中国临床药理学与治疗学

车津晶, 李娜

2021, 26(7): 721-728. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.001

摘要 ( 469 )

PDF (779KB) ( 460 )

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基于逐步递进原则，生物类似药必须在理化特性、生物活性、药代动力学、有效性和安全性（包括免疫原性）方面与参照药具有相似性。生物类似药免疫原性研究的目的是评估生物类似药和参照药在人体免疫反应发生率和严重程度方面的潜在差异，两种产品之间的免疫反应没有临床意义的差异是证明生物相似性的关键因素之一。临床免疫原性评价的影响因素包括受试者、采样方案、产品因素和生物分析方法等。生物分析的重要问题是选择One-assay法（基于生物类似药）还是Two-assay法（分别基于生物类似药和参照药）作为比较免疫原性评估的最佳方法。本文重点介绍使用基于One-assay法来评估生物类似药免疫原性的相似性，用于生物类似药抗药抗体（ADA）检测方法的开发和验证应包括生物药所有验证内容，此外，还需要比较生物类似药和参照药确证临界值、抗原等效性、药物耐受性以评估两者分别与阳性对照结合能力的相似性。研究获得的ADA数据应结合PK/PD数据和临床事件进行分析。

通过核糖核苷酸还原酶M2逆转肝癌细胞对5-氟尿嘧啶耐药

余赛红, 郑晓亮, 蒲依依, 颜冬梅, 王孝举, 于洁

2021, 26(7): 729-737. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.002

摘要 ( 284 )

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目的：探讨核糖核苷酸还原酶M2（RRM2）在肝癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药中的作用，并开发潜在的策略来提高肝癌细胞对5-FU的敏感性。方法：利用Western blot检测5-FU耐药肝癌细胞（BEL/5-FU）与非耐药肝癌细胞（BEL7402）中RRM2蛋白的表达差异；通过用RNA干扰技术下调BEL/5-FU细胞中RRM2的表达或RRM2抑制剂3-AP（Triapine）抑制RRM2活性；CCK-8和集落形成实验用于检测细胞的增殖能力；使用高内涵细胞成像系统仪检测与分析细胞凋亡。结果：BEL/5-FU细胞中RRM2的表达量是BEL7402细胞的2.5倍。RNA干扰技术能够下调BEL/5-FU细胞中RRM2的表达，并使5-FU对BEL/5-FU细胞的半数抑制浓度（IC50）下降约50%，同时细胞集落形成能力也显著减弱。3-AP与5-FU联合处理BEL/5-FU细胞，使5-FU对BEL/5-FU细胞的IC50下降约40%，细胞集落形成能力减弱，并促进5-FU导致的细胞凋亡。结论：RRM2与肝癌细胞对5-FU的耐药相关，本研究通过抑制RRM2的活性来逆转肝癌细胞对5-FU的耐药，为提高肝癌的5-FU化疗疗效提供新靶点和新思路。

SLC7A11在右美托咪定预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤引起铁死亡中的保护作用

张天雪, 张蕾, 郝颖香, 高明晶, 吴林, 冷玉芳

2021, 26(7): 738-743. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.003

摘要 ( 376 )

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目的：评价SLC7A11在右美托咪定预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤引起铁死亡中的作用。方法：24只雄性健康SPF级C57BL/6J小鼠，8周龄，体质量22～25 g，随机数表法分成4组：假手术组（S组）、肠缺血再灌注组（II/R组）、右美托咪定组（DEX组）、右美托咪定+SLC7A11抑制剂组（DIKE组），每组6只。夹闭肠系膜上动脉（superior mesenteric artery, SMA）45 min，再灌注30 min建立小鼠肠缺血再灌注损伤模型。DEX组和DIKE组夹闭SMA前30 min腹腔注射25 μg/kg DEX，S组和II/R组腹腔注射等量生理盐水；DIKE组缺血前90 min腹腔注射SLC7A11抑制剂Imidazole ketone erastin 50 mg/kg。再灌注30 min时处死小鼠，距回盲瓣约5 cm处取小肠组织，HE染色光镜下观察肠黏膜病理改变并行Chiu评分，比色法测定小肠组织Fe2+、丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，微板法测定谷胱甘肽（glutathione, GSH）含量，免疫印迹法检测小鼠小肠组织SLC7A11、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）的表达。结果：与S组比较，其余3组小肠组织Chiu评分、Fe2+和MDA含量升高，GSH含量降低，SOD活性下降，SLC7A11、GPX4表达下调（P<0.05）；给予右美托咪定后明显降低小肠组织Chiu评分、Fe2+和MDA含量，增加SOD活性和GSH含量，SLC7A11、GPX4表达上调（P<0.05）；腹腔注射SLC7A11抑制剂后得到的结果相反。结论：SLC7A11的激活在右美托咪定减轻小鼠肠缺血再灌注损伤引起的铁死亡中发挥保护作用。

二甲双胍对TGF-β1诱导的大鼠肺泡上皮II型细胞间质转分化的影响

郝伟, 左东泽, 张俊秀, 蒋莉莉, 熊莺, 杨解人

2021, 26(7): 744-752. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.004

摘要 ( 252 )

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目的：观察二甲双胍（metformin, Met）对大鼠肺泡上皮II型细胞（rat alveolar epithelial type II cells, RLE-6TN）间质转分化（endothelial-mesenchymal transition, EMT）的影响及其可能的机制。方法：实验分为6组：Control组；转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）组：细胞用TGF-β1（5 ng/mL）处理48 h；TGF-β1+Met（1、10、100 μmol/L）组：细胞先用Met（1、10、100 μmol/L）预处理1 h，再用TGF-β1（5 ng/mL）处理48 h；Met（100 μmol/L）组：细胞用Met（100 μmol/L）处理48 h。CCK-8法检测细胞增殖。RT-PCR检测细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）、波形蛋白（vimentin）、E钙粘附蛋白（E-Cadherin）、紧密连接蛋白-1（zonulaoccludens, ZO-1）、I型胶原（collagen I）、III型胶原（collagen III）的mRNA表达。Western blotting检测α-SMA、vimentin、E-Cadherin、ZO-1、collagen I、collagen III的蛋白表达及Smad2/3和细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2）的蛋白磷酸化水平。结果：与TGF-β1组比，二甲双胍（10、100 μmol/L）可显著抑制TGF-β1诱导的RLE-6TN细胞增殖（P<0.05或P<0.01），降低α-SMA、vimentin、collagen I、collagen III的mRNA和蛋白表达及Smad2/3和ERK1/2的蛋白磷酸化水平（P<0.05或P<0.01），增加E-cadherin和ZO-1的mRNA和蛋白表达（P<0.05或P<0.01）。结论：二甲双胍（10、100 μmol/L）对TGF-β1诱导的RLE-6TN细胞EMT具有一定的抑制作用，其机制可能与抑制Smad2/3和ERK1/2的磷酸化有关。

川陈皮素抑制高糖诱导的乳鼠心肌细胞肥大

刘晓萍, 赖香茂, 欧阳资章, 江晟, 张莹

2021, 26(7): 753-759. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.005

摘要 ( 272 )

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目的：探讨川陈皮素（nobiletin, Nob）抑制高糖诱导心肌细胞肥大的作用及其机制。方法：利用高糖（high glucose, HG）刺激乳鼠心肌细胞（neonatal rat cardiomyocytes, NRCMs）建立心肌细胞肥大模型，并给予Nob、核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂Brusatol干预，采用MTT法检测细胞存活率，qRT-PCR法检测C-myc、Nppa mRNA水平，免疫荧光检测心肌细胞表面积，Western blot法检测Nrf2和血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白表达水平。结果：33.3 mmol/L HG刺激NRCMs 48 h，细胞存活率显著下降，C-myc、Nppa mRNA水平和细胞表面积显著升高，Nrf2和HO-1蛋白表达显著降低（P<0.05）。给予Nob干预后，与HG组比较，细胞存活率、Nrf2和HO-1蛋白表达显著上调，C-myc、Nppa mRNA水平和细胞表面积显著下降（P<0.05）。利用Brusatol抑制Nrf2活性，与HG+Nob组比较，上述指标被逆转。结论：Nob抑制高糖诱导的心肌细胞肥大，其机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路有关。

奥贝胆酸在肝损害患者的剂量选择及FDA定量审评的考虑

高丽丽, 陈蕊, 李禄金, 郑青山

2021, 26(7): 760-767. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.006

摘要 ( 453 )

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奥贝胆酸（商品名为OCALIVA）治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的临床试验显示其疗效确切。由于在中重度肝损害人群中难以开展充分的临床研究，申请人与FDA定量药理学审评团队基于群体药动学模型、暴露-效应模型和生理药动学模型（PBPK）等研究报告不同解读，在剂量选择上意见不一。申请人认为，该药在肝脏组织中的暴露量增加有限，无需进行剂量调整，即5 mg，每日1次。FDA则认为，PBPK模型中该药的影响因素没有被充分考虑，外部验证数据有限且偏差较大，患者血药暴露过高同样存在风险，建议大幅下调剂量，即5 mg，每周1次，每周最大不超过10 mg，至少间隔3 d等滴定给药方案，并据此写入了用药说明书。上市后发生多例肝损害患者，均未按说明书提示，超量用药，导致死亡。结果充分证明，FDA当初的考虑和决策获得验证，而该药的经验和教训再次提示，建模与模拟需要大胆假设，小心求证。

人类胆固醇酯转移蛋白rs5882基因多态性与围术期神经认知功能紊乱的相关性

周敏敏, 余露, 韩超, 顾达民, 雷道赟

2021, 26(7): 768-774. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.007

摘要 ( 249 )

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目的：探讨人类胆固醇酯转移蛋白（CETP）rs5882多态性和围术期神经认知功能紊乱（PND）的相关性。方法：选择65岁及以上行择期非心脏手术患者124例（观察组）及年龄、性别匹配的健康志愿者25例作为对照组。于术前1天、术后7 d、术后3月或对应时间分别行神经心理学测试，通过采用“Z值法”诊断PND。术前采集手术患者静脉血样，使用单核苷酸多态性（SNP）检测技术，分析rs5882多态性与PND的相关性。结果：术后7 d和3月PND发病率分别为29.3%和18.2%。术后7 d、3月时，PND组A等位基因出现的频率均显著高于非PND组，而G等位基因均低于非PND组（7 d 65.52% vs. 41.43%， 34.48% vs. 58.57%，P=0.001；3月58.33% vs. 37.86%，41.67% vs. 62.14%，P=0.004）。AA基因型在PND组出现的频率在术后7 d及术后3月分别为34.48%和38.89%，均显著高于非PND组的14.29%和16.05%（P=0.023，P=0.029）。结论：CETP rs5882基因多态性与术后PND密切相关，AA基因型可能是中国汉族老年患者术后PND发病的易感因子。

万古霉素AUC/MIC在多重耐药革兰阳性菌致重症感染中的应用分析

符祥俊, 黄莉, 郭丽, 林良沫

2021, 26(7): 775-781. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.008

摘要 ( 369 )

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目的：探讨以药时曲线下面积（AUC）/最低抑菌浓度（MIC）作为万古霉素监测靶目标在我院多重耐药革兰阳性菌致重症感染患者中的应用情况和临床意义。方法：以确诊多重耐药革兰阳性菌感染的患者为研究对象，通过监测患者万古霉素的血药谷浓度（Ct），借助药代动力学软件Java PK for Desktop（JPKD）采用贝叶斯计算方法计算万古霉素药时AUC，并计算AUC24h/MIC的值（假设MIC=1 mg/L）。比较不同Ct范围内AUC24h/MIC的达标率，分析AUC24h/MIC的影响因素并探讨以AUC24h/MIC作为靶目标对患者抗感染疗效和肾毒性的临床意义。结果：多元线性回归分析显示Ct与AUC24h/MIC有较好的相关性，当Ct为10～15 μg/mL时，其中仅38.89%的患者AUC24h/MIC达到400～600，当Ct为15～20 μg/mL时，则有88.89%患者其AUC24h/MIC达标。万古霉素抗感染疗效与患者是否入住ICU显著相关，而与AUC24h/MIC无显著相关性。以Ct＞20 μg/mL或者AUC24h/MIC＞600评估发生急性肾损伤（AKI）的风险无统计学差异。结论：假设MIC=1 mg/L时建议多重耐药革兰阳性菌致严重感染患者维持Ct在15～20 μg/mL，有88.89%概率其AUC24h/MIC可达到400～600。为了更好地指导临床合理使用万古霉素，建议推广MIC的规范化检测。

伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的临床疗效和安全性分析

鲍静, 陈晓文, 夏亮, 赵雨辰, 夏瑞祥, 夏海龙

2021, 26(7): 782-786. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.009

摘要 ( 467 )

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目的：评价口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的临床疗效和安全性。方法：回顾性分析2019年1月至2020年12月在安徽医科大学第一附属医院血液科接受含伊沙佐米治疗的多发性骨髓瘤患者80例，其中复发/难治（relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM）患者38例，硼替佐米初始诱导治疗有效而因不良事件（adverse events, AEs）转换治疗患者42例，治疗方案为含伊沙佐米的两药或三药方案。评价伊沙佐米的临床疗效和安全性。结果：RRMM患者总体反应率（ORR）为50%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为21.05%；转换治疗患者ORR为83.33%，与转换前ORR（78.57%）相比，缓解率进一步提高，其中45.24%（19/42）患者缓解加深；主要的血液学AEs包括粒细胞和血小板计数减少以及贫血，非血液学AEs主要是腹泻和乏力等。结论：伊沙佐米对RRMM、硼替佐米不耐受MM均表现出良好的临床疗效和安全性。

1,25二羟维生素D3在脊柱结核治疗中的免疫调节作用

章权, 石仕元, 韩贵和

2021, 26(7): 787-793. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.010

摘要 ( 290 )

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目的：观察1,25(OH)2D3在脊柱结核治疗中对患者免疫功能的调节作用。方法：2016年1月至2019年12月在浙江省中西医结合医院骨科就诊，诊断为脊柱结核，按照3HRZE/15HRE方案抗结核治疗的患者随机分为治疗组和对照组。对照组常规抗结核治疗，治疗组在此基础上加用1,25(OH)2D3软胶囊。分别观察治疗后4周、8周两组患者血清1,25(OH)2D3、人γ干扰素（IFN-γ）、白介素（IL）-10含量和血T淋巴细胞亚群占比的变化；分析治疗组1,25(OH)2D3与各指标之间相关性。结果：治疗后4周、8周，治疗组血清1,25(OH)2D3含量分别为（31.08±10.30）、（26.12±6.66） pg/mL，高于对照组的（26.50±8.70）、（21.29±6.82）pg/mL；治疗组血清IFN-γ含量分别为（19.85±5.12）、（22.14±6.83） pg/mL，高于对照组的（16.08±5.16）、（17.03±5.34） pg/mL；治疗后8周，治疗组血清IL-10含量为（19.18±5.46） pg/mL，低于对照组（21.92±6.03） pg/mL；治疗组血CD4+、CD4+/CD8+水平分别为（43.48±9.39）%、（1.88±0.57），高于对照组（39.05±8.71）%、（1.58±0.46）；治疗组1,25(OH)2D3水平与CD4+、CD4+/CD8+、IFN-γ水平呈正相关，与CD8+、IL-10水平呈负相关。结论：脊柱结核患者在治疗中补充1,25(OH)2D3是有必要的，可以提高患者血1,25(OH)2D3的含量，改善免疫功能，增强抗结核的能力。

细胞外离子微环境调控睡眠觉醒

江建波, 孙谦, 丁凤菲

2021, 26(7): 794-801. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.011

摘要 ( 299 )

PDF (921KB) ( 303 )

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脑电信号是皮层神经元发放的电信号在电极处叠加的产物，结合肌电信号，可反映生物体所处的睡眠觉醒状态。影响神经元放电的因素均可能影响睡眠觉醒调控。大量证据显示，神经递质经神经环路的突触前神经元释放，调节突触后神经元放电，这是经典睡眠觉醒调控理论的环路基础。除神经突触外，神经元电活动还可受细胞外环境影响，狭窄的细胞外间隙中富含神经活性物质，其中细胞外多种离子浓度变化可直接调节神经元膜电位、动作电位发放及递质释放。单一神经元电活动改变的叠加最终将反映全脑状态的转换。前沿研究提示，细胞外离子组合可调控睡眠觉醒及运动行为。本文总结了近年来相关领域的研究进展，深入探讨细胞外离子微环境调控睡眠觉醒的生理机制与科学意义。

早期临床试验的伦理问题及对策探讨

欧阳晨溪, 黄洁, 项玉霞, 王晓敏

2021, 26(7): 802-807. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.012

摘要 ( 415 )

PDF (369KB) ( 242 )

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早期临床试验是药物研发向临床转化的早期探索阶段，随着国家对创新药研发的大力鼓励以及企业的大力投入，大量创新药物进入早期临床试验，而早期临床试验一般基于创新的诊疗机制、制药技术和给药方法，且其研究设计方案复杂多样、计算机模拟等新技术在早期临床试验过程中也被广泛应用，这些方面是早期临床试验的科学性和伦理性审查面临的重大挑战。本文基于早期临床试验的特点，通过对早期临床试验中风险不确定性、治疗性误解、受试者补偿、突破性治疗等伦理问题进行分析，提出伦理对策和建议。

药物干预近视眼发生发展的研究现状

王甜甜, 张荣荣, 吴昌凡

2021, 26(7): 808-813. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.013

摘要 ( 359 )

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近视是儿童及青少年最为常见的眼部疾病。随着近视和高度近视的患病率逐年增加，高度近视及其并发症所导致的低视力及致盲的人数也逐渐增加。但近视的发生和发病机理目前并不清楚，现有的干预方法有光学和药物等措施。本文旨在总结近年来在临床和动物试验期方面讨论药物干预近视的研究进展。

神经肽Y与创伤后应激障碍神经机制的研究进展

赵静, 郭建友

2021, 26(7): 814-823. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.014

摘要 ( 311 )

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创伤后应激障碍是指个体直接或间接地暴露于创伤性事件后一段时间内出现的持续性精神障碍，这种障碍会严重影响个体日常生活状态和工作情况。根据研究显示，约1/3的创伤后应激障碍患者终生难愈，自杀率是一般人群的6倍。目前其发病机制尚无定论，临床常规药物疗法效果有限而且副作用明显。与此同时，神经肽Y对于个体应对应激、从创伤性事件中恢复的重要性受到越来越多的关注。本文通过探讨神经肽Y与创伤后应激障碍密切相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴、谷氨酸和γ-氨基丁酸神经元、蓝斑-去甲肾上腺素系统以及促肾上腺皮质激素释放激素的关系，初步明确神经肽Y作用的神经环路，可以为预防和治疗创伤后应激障碍以及理解其发生发展机制提供一个新视角。

阿芬太尼的临床药理特性及其麻醉应用进展

王金伙, 郭建荣

2021, 26(7): 824-829. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.015

摘要 ( 807 )

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阿芬太尼是合成的作用于μ阿片受体的芬太尼衍生物，为短效强镇痛药。相比于芬太尼和舒芬太尼等类似的麻醉药，阿芬太尼的效价最低，起效最快，作用时间更短，静注后1.4 min作用达峰，维持时间10～15 min，分布容积小，符合三室模型，经肝脏代谢失活后经尿排出。阿芬太尼作为芬太尼家族较早应用的药物，在镇痛、镇静、抗焦虑、麻醉诱导和维持等方面已得到广泛应用。近年来，阿芬太尼的应用更加倾向于短小操作、日间手术、保留自主呼吸以及门诊诊疗的麻醉。随着国产阿芬太尼近期研制成功，并逐渐开始在麻醉中应用，阿芬太尼有望成为临床镇痛的新选择，但目前其临床应用经验和相关研究十分有限。本文就阿芬太尼的药理作用特点及在国内外的应用进展作一综述，以期为该药的临床合理应用提供参考。

心血管手术围术期抗纤溶治疗的有效性及安全性

李倩, 吕红, 刘岳, 石佳

2021, 26(7): 830-835. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.016

摘要 ( 276 )

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大量出血和异体输血是心血管手术围术期常见的严重并发症，可显著增加不良临床事件的发生并恶化远期预后。围术期血液保护策略已在临床工作中得到广泛推广并应用，抗纤溶治疗作为围术期血液保护策略的核心内容，可显著减少心血管手术围术期出血和输血。在成人体外循环心脏手术中，丰富的临床试验已证实赖氨酸类似物作为抗纤溶药物在心血管手术围术期的有效性和安全性，然而抗纤溶药物在非体外循环心血管手术、小儿心血管手术中的有效性和安全性的循证医学证据仍然不足。此外，近年来亦有关于抗纤溶药物的局部使用及相关机制的报道。本文拟就心血管手术围术期抗纤溶治疗现状和进展作一综述。

调控肿瘤糖代谢重编程改善肿瘤耐药的小分子抑制剂研究进展

杨贺淳, 史道华

2021, 26(7): 836-840. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.017

摘要 ( 425 )

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肿瘤耐药是目前临床药物治疗较为棘手的问题，机制众多，其中肿瘤细胞代谢重编程是重要的学说之一。肿瘤细胞通过代谢重编程以满足快速增殖的能量需求，而糖代谢方式和途径的改变对肿瘤细胞至关重要。本文就参与肿瘤耐药的糖代谢重编程相关酶及其小分子抑制剂进行综述。

探讨氨氯地平阿托伐他汀钙片药物治疗高血压合并冠心病患者的治疗情况

杨超

2021, 26(7): 841.

摘要 ( 151 )

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