO1B1 rs2291075 CC、CT+TT基因型患者C/D值在术后恢复期（P=0.019 5）和平稳期（P=0.015 2）差异均有统计学意义；供体SLCO1B1 rs2291075基因型与FK506 C/D值无关联。多因素分析显示FK506日剂量、总胆红素、E-I-P分型和受体SLCO1B1 rs2291075进入恢复期FK506剂量C/D值预测模型；而在平稳期，受体SLCO1B1 rs2291075未能进入C/D值多因素预测模型。PM亚组分析，排除供体和受体CYP3A5 rs776746影响后，受体SLCO1B1 rs2291075基因型在术后恢复期和稳定期均是FK506 C/D值的独立影响因素（P分别为0.030，0.040）。结论：受体SLCO1B1 rs2291075位点可能是影响肝移植早期FK506 C/D值的新遗传位点，其与供体和受体CYP3A5 rs776746基因型相结合，有助于形成精准用药指导体系。

曲唑酮联合认知行为治疗在社区戒毒模式管理中应用价值的初步研究

桂冬辉, 蔡丹丹, 张建兵, 朱华强, 周文华

2020, 25(11): 1276-1282. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.008

摘要 ( 240 )

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目的：初步探讨曲唑酮联合认知行为治疗在海洛因成瘾者社区戒毒期的应用价值。方法：140例海洛因成瘾社区戒毒者随机分成4组，予曲唑酮联合认知行为治疗35例（T+P组），予单一曲唑酮治疗35例（T组），予单一认知行为治疗35例（P组），予单一社区戒毒管理35例（S组），疗程均为12周。于基线及治疗4、8、12周末，采用汉密顿焦虑评定量表（HAMA）、汉密顿抑郁评定量表（HAMD）、匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）、心理渴求评定量表（PCS）、压力知觉量表（CPSS）及尿吗啡阳性率进行临床疗效评估，采用不良反应量表（TESS）和实验室检查评定安全性。结果：4组治疗12周末共脱失15例，余下125例完成12周治疗。T+P组及T组在4、8、12周末HAMA、HAMD和PSQI评分与基线比较均明显减低，差异均有统计学意义（P<0.05）；P组在4、8、12周末HAMA、HAMD量表评分与基线比较均明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；PSQI量表评分在治疗8、12周末与基线比较均有明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；S组在12周末HAMA、HAMD和PSQI量表评分与基线比较均有明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。T+P组与T组、P组和S组组间在4、8、12周末PCS和CPSS评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。T+P组与S组组间在4、8、12周末尿吗啡阳性率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。T+P组与T组组间TESS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：曲唑酮联合认知行为治疗能够显著改善海洛因成瘾者在社区戒毒期的负性情绪、睡眠质量等精神心理症状，对提高社区戒毒模式管理质量具有积极作用。

洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎不良反应的观察分析

盛皓宇, 全斌, 梁曼曼, 吴琼乐, 杨江华

2020, 25(11): 1283-1287. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.009

摘要 ( 397 )

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目的：研究新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者使用洛匹那韦/利托那韦的不良反应的规律和特点。方法：对61例COVID-19确诊和疑似患者使用洛匹那韦/利托那韦片后发生药物不良反应的类型、一般资料、相关病史、预后等进行统计分析。结果：61例患者中41例（67.21%）发生与洛匹那韦/利托那韦相关不良反应，主要表现为消化道反应（82.93%）和肝功能损害（53.66%）。高龄、病程长、合并慢性胃肠道疾病是不良反应发生的独立危险因素。结论：洛匹那韦/利托那韦不良反应发生率高，可在密切观察患者症状和检测指标的前提下，用于COVID-19患者。特殊人群应用时要加强药学监护，确保用药安全。

COVID-19免疫相关发病机制与免疫治疗研究进展

李红鹏, 张柳, 李庆云

2020, 25(11): 1288-1294. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.010

摘要 ( 280 )

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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起，肆虐全球。其病情的进展、演变与机体免疫防御功能密切相关，适宜的宿主免疫促进病毒清除，但是免疫失调则影响病毒清除，且引起过度炎症反应而导致免疫病理损伤，使病情恶化。因此，应用针对SARS-CoV-2感染所致的免疫功能紊乱的相关治疗，有望成为治疗COVID-19的有效策略。

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

张继胜, 黄凯, 储楠楠, 贺晴

2020, 25(11): 1295-1308. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.011

摘要 ( 424 )

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经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药，有助于解决药品的可及性问题，也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂，且具有药物递送和局部作用的特殊性，仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同，均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性），但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识，原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定，还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究，药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较，并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。

褪黑素与胰腺疾病的研究进展

张琛涵, 聂静云, 辛鹏飞, 柴琛, 李波

2020, 25(11): 1309-1314. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.012

摘要 ( 400 )

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褪黑素是由松果体分泌的一种吲哚胺，在各种生理活动中起着关键作用，包括调节昼夜节律、免疫应答、氧化过程及细胞凋亡。近年来，褪黑素的抗肿瘤特性逐渐引起关注。大量研究发现，褪黑素在急性胰腺炎早期过程中起保护作用，可通过细胞凋亡途径抑制胰腺癌细胞的产生，且可通过自噬作用调节胰腺内分泌激素的合成分泌从而影响胰腺内分泌肿瘤的发展。由此，褪黑素可能影响胰腺疾病的发展，但其对胰腺疾病的作用机理尚未完全明确。本文综述了近几年褪黑素与胰腺疾病的研究进展，分析了褪黑素在胰腺疾病中的作用，以及褪黑素联合化疗药物对胰腺癌的治疗作用。

自噬在病毒性肺炎中的研究进展

王纬璐, 茅以诚, 朱依谆

2020, 25(11): 1315-1320. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.11.013

摘要 ( 289 )

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自噬作为一种高度保守的真核细胞内成分的回收和降解过程，其在细胞饥饿应答、维持细胞正常活动和肺脏组织的特定功能中发挥着重要作用。当细胞由于生理、病理和化学因素而被损伤时，自噬体和溶酶体融合产生大量自噬溶酶体，从而诱导自噬过程的启动，这有利于保护细胞免受伤害。近年研究发现，自噬相关信号通路与多种病毒性肺炎，如，甲型H1N1猪流感病毒、高致病性禽流感病毒（H5N1）、严重急性呼吸综合症（SARS）、中东呼吸综合症（MERS）和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的发生发展高度相关。本文将对这五种对中国乃至世界产生巨大影响的病毒性肺炎进行介绍，并阐述自噬在其中发挥的作用机制，旨在为靶向自噬治疗病毒性肺炎提供理论依据和有效的方法手段进行探讨。

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