中国临床药理学与治疗学

疏肝健脾方调控TLR4/MyD88/NLRP3信号轴抑制肝纤维化小鼠细胞焦亡的机制研究

陈森, 凡畅, 张家富, 马艳珍, 姜辉

2022, 27(10): 1081-1089. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.001

摘要 ( 214 )

PDF (25243KB) ( 101 )

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目的：基于TLR4/MyD88/NLRP3信号轴探究疏肝健脾方对肝纤维化小鼠的治疗作用及机制。方法：采用四氯化碳（CCl4）与橄榄油混合液背部皮下注射的方法，复制化学性肝纤维化小鼠模型。造模首日，灌胃给予疏肝健脾方，每天1次，连续12周；HE、Masson和天狼猩红染色观察小鼠肝组织病理学损伤程度，透射电镜观察肝组织超微结构的变化及焦亡小体情况；RT-qPCR、Western blot和免疫组织化学染色检测肝组织中α-SMA、Collagen Ⅰ、Caspase-1、IL-1β、IL-18以及TLR4/MyD88/NLRP3信号轴表达的变化情况。结果：病理分析显示模型组小鼠肝脏肝小叶结构模糊，肝细胞索排列紊乱，胶原沉积增加，焦亡小体数量明显增加，肝组织中α-SMA、Collagen Ⅰ、Caspase-1、IL-1β、IL-18以及TLR4、MyD88和NLRP3的mRNA和蛋白表达水平相较于正常组肝脏均显著升高。与模型组相比，疏肝健脾方给药后可改善肝脏病理组织学损伤程度，抑制细胞焦亡，显著下调α-SMA、Collagen Ⅰ、Caspase-1、IL-1β、IL-18以及TLR4、MyD88和NLRP3 mRNA与蛋白表达水平。结论：疏肝健脾方抗肝纤维化作用可能与调控TLR4/MyD88/NLRP3信号轴，减少细胞焦亡，抑制肝星状细胞活化有关。

应用网络药理学和分子对接技术探讨金虎通胆汤治疗胆石症的作用机制及实验验证

陈宇罡, 屠艳琼, 王聪庆, 陈娟, 张博宏

2022, 27(10): 1090-1098. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.002

摘要 ( 288 )

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目的：基于网络药理学方法分析金虎通胆汤治疗胆石症的作用机制并进一步通过动物实验验证金虎通胆汤对活性靶点的药理作用。方法：（1）应用中药系统药理学分析平台（TCMSP）和蛋白数据库（UniPort），获得金钱草、虎杖、茵陈、香附的有效成分，并对它们的作用靶标进行研究。通过Genecards数据库和OMIM数据库挖掘胆石症相关疾病靶点，并与药物活性成分靶点进行映射，取得交集，得到金虎通胆汤治疗胆石症的共同（直接）靶点。通过Cytoscape3.9.0软件以及String数据库构建靶蛋白互作（PPI）网络及活性成分-靶点网络。利用Metascape数据库完成GO功能和KEGG通路富集分析，借助微生信数据分析绘制条形图，使用Cytoscape3.9.0软件构建共同靶点-信号通路网络。利用UCSF Chimera1.15软件和Autodock vina软件进行分子对接，选择蛋白互作网络中度值排名前6位的重要的靶点进行分子对接，验证结合活性。（2）取豚鼠48只，随机分为4 组（n=12），除空白组外其余3组建立胆石症模型。其中两组分别给以阿司匹林，金虎通胆汤药液治疗后计算胆囊成石率， ELISA法检测血清TNF-α水平。结果：（1）共有23个活性成分通过23个共同靶点作用于胆囊结石，核心靶点主要包括EGFR、CCND1、TP53、EGF、IL-6等。共同靶点的KEGG通路富集分析显示肿瘤通路为主要富集靶点；人类巨细胞病毒感染信号通路、MAPK信号通路等13条信号通路均与胆石症相关。TNF与异鼠李素（isorhamnetin），EGFR与山奈酚（kaempferol），EGFR与异鼠李素（isorhamnetin），TP53与β-谷甾醇（beta-sitosterol）具有较强结合活性。（2）动物实验结果：模型组成石率高于正常对照组，具有显著性差异（P<0.05）；金虎通胆汤组成石率较其他组低。与正常对照组比较，实验各组血清中TNF-α含量均增高（P<0.01）；金虎通胆汤与阿司匹林组比较血清TNF-α水平较低。结论：（1）金虎通胆汤可能主要通过抑制炎症、增强免疫、抗肿瘤、细胞增殖调控、抗氧化等途径对胆囊结石起到治疗作用。（2）金虎通胆汤对模型豚鼠均可产生不同程度的治疗作用，其机制可能是通过调节TNF-α表达而抑制炎症因子、减轻炎症反应。

薯蓣皂苷抑制NF-κB信号通路改善尿酸诱导的肾小管上皮细胞炎性损伤的机制研究

刘鹏, 王晨, 王昀, 邱新萍

2022, 27(10): 1099-1105. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.003

摘要 ( 196 )

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目的：利用尿酸诱导的小鼠肾小管上皮细胞（mouse tubular epithelial cells, mTECs）观察薯蓣皂苷及NF-κB P65抑制剂BAY11-7082对于尿酸导致的细胞炎症损伤的影响。方法：1.2 mol/L尿酸诱导mTECs细胞后，分别给予25 μmol/L、50 μmol/L和100 μmol/L薯蓣皂苷或者10 μmol/LBAY11-7082干预，利用Western Blot、免疫荧光染色和real-time PCR检测细胞中IκB-α、NF-κB P65、PP65、NLRP3、IL-1β、β-actin的表达。结果：Western Blot、免疫荧光染色和real-time PCR结果显示，薯蓣皂苷及BAY11-7082可下调尿酸诱导mTECs细胞中PP65/P65比值、NLRP3及IL-1β的表达（P<0.05），同时薯蓣皂苷上调IκB-α的表达（P<0.05）。结论：薯蓣皂苷可通过抑制NF-κB信号通路减轻尿酸诱导的细胞炎性损伤。

鸢尾素通过NF-κB和JNK信号通路减轻屋尘螨诱导的气道上皮细胞炎症及凋亡的实验研究

李莹, 姚伟, 王萌, 余志宏, 龚园其, 蓝海兵, 齐协飞

2022, 27(10): 1106-1112. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.004

摘要 ( 186 )

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目的：探索鸢尾素（irisin）对屋尘螨（HDM）诱导的人支气管上皮细胞（16HBE）的炎症和细胞凋亡的影响。方法：用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基培养人支气管上皮细胞（16HBE），待细胞长至85%时血清饥饿处理12 h，随后用不同浓度的HDM（0、400、800、1 200 U/mL）刺激细胞24 h。用活性氧（reactive oxygen species, ROS）试剂盒检测各组细胞ROS水平，qPCR法检测各组细胞白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达水平。用20 nmol/L irisin预处理16HBE细胞2 h后接着用800 U/mL HDM处理24 h。活性氧试剂盒检测irisin对HDM诱导的细胞ROS产生的影响；qPCR法检测irisin对HDM诱导的炎症因子TNF-α及IL-6表达的影响；Western blot检测细胞内P65 NF-κB及JNK MAPK蛋白磷酸化水平，同时检测细胞内促凋亡蛋白cleaved-caspase3、BAX及抗凋亡蛋白BCL-XL的水平。结果：与对照组相比，不同浓度HDM（400、800、1 200 U/mL）刺激16HBE细胞24 h后，细胞内ROS水平升高（P<0.05），TNF-α及IL-6表达水平也升高（P<0.05）。与单用HDM处理组相比，irisin预处理的16HBE细胞内ROS水平下降（P<0.05），同时细胞内炎症因子TNF-α及IL-6表达减少（P<0.05）；irisin预处理组抗凋亡蛋白BCL-XL表达增加（P<0.05），同时促凋亡蛋白cleaved-caspase3、BAX的表达减少（P<0.05）；与对照组相比，HDM干预后细胞P65 NF-κB及JNK蛋白磷酸化水平增加（P<0.05），而irisin下调了P65 NF-κB及JNK蛋白磷酸化水平（P<0.05）。结论：鸢尾素可有效改善HDM诱导的16HBE细胞的炎症和细胞凋亡，该保护作用可能与其抑制NF-κB和JNK MAPK信号通路有关，鸢尾素可能是治疗肺部炎症的潜在药物。

右美托咪定对癫痫患者顺式阿曲库铵肌松效应的影响

王婷, 韩明明, 李娟

2022, 27(10): 1113-1118. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.005

摘要 ( 196 )

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目的：明确右美托咪定对癫痫患者顺式阿曲库铵肌松效应的影响。方法：选择需行择期神经外科手术的癫痫患者60例，年龄18～59岁，拟于全身麻醉下进行，ASA分级Ⅰ-Ⅱ级，按照右美托咪定最大起效时间分为三组（n=20）：右美托咪定输注后即刻诱导组（A组）、右美托咪定输注后15 min诱导组（B组）和输注生理盐水组（C组）。采用肌松监测仪监测神经肌肉传导功能，于TOF模式（波宽0.2 ms、频率2 Hz、串间间隔12 s、刺激电流70 mA）刺激尺神经。A组患者入室后给予右美托咪定1 μg/kg，10 min泵注结束后即刻开始麻醉诱导；B组患者入室后给予右美托咪定1 μg/kg，10 min泵注结束，15 min后开始麻醉诱导；C组患者10 min内泵注同等毫升生理盐水后即刻开始诱导，麻醉诱导时静脉注射顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，当T1达最大抑制时行气管内插管，采用改良法评价气管插管条件。术中当T1恢复至25%时，静脉注射顺式阿曲库铵0.05 mg/kg。记录顺式阿曲库铵起效时间（Tonset）、高峰时间（Tpeak）、25%恢复时间（T25%）、25%～50%恢复时间（T25-50%）、50%～75%恢复时间（T50-75%）、75%～100%恢复时间（T75-100%）。记录手术时间、麻醉时间、补液量，记录丙泊酚、瑞芬太尼和顺式阿曲库铵总用量并计算单位体质量用量。结果：3组患者Tonset、Tpeak、T25%、T25-50%、T50-75%、T75-100%差异无统计学意义（P>0.05），但Tpeak、T25-50%、T50-75% C组大于A组大于B组；3组患者气管插管条件，各时点单位时间体质量顺式阿曲库铵用量差异无统计学意义（P>0.05）；C组丙泊酚用量较A、B两组显著增多且差异有统计学意义（P<0.05）。结论：右美托咪定对癫痫患者顺式阿曲库铵肌松效应无影响。

瑞芬太尼在重型颅脑外伤患者术后ICU镇静镇痛中的应用

伍小霞, 周虎

2022, 27(10): 1119-1124. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.006

摘要 ( 203 )

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目的：探讨瑞芬太尼在重型颅脑外伤术后镇静镇痛管理中的效果及对动脉-颈内静脉血氧含量差（Da-jvO2）、静脉血氧含量（CjvO2）、炎症应激的影响。方法：选取2017年1月至2020年4月本院92例重型颅脑外伤手术患者作为研究对象，随机分组，各46例。两组均予以术后镇静镇痛管理，对照组给予右美托咪定治疗，观察组使用瑞芬太尼进行联合治疗。观察统计两组镇静镇痛效果、生命体征、炎症刺激［C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）］相关指标、血清皮质醇、β-内啡肽及不良反应发生率。结果：观察组给药后2 h、4 h、12 h镇静镇痛评分低于对照组（P<0.05）；观察组给药后6 h心率（HR）、平均动脉压（MAP）、呼吸频率（RR）低于对照组，给药后12 h平均动脉压、呼吸频率低于对照组（P<0.05）；给药后6 h、12 h，观察组CRP、TNF-α、IL-6、IL-10、皮质醇水平低于对照组，CjvO2、β-内啡肽水平高于对照组（P<0.05）；两组不良反应发生情况无明显差异（P>0.05）。结论：瑞芬太尼应用于重型颅脑外伤术后镇静镇痛管理中，可有效提高镇静镇痛效果，降低炎症刺激，调节皮质醇、β-内啡肽水平，值得临床推广应用。

氯胺酮治疗抑郁症的过去、现在及未来

何滕, 许向阳, 徐祥清, 刘存明, 杨春

2022, 27(10): 1125-1132. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.007

摘要 ( 235 )

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抑郁症由于其较高的发病率和极大的危害性，已成为严重的全球公共卫生问题，引起了全社会的关注。氯胺酮作为临床上常用的静脉麻醉镇痛药，近年来发现其在抗抑郁方面具有独特的优势，随着研究的深入，氯胺酮的对映异构体(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮进入了抗抑郁治疗的研究领域。在本文中，我们回顾了氯胺酮、(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮的抗抑郁作用及机制的研究进展，并对氯胺酮的代谢产物的抗抑郁作用进行了简单的介绍，以期加深读者们对氯胺酮抗抑郁研究领域的了解。

肺纤维化的相关分子机制和治疗现状

周世琴, 骆亚莉, 周雯, 齐晓风, 肖孟勇

2022, 27(10): 1133-1147. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.008

摘要 ( 332 )

PDF (2959KB) ( 304 )

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肺纤维化（pulmonary fibrosisa, PF）是一种慢性进行性间质性肺疾病。PF的发病机制尚未明确，两种被批准用于PF治疗的抗纤维化药物，尼达尼布和吡非尼酮，已被证明可以减少PF的肺功能下降，但均具有副作用，至今尚无明显有效的治疗方法来阻止PF的进展。因此，在本综述中，我们重点关注肺纤维化所涉及的不同细胞，分子机制以及目前正对PF的治疗进展，从而为更好地在PF中理解这些细胞，分子机制及药物开发使用提供理论支持。

Ciltacabtagene autoleucel——治疗复发难治性多发性骨髓瘤的靶向BCMA CAR-T细胞新型疗法

段圆圆, 李子坚

2022, 27(10): 1145-1154. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.009

摘要 ( 279 )

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2022年2月28日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel）上市，用于治疗成人复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed or refractory multiple myeloma, RRMM）。Cilta-cel是中国首个获FDA批准的细胞治疗产品，亦是全球第二款获批靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）-T细胞免疫疗法。最新研究发现，RRMM患者接受Cilta-cel治疗后，总缓解率（overall remission rate, ORR）高达97%，12个月无进展生存率为77%；常见毒性作用包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）及神经毒性等。本文将对Cilta-cel的作用机制、适应症、药代动力学、临床研究及不良反应等作一综述。

金圣草黄素相关药理作用机制的研究进展

邓颖, 白殊同

2022, 27(10): 1155-1162. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.010

摘要 ( 333 )

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金圣草黄素是一种天然黄酮化合物，存在于多种中药和药用植物体内，具有良好的新药候选化合物潜力。近年来，随着金圣草黄素及其糖苷类衍生物的药效作用和药理机制研究逐渐增多，该化合物的药理作用特点逐渐显现，尤其是在抗肿瘤、抗氧化损伤和抗炎免疫调节等多个领域显示出良好的新药候选化合物开发潜力。本文通过对金圣草黄素的药理作用和机制进行简要综述，为研究者了解该化合物的药理作用特点，同时也为基于该成分的新药开发提供借鉴和参考。

Nrf2在糖尿病心肌病中的作用及中药干预研究进展

王文娟, 齐鸣瑞, 田利民

2022, 27(10): 1163-1170. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.011

摘要 ( 201 )

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糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy, DCM）作为糖尿病的心血管并发症，严重影响糖尿病患者的预后。近年来，糖尿病心肌病的发病率和死亡率持续增高，成为人们重点关注的研究问题。糖尿病心肌病的发病机制复杂，多种信号通路参与其进展过程。核因子E2相关因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2, Nrf2）作为一种强效抗氧化基因，通过与其他信号因子相互关联增强心肌抵抗氧化应激的能力，并发挥抗炎症反应、抗心肌纤维化以及抗细胞凋亡等作用。大量研究文献显示，中药有效成分可以通过增强Nrf2的表达，影响Nrf2与其他信号因子的相互关联来改善糖尿病心肌病的心肌损伤。故本文就Nrf2在糖尿病心肌病中的作用及中药干预研究进行文献综述，为糖尿病心肌病的防治提供参考。

胆汁酸代谢调节炎症性肠病的作用机制及药物研发

段睿潇, 赵一帆, 叶永娟, 刘敏, 李强, 周永宁

2022, 27(10): 1171-1181. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.012

摘要 ( 289 )

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炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，发病率及非致死性疾病负担在全世界都有累加的趋势，其病因复杂，发病机制目前还未完全明确。胆汁酸（BAs）是胆汁的主要成份，其可通过与胆汁酸受体结合、调节肠道菌群等参与IBD的发生发展。本文着重讨论BAs代谢在IBD发病中的作用机制，以及基于BAs及其相关靶点的药物研发进展，为今后IBD的预防、治疗和预后研究奠定基础。

ErbB2在心脏疾病中作用的研究进展

陈云杰, 周旋, 张元斌, 王旭, 林珠, 朱素燕

2022, 27(10): 1182-1189. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.013

摘要 ( 199 )

PDF (738KB) ( 143 )

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心脏疾病是心脏发生病变的总称，由心脏结构受损或功能异常引起，其发病率和死亡率一直居高不下，严重威胁人民生命健康。酪氨酸激酶受体ErbB2（又称EGFR2或HER2）虽然最初是因其致癌活性被鉴定出来，但近年研究发现ErbB2在多种心脏疾病中具有保护作用。因此，本文就ErbB2在心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、心肌肥大、心力衰竭、阿霉素诱导的心脏毒性损伤以及糖尿病心肌病中的作用及其潜在的机制进行综述，并初步探讨ErbB2作为心脏疾病临床诊断标志物和治疗靶点的应用前景、局限性和发展方向。

钾离子竞争性酸阻断剂在反流性食管炎中的治疗进展

杨梦娇, 袁浩, 郑亚, 王玉平, 郭庆红

2022, 27(10): 1190-1196. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.014

摘要 ( 218 )

PDF (771KB) ( 261 )

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反流性食管炎（reflux esophagitis, RE）是一种由多种损伤因素所致的以食管下括约肌障碍为主的胃食管动力障碍性疾病，临床上多使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）等抑酸药物治疗，但随着耐质子泵抑制剂型反流性食管炎病例的增多，对抑酸药的药代动力学及药效学表现出更高的需求。近年来一类新型的抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂（potassium-competitive acid blockers, P-CABs）的出现解决了传统的质子泵抑制剂在临床上的一些不足，表现出首剂全效、更持久的抑酸作用、对胃酸分泌的抑制作用不受胃酸分泌状态的影响、药物代谢和功效的个体差异更小、给药疗效不受是否摄食的影响等特点，对糜烂性食管炎及耐PPIs的严重糜烂性食管炎的疗效都有明显的优势，同时更具有成本效益，有望取代PPIs成为反流性食管炎的一线治疗方案。

黏膜性类天疱疮治疗研究进展

卢晓红, 何彩凤, 慈超, 袁涛

2022, 27(10): 1197-1200. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.015

摘要 ( 239 )

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黏膜性类天疱疮是一种罕见的表皮下免疫性大疱病，主要累及口腔、眼睛等黏膜，具有形成瘢痕的风险，严重者可危及生命，早诊断早治疗可避免严重并发症的发生。轻症患者，可使用氨苯砜或局部外用糖皮质激素；重症患者，系统使用糖皮质激素，联合使用免疫抑制剂，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及霉酚酸酯有助于提高临床疗效，降低糖皮质激素使用剂量。上述治疗均无效的病情顽固者，可选择生物制剂（包括利妥昔单抗、依那西普、英夫里昔单抗和巴西替尼）、静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）等疗法。部分已形成黏膜瘢痕的患者，可考虑手术或激光治疗改善症状。一些免疫抑制剂和生物制剂治疗黏膜性类天疱疮的临床疗效还有待较大样本量的临床试验进一步验证。

六氟化硫微泡经阴道子宫输卵管超声造影的操作配合及护理方法

贺奇霞

2022, 27(10): 1198.

摘要 ( 92 )

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补土针灸法结合TEAS治疗对脑卒中后偏瘫患者运动功能、步行能力的影响

张红艳

2022, 27(10): 1199.

摘要 ( 83 )

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