中国临床药理学与治疗学

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2024, 29(12): 1320.

摘要 ( 42 )

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专栏寄语

刘艳

2024, 29(12): 1321.

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他克莫司治疗药物监测异常结果干预及评价研究

王学彬, 高丽红, 张凌鹏, 杨云云, 刘红霞, 王卓, 孙华君

2024, 29(12): 1322-1328. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.001

摘要 ( 68 )

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目的：探究欧洲医药保健网（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分类系统用于评价肾移植受者他克莫司浓度波动药物相关问题（drug related problems，DRPs）的作用。方法：以门诊随访中出现他克莫司血药浓度波动、临床药师介入干预的肾移植受者为研究对象，利用PCNE（9.0）分类系统评价他克莫司的DRPs，并对存在DRPs的问题、原因、介入方案、介入方案的接受和状态进行分析。结果：本研究纳入2019年7月至2021年12月肾移植受者700例，发现1 014个他克莫司DRPs。DRPs的问题包括发生药物不良事件（P2.1，60.16%）和治疗效果不佳（P1.2，39.84%）；原因主要包括剂量选择（C3，43%）、其他（C9，38.4%）和药物选择（C1，9.41%）；临床药师从受者层面（I2，98.92%）和药物层面（I3，1.08%）积极介入；介入方案（A1.1+A1.3）的接受率达98.62%，完全执行（A1.1）率达72.09%；79.29%的DPRs被全部解决或部分解决（O1.1和O2.1）。结论：临床药师可将PCNE用于评价他克莫司治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）相关DRPs，助力TDM药学服务模式标准化，规范TDM异常结果解读和干预工作，促进安全合理用药。

美罗培南基于TDM个体化治疗重症感染患者的研究应用

王文娟, 路佩源, 杨晓彤, 陈莉, 赵银枝, 袁媛

2024, 29(12): 1329-1336. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.002

摘要 ( 90 )

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重症感染是患者安全和生存率的重要威胁。美罗培南作为院内感染的主要治疗药物，由于耐药性的出现，治疗效果受到限制，尤其是在长期使用抗生素后常见耐药性。因此，优化美罗培南等抗生素的疗效并避免微生物耐药性成为急需解决的问题。治疗药物监测（TDM）作为实现个体化给药的重要工具，在重症患者和肾功能不全患者中越来越被认为是优化抗生素浓度、避免治疗失败和毒性的重要策略。本文通过综述美罗培南的应用现状、药代动力学和TDM指导，以为危重症患者和肾功能不全患者的治疗提供参考，为优化抗生素治疗提供依据。

CDA C435T基因多态性显著延长吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌远期疗效

王梦娇, 高超, 王涛, 张倩, 文娟, 吕冬梅, 胡丽丽

2024, 29(12): 1337-1343. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.003

摘要 ( 86 )

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目的：探讨胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDA）C435T基因多态性对吉西他滨治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）远期疗效的影响。方法：收集2016年8月至2019年2月徐州医科大学附属医院接受吉西他滨-铂类治疗的非小细胞肺癌病例145例，记录年龄、性别、病理类型、临床分期（I-III A/III B-IV）等基本临床特征，依据RECIST1.1标准评估，无病生存期（DFS）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）为主要终点。检测CDA C435T基因型，病例分为野生型CC组与突变型CT/TT组。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析CDA C435T与DFS、PFS及OS的关系，Cox模型分析预后影响因素。结果：I-III A期CC较CT/TT中位DFS延迟趋势不明显（16.8个月vs. 35.7个月，P=0.294），中位OS无差异（54.3个月vs. 81.9个月，P=0.256）。Ⅲ B-Ⅳ期CT/TT比CC中位PFS延长（10.4个月vs. 5.0个月，P=0.009），中位OS无差异（16.2个月vs. 24.3个月，P=0.087）。CC和CT/TT总体中位OS 无差异（21.5个月 vs. 25.3个月，P=0.077）。Cox回归模型显示，CDA C435T是Ⅲ B-Ⅳ期PFS的独立影响因素（P=0.019）。结论：CDA C435T基因多态性对吉西他滨治疗Ⅲ B-Ⅳ期NSCLC的PFS具有预测性，CT/TT型明显延长。

模型引导下的万古霉素血药浓度监测临床研究

袁世轩, 吕子彦, 杨勇, 陈璐, 张丽娟

2024, 29(12): 1344-1352. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.004

摘要 ( 54 )

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目的：研究万古霉素在模型引导下精准化给药是否可以达到更佳的临床治疗效果，从而推动其在实践中广泛应用。方法：采用前瞻性队列研究，试验组为使用模型引导下的精准化给药决策万古霉素给药方案的患者，对照组为仅依据现有诊疗流程决策万古霉素给药方案的患者。匹配两组数据，对比两组患者在治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）稳态谷浓度或稳态AUC达标比例上是否存在统计学差异，评估模型软件的应用价值。结果：根据纳入和排除标准，共计280例患者的万古霉素稳态血药浓度数据用于分析。试验最终得到，试验组达标人数10例，达标率为62.50%；对照组达标人数64例，达标率为24.24%（P=0.002）。结论：模型引导下精准化给药方案能更精准地控制患者体内万古霉素血药浓度，显著提高患者稳态谷浓度达标率。因此，建议加大对该方案的研究力度，并推动其在临床实践中广泛应用。

基于PPK辅助决策系统JPKD优化阿米卡星固定日剂量给药方案

朱裕林, 高山, 侯婷婷, 洪磊, 蒋安帮, 张永, 桑冉

2024, 29(12): 1353-1358. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.005

摘要 ( 44 )

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目的：考察群体药代动力学（PPK）软件JPKD对阿米卡星稳态浓度的预测性能，推荐400 mg和600 mg固定日剂量的适用条件。方法：选取2022年7月至2024年2月蚌埠医科大学第一附属医院使用阿米卡星的住院患者，采用液质联用法检测阿米卡星的实际血药浓度；验证JPKD软件对阿米卡星峰、谷血药浓度的预测性能；应用JPKD软件预测患者在0.5、1.0、1.5、2.0、2.5和3.0 h输注时间下的稳态浓度，再比较在最优输注时间下不同肾功能水平下稳态浓度的差异性，测算相应条件下的峰浓度/最小抑菌浓度（Cmax/MIC）值。结果：共纳入69例患者，其中符合实测稳态谷浓度患者18例和稳态峰浓度患者17例，通过验证发现JPKD对稳态谷浓度预测能力不佳，但对峰浓度预测能力良好，权重偏差（WRES）<10%，预测浓度与实测浓度存在强相关（r=0.806）。输注时间缩短，峰浓度越高。输注时间0.5 h组和1.0 h组预测峰浓度分别为（34.81±6.87）μg/mL、（32.51±6.07）μg/mL。随着肾功能的下降，峰浓度呈升高趋势；在相同肾功能水平下，600 mg组峰浓度均高于400 mg组。MIC≤2 μg/mL时，选择400 mg日剂量。MIC=4 μg/mL时，400 mg日剂量可用于CKD3b期患者，600 mg日剂量可用于CKD1、CKD2、CKD3a期患者。MIC=8 μg/mL时，预计需要更高剂量才能达到预期目标。结论：阿米卡星静脉滴注时间以0.5～1.0 h为佳，根据目标细菌MIC和肾功能，400 mg和600 mg固定日剂量适用于部分患者。

miR-144-5p调控的FoxO1作为肾移植抗体介导排斥反应潜在治疗靶点的生物信息学分析

柴玉慧, 杨云云, 权丹妮, 张凌鹏, 高丽红, 王学彬, 王卓

2024, 29(12): 1359-1366. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.006

摘要 ( 53 )

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目的：应用生物信息学技术探索肾移植术后抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）的差异表达基因，筛选出miRNA参与肾移植术后AMR的可能发生机制及潜在治疗靶点，以期为移植后AMR靶向治疗提供新思路。方法：从基因表达数据库（GEO）中下载数据集GSE115816，使用DESeq2R包在线分析肾移植术后移植肾功能稳定（SGF）组和AMR组的差异表达miRNAs，Targetscan软件预测miRNA的相关作用靶点，差异性表达基因（DEGs）进行基因本体（gene ontology，GO）分析、京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析；利用String数据库cytohubba进行关键基因（Hub基因）筛选，最后TargetScan在线分析进行验证。结果：与SGF组相比，AMR组共发现10个差异性表达的miRNA，其中miR-144-5p的表达差异最具有显著性。使用Targetscan软件预测miR-144-5p的相关作用靶点，共143个。GO分析表明，DEGs主要参与血管生成、突触信号传递、转录共激活因子调控。KEGG通路富集分析表明，DEGs主要富集于甲状腺激素信号通路、人类乳头瘤病毒感染、PI3K-AKT信号通路。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络筛选出10个Hug基因。基于cytoHubba中的6种算法，取各个算法的前10个Hug基因取交集后得到5个关键基因，分别是NCOA2、NCOA1、FOXO1、PAX3、PPARGC1A。经过文献调研发现FoxO1在免疫系统疾病及肾脏疾病中发挥重要作用，本研究选择FoxO1作为miR-144-5P的潜在作用靶点蛋白。最终，TargetScan在线分析结果显示，miR-144-5p与FoxO1的3'UTR区有靶向结合的位点。结论：miR-144-5p是参与肾移植术后AMR的关键miRNA，miR-144-5p靶向FoxO1可能作为AMR的潜在治疗靶点及预后生物标志物。

特殊人群应用伏立康唑的群体药动学研究进展

杨雪容, 方静, 陈璐, 杨勇

2024, 29(12): 1367-1379. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.007

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伏立康唑（VRC）是广谱三唑类抗真菌药物，用于成人和儿童侵袭性真菌感染（IFI）的全身预防和治疗。但VRC具有典型的非线性药代动力学特征和高度可变的个体间和个体内差异，限制其在临床的合理应用。特殊人群由于生理学原因差异更大，尤其是低龄儿童患者，在使用VRC时证据少，局限性较大。近年来越来越多的VRC群体药代动力学（PPK）研究成果发表，识别出许多协变量，这为VRC的合理使用提供思路和方法。本文根据最新的国内外研究结果，介绍VRC应用于特殊人群的PPK最新进展，并展示如何利用PPK来调整剂量和优化治疗。

妊娠合并高甘油三酯血症诊治和管理研究进展

李志敏, 李诗然, 谢婧娴, 张娇, 李鹏飞, 曾思羽, 杨勇

2024, 29(12): 1380-1388. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.008

摘要 ( 58 )

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妊娠期合并高甘油三酯血症（HTG）可能引起急性胰腺炎、妊娠期糖尿病、先兆子痫等严重并发症，尤其孕产妇急性胰腺炎的高死亡率值得关注。妊娠期甘油三酯（TG）水平的生理性增高为HTG的诊断带来了挑战，目前尚未有针对孕妇的诊断标准。妊娠期HTG的管理重点仍然是早期筛查和科学地限制脂肪饮食。在严格饮食限制和生活方式改变后仍不能控制者，可考虑ω-3脂肪酸治疗，贝特类在获益大于风险的情况下，在妊娠晚期酌情使用，对于极其严重的患者血浆置换可能是一个安全有效的选择。此外，妊娠早期TG水平与母亲产后和新生儿的预后有关联。期待妊娠期HTG药物治疗与管理的进一步研究。

生物制剂在妊娠合并风湿免疫性疾病中的应用进展

周小诗, 李诗然, 曾思羽, 李果霖, 张昌吉, 杨勇

2024, 29(12): 1389-1400. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.009

摘要 ( 50 )

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风湿免疫性疾病是一类影响多系统的慢性疾病，好发于年轻育龄女性。由于疾病性质和妊娠期特殊的生理变化，可能会对妊娠结局产生不利影响，危及母婴健康。近年来，随着免疫学研究的深入，生物靶向治疗逐渐成为妊娠合并风湿免疫性疾病治疗的研究热点。生物制剂通过特异性靶向调节炎症反应中的关键因子，有效缓解疾病症状、减少妊娠并发症，并改善不良妊娠结局。本文系统探讨了生物制剂的结构和药代动力学特点，并根据其作用靶点分类，对不同类别生物制剂在妊娠合并风湿免疫性疾病中的应用现状和未来发展趋势进行了全面综述，旨在为妊娠合并风湿免疫性疾病患者的安全用药和治疗策略提供参考，以期改善母婴健康结局。

早产儿感染耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌后的阿米卡星治疗和管理

胡文娟, 杨巧玲, 王学彬, 谭波宇, 陈一欢, 孙华君

2024, 29(12): 1401-1408. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.010

摘要 ( 60 )

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目的：了解阿米卡星（AMK）治疗早产儿耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）肺炎的疗效和安全性，并建立早产儿阿米卡星使用的管理流程。方法：2019年1月至2021年12月期间接受阿米卡星治疗的CRKP感染早产儿进行回顾性分析，对纳入的感染性指标和安全性指标采用参数数据配对t检验，评估阿米卡星的有效性和安全性，并建立早产儿阿米卡星使用的管理流程。结果：纳入8例CRKP感染病例，主要诊断为肺炎和脓毒症。8名早产儿在阿米卡星治疗前进行阿米卡星耳毒性基因线粒体基因MT-RNR1（MT-RNR1 1494C>T和MT-RNR11555A>G）筛查，均未发现基因变异，接受硫酸阿米卡星注射液治疗7 d后，感染指标均有所改善（P<0.01）。用药前后未发现患儿出现临床耳毒性和肾毒性。结论：氨基糖苷类药物仍是早产儿疑似感染尤其是耐药菌感染经验性治疗的主要抗生素选择之一。虽然存在耳毒性和肾毒性风险，我们提供了新生儿使用阿米卡星治疗的管理流程和建议，以降低阿米卡星的耳毒性和肾毒性风险。

西红花苷-Ⅰ抗抑郁药效的物质基础研究

阿楠, 肖繁, 宋亚恒, 于泓

2024, 29(12): 1409-1418. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.011

摘要 ( 49 )

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目的：研究西红花苷-Ⅰ发挥快速抗抑郁药效的体内物质基础，为阐释西红花苷-Ⅰ的PK-PD不相关机理、探索西红花苷-Ⅰ抗抑郁分子机理提供依据。方法：采用慢性不可预知应激模型（CUMS）、慢性社交挫败应激模型（CSDS）小鼠，通过考察糖水偏好、社交系数、悬尾不动时间、游泳不动时间等抑郁样行为评价西红花苷-Ⅰ和西红花苷元的抗抑郁药效；采用LPS诱导的炎症模型，考察西红花苷-Ⅰ对主要炎症因子的调节作用；采用基于HPLC-qTOF/MS、LC/MS-MS测定技术的非靶向代谢组学和靶向递质组测定方法，研究西红花苷-Ⅰ、西红花苷元对血液循环系统和肠内容物中小分子、神经递质的调节作用。结果：西红花苷-Ⅰ及其苷元具有快速、高效抗抑郁作用，显著改善了CSDS小鼠社交系数、游泳不动时间和尾悬不动时间三项行为学指标。西红花苷-Ⅰ对LPS诱导的炎症无明显抑制作用；三种典型的抗炎药物成分芍药苷、水飞蓟宾、异甘草酸镁可显著抑制LPS诱导的炎症因子IL-6和TNF-α的增加，但不能改善CSDS模型小鼠社交回避及绝望样行为。CUMS、CSDS小鼠血浆与肠内容物中小分子代谢出现明显异常，西红花苷-Ⅰ、西红花苷元可在一定程度上调节血浆和肠内容物代谢表型趋向正常。其中血浆和肠内容物中多种内源性小分子、嘌呤代谢相关化合物、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸、去甲肾上腺素以及γ-氨基丁酸（γ-GABA）等神经递质出现异常变化，西红花苷元对上述内源性分子、嘌呤代谢相关化合物、神经递质等具有调节作用。结论：西红花苷元具有与西红花苷-Ⅰ相似的快速抗抑郁作用，西红花苷-Ⅰ抗抑郁作用与其体内主要代谢物西红花苷元有关，西红花苷元抗抑郁药效与其调节抑郁模型小鼠循环系统、肠道中内源性小分子、神经递质有关，与炎症因子无关。

利拉鲁肽通过β-arrestin2/STING/TBK1通路改善老年小鼠术后认知功能障碍

孙红, 韩超, 雷道赟, 刘金明

2024, 29(12): 1419-1426. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.012

摘要 ( 52 )

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目的：探讨利拉鲁肽对老年小鼠术后认知功能的影响及可能机制。方法：C57BL/6J雄性老年小鼠随机分为4组：对照组（N组），利拉鲁肽组（L组），模型组（M组），模型组+利拉鲁肽组（ML组），每组12只。M组和ML组采用七氟醚麻醉联合剖腹探查术构建模型。L组、ML组于腹腔注射利拉鲁肽300 μg/kg，1次/d，连续14 d。术后采用旷场实验、Y迷宫实验、条件恐惧实验检测小鼠认知功能。采用Western blot和ELISA法检测海马胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）、β-抑制素2（β-arrestin2）、干扰素基因刺激因子（STING）、TANK结合激酶1（TBK1）、IL-1β、IL-6的表达；免疫荧光观察Iba1阳性细胞的数量。结果：与N组比较，M组术后自发交替率、僵直时间百分比、海马组织GLP1R表达减少（P<0.05），β-arrestin2、STING、P-TBK1、IL-6、IL-1β及Iba1阳性细胞数量表达增高（P<0.05）。与M组比较，ML组术后自发交替率、僵直时间百分比和GLP1R表达增高（P<0.05），β-arrestin2、P-TBK1、IL-6、IL-1β、Iba1阳性细胞数量明显降低（P<0.05）。结论：利拉鲁肽可能通过抑制β-arrestin2/STING/TBK1通路改善老年小鼠术后认知功能损伤。

维生素D水平与女性2型糖尿病合并尿失禁之间的相关性

李淑云, 邹婧怡, 王珍, 王梦珂, 袁玥, 吕海宏

2024, 29(12): 1427-1434. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.013

摘要 ( 47 )

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目的：探讨维生素D水平与女性2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并尿失禁之间的相关性。方法：选取2022年5月至2023年7月在兰州大学第一医院内分泌科住院的366例女性T2DM患者为研究对象，根据血清25-羟维生素D［25（OH）D］浓度分为维生素D缺乏（<20 ng/mL），不足（20～30 ng/mL）和充足（>30 ng/mL），比较3组尿失禁及其严重程度的患病率。校正逻辑回归分析维生素D水平与尿失禁及其亚型的相关性。结果：366名患者中，有174名（47.5%）T2DM合并尿失禁。尿失禁组25（OH）D水平显著低于无尿失禁组（11.9 ng/mL vs. 17.8 ng/mL，P<0.01）。维生素D缺乏组尿失禁及中、重度尿失禁患病率显著高于不足和充足组（P均<0.05）。校正逻辑回归分析显示与维生素D充足相比，维生素D缺乏与任何尿失禁及急迫性尿失禁风险增加有关（P<0.05），维生素D不足与尿失禁无关。年龄，BMI，产次和低25（OH）D水平是女性T2DM合并尿失禁的独立危险因素。结论：维生素D缺乏与女性T2DM合并尿失禁风险显著相关，适当补充维生素D可能对尿失禁有一定的益处。

分化型甲状腺癌术后首次131I治疗后疗效及影响因素分析

陶绍能, 葛俊亮, 杨继文, 陈晓磊, 尹惟礼, 王莹莹, 刘小岑

2024, 29(12): 1435-1440. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.014

摘要 ( 152 )

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目的：探讨分化型甲状腺癌（DTC）术后首次131I治疗后疗效及影响因素。方法：回顾分析皖南医学院第一附属医院核医学科116例DTC患者术后首次131I治疗的临床资料，分析其疗效并对可能影响疗效的因素分别进行单因素分析及多因素Logistic分析，对多因素Logistic分析有意义的刺激性甲状腺球蛋白（psTg）和甲状腺球蛋白（Tg）/促甲状腺激素（TSH）比值（TTR）建立受试者工作特征（ROC）曲线分析其诊断满意（ER）效能。结果：DTC患者术后首次131I治疗后3～9个月随访，达到ER者有69.0%（80/116）。单因素分析发现ER与诊断不满意（NER）组在年龄、性别、TSH、TgVR、肿瘤最大直径、淋巴结有无转移、肿瘤双侧性、多灶性及临床分期方面均无统计学差异（P>0.05）。而131I剂量、抑制性甲状腺球蛋白（nsTg）、psTg、TgV和TTR均有统计学差异（P<0.05）。多因素Logistic分析结果显示psTg和TTR为DTC术后首次131I治疗的独立危险因素，psTg OR为5.950（95%CI 1.437～24.639，P<0.05），TTR OR为4.137（95%CI 1.073～15.947，P<0.05）。ROC曲线分析预测DTC术后首次131I治疗疗效的最佳临界值psTg为8.935 μg/L，灵敏度为80.6%，特异性为83.6%，Yuden指数为0.64。而TTR预测DTC术后首次131I治疗疗效的最佳临界值为125.72 ng/mIU，灵敏度、特异性分别为80.6%、91.2%，Yuden指数为0.618。psTg和TTR曲线下面积分别为0.839、0.833。DTC患者随访3～9个月后，psTg<8.935 μg/L患者达到ER的有90.5%（67/74）。psTg>8.935 μg/L患者达到ER的有30.95%（13/42）。相应的TTR<125.72 ng/mIU达到ER的有90.2%（65/72）。TTR>125.72 ng/mIU达到ER的有34.1%（15/44）。结论：DTC术后首次131I治疗疗效显著。psTg和TTR为DTC术后首次131I治疗的独立危险因素，具有重要的疗效预测价值。

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