目的:探讨海螵蛸提取物调控血管内皮生长因子(VEGF)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路对大鼠难愈性创面的调控作用及其潜在的作用机制。方法:根据唐丽娟海螵蛸水提法提取获得海螵蛸提取物(CE);将50只SD大鼠随机分为阴性对照(Control)组,模型(Model)组,海螵蛸提取物低剂量(CE(L))组、海螵蛸提取物高剂量(CE(H))组、海螵蛸提取物高剂量+抑制剂(CE(H)+LY294002)组。在难愈性创面模型成功建立后,各组均在大鼠背部创面区局部涂抹0.02%呋喃西林溶液或海螵蛸提取物溶液,每日1次给药,拍照记录各组创面皮肤的愈合情况。在难愈性创面治疗14 d后,通过测定皮肤溃疡创口面积、病理切片、免疫荧光染色、酶联免疫吸附法、蛋白免疫印迹、RT-qPCR等方法,分别定量分析创面愈合、血管生成、炎症水平及其相关调节蛋白表达的变化。结果:与Model组相比,CE(L)和CE(H)组能增加上皮细胞及胶原数量,促进大鼠难愈性创面愈合;血清VEGF、皮肤组织微血管密度、p-PI3K、p-Akt、VEGF蛋白表达水平和PI3K、Akt、VEGF、eNOS mRNA表达水平依次上升(P<0.05),血清TNF-α、IL-6水平下降(P<0.05);LY294002可部分逆转高剂量海螵蛸提取物对难愈性创面的修复作用(P<0.05)。结论:海螵蛸提取物可通过调控VEGF/PI3K/AKT信号通路,抑制大鼠难愈性创面的炎症反应,诱导血管新生,从而促进创面的愈合。