中国临床药理学与治疗学

蔡祖欢, 邓桃妹, 魏奶杰, 朱丹, 钱斐, 王广基, 张经纬

2023, 28(3): 241-248. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.001

摘要 ( 187 )

PDF (2718KB) ( 126 )

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目的：研究水飞蓟宾对高脂高胆固醇（high-fat and high-cholesterol, HFHC）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepati-tis, NASH）小鼠肝脏脂质代谢的调控作用。方法：采用 HFHC饮食喂养小鼠构建 NASH模型，使用生化试剂盒检测血清中甘油三酯（triacylglycer-ol, TAG），总胆固醇（total cholesterol, T-CHO），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cho-lesterol, LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-den-sity lipoprotein cholesterol, HDL-C）的水平。H&E染色和油红 O染色用于检测肝组织病理学变化。运用脂质组学检测 NASH小鼠肝脏各类脂质代谢的改变。结果：水飞蓟宾显著抑制 NASH小鼠体重、肝重以及腹部脂肪的增加，降低血清 T-CHO、 TG和 LDL-C的含量，改善肝脏脂滴蓄积和气球样变性，并回调 NASH小鼠肝脏棕榈油酸（C16:1）和多不饱和长链脂肪酸（polyunsaturated long-chain fatty acids, PUFAs）的含量。结论：水飞蓟宾可能通过调节 HFHC饮食诱导的小鼠肝脏脂质代谢异常从而减轻肝脏脂质蓄积和脂毒性。

脊髓麻醉对大鼠急性心肌缺血再灌注室性心律失常的影响研究

张华斌, 罗中旭, 钟民, 洪宗元, 王德国

2023, 28(3): 249-256. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.002

摘要 ( 120 )

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目的：探索脊髓麻醉对急性缺血再灌注室性心律失常的影响及其机制。方法：通过结扎大鼠冠状动脉左前降支 30 min后松开 45 min建立急性心肌缺血再灌注模型（myocardial ischemia-reperfusion, MIR），经脊髓鞘内途径缓慢注射布比卡因（1 mg/kg），记录脊髓麻醉前后的大鼠胸段 T2脊髓电图变化，观察并记录室性心律失常的发生情况，超声检查大鼠心功能指标；HE和 TTC染色检测心肌组织改变。结果：MIR引起左心室短轴缩短率（LVFS）和左心室射血分数（LVEF）减退和心肌组织学损伤，造成缺血期和再灌注期引发室性心律失常，电生理记录脊髓放电频率增加。脊髓注射布比卡因可显著抑制 MIR诱发的心律失常；同时，布比卡因可显著改善 MIR引起的脊髓神经放电活动、心肌组织学损伤和心脏功能抑制。结论：本研究表明脊髓麻醉能够消除 MIR引起的室性心律失常，其机制可能与其抑制 MIR心脏脊髓后角神经元电异常活动有关。

达格列净对1型糖尿病小鼠心肌损伤的影响及机制研究

张雪娇, 刘洁婷, 李鲁新, 陈培剑, 丁明璐, 孙梦伟, 初彦辉, 张珍

2023, 28(3): 257-265. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.003

摘要 ( 120 )

PDF (4721KB) ( 180 )

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目的：探讨达格列净对 1型糖尿病小鼠心肌损伤的影响及机制研究。方法：正常 C57BL/6J雄性小鼠随机分为正常对照组（Control）、糖尿病心肌病组（DCM）和达格列净组（DAPA）。应用链脲佐菌素（STZ）诱导并给予维持饲料联合构建糖尿病模型。DAPA组给予 10 mg·kg-1 ·d-1的达格列净灌胃，Control组与 DCM组给予等体积 0.9%氯化钠溶液灌胃。干预 8周后，应用超声机来检测各组心功能；乳酸脱氢酶（LDH）检测心肌损伤； HE染色观察心脏形态；Masson、天狼星红染色观察心脏纤维化程度；TUNEL检测心肌凋亡；免疫组化检测 NLRP3、Caspase-1、GSDMD、Collagen I、 Collagen III、α-SMA、Fibronectin胶原表达情况； qPCR法检测 Caspase-1、GSDMD、α-SMA、Fibronec-tin的 mRNA基因表达含量；Western blot法检测心肌焦亡及纤维化相关蛋白 NLRP3、Caspase-1、 GSDMD、Collagen I、Collagen III、α-SMA、Fibronec-tin、IL-18蛋白表达水平。结果：与 Control组比 DCM组表现出异常超声心动图表征，血清乳酸脱氢酶升高，心脏组织结构异常，肌纤维排列紊乱，见明显的纤维增粗、断裂。心肌组织中凋亡染色强度增加，相关焦亡指标 NLRP3、Caspase-1、GSD-MD基因和蛋白表达升高，纤维化指标 Collagen I、 Collagen III、α-SMA、Fibronectin基因和蛋白表达升高。而 DAPA组减弱了先前提到的参数的改变。结论：达格列净可以改善心肌纤维化及心肌焦亡程度从而改善糖尿病导致的心肌损伤。

基于网络药理学探讨银杏叶干预激素性股骨头坏死的作用机制

曹放, 覃开蓉, 郑国爽, 赵德伟

2023, 28(3): 266-275. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.004

摘要 ( 163 )

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目的：基于网络药理学探讨银杏叶干预激素性股骨头坏死的作用机制。方法：利用 TCMSP及 PharmMapper数据库预测银杏叶活性成分及作用靶点，运用 Genecards和 OMIM数据库检索与激素性股骨头坏死相关的疾病靶点。使用 Cy-toscape 3.6.1构建蛋白质-蛋白质相互作用网络图，通过 STRING数据库对银杏叶干预激素性股骨头坏死的靶点进行核心靶点分析、模块化分析、GO富集分析和 KEGG通路分析。结果：本研究共筛选得到 16种银杏叶活性成分及 547个靶点，其中与激素性股骨头坏死相关的靶点为 133个。通过 PPI网络拓扑分析，证明 TP53、AKT1、 IL6、VEGFA、MAPK1、JUN、MAPK8、EGFR、EGF、MYC为核心靶点。GO模块化分析表明这些核心靶点主要与细胞凋亡、血管新生相关。GO富集分析了核心靶点参与的生物学过程、细胞定位及分子功能。KEGG富集分析靶点主要参与的分子信号通路，其中 PI3K/AKT信号通路相关性最高。结论：银杏叶通过多组分、多靶点和多途径协同干预激素性股骨头坏死，为后续细胞实验及动物实验提供理论依据及参考。

山楂黄酮抗动脉粥样硬化及降血脂作用机制研究

李军民, 牛恒立, 谢明全, 苏金龙

2023, 28(3): 276-282. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.005

摘要 ( 144 )

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目的：研究山楂黄酮对高血脂引起的动脉粥样硬化模型大鼠中的防治作用及作用机制。方法：采用高脂饲料+维生素 D2的方式诱导主动脉粥样硬化大鼠模型，测定各组大鼠血脂水平，心脏指数、动脉粥样硬化指数（AI1，AI2）和冠心指数，通过油红 O染色，HE染色，Masson染色观察大鼠主动脉组织病理学变化，利用 ELISA方法，检测各组大鼠血清 IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平。结果：与正常组相较，动脉粥样硬化模型组大鼠总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL-C）、心脏指数、动脉粥样硬化指数（AI1，AI2）和冠心指数显著升高（P<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著降低（P<0.01），主动脉病理评分明显增加，纤维化程度明显增加（P<0.01）。中、高剂量组山楂黄酮、阿托伐他汀组与模型组相较，TC、TG、LDL-C、心脏指数、动脉粥样硬化指数（AI1，AI2）和冠心指数显著降低（P<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著升高（P<0.01），主动脉病理评分明显下降，纤维化程度明显改善（P<0.01）。在高血脂大鼠模型中观察到血脂水平变化趋势与此基本一致。同时与模型组相比，中、高剂量组山楂黄酮、阿托伐他汀组可显著抑制 IL-6、MCP-1、 ICAM-1和 VCAM-1黏附分子的表达水平（P<0.01）。结论：山楂黄酮可抑制主动脉内皮动脉粥样硬化斑块的形成，降低小鼠动脉粥样硬化斑块的纤维化程度及炎症水平，达到抗动脉粥样硬化的目的，同时山楂黄酮具有调节血脂的作用。

临床试验三组等比例随机分配的BSD方法

许敏怡, 刘雅琦, 刘玉秀, 熊殷, 巩浩雯, 张曼婷, 虞茜惠, 赵杨

2023, 28(3): 283-289. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.006

摘要 ( 140 )

PDF (1010KB) ( 123 )

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目的：既往研究认为大棒法（BSD）仅能用于两组等比例分配临床试验，具有很好的统计性能，成为随机化方法的推荐选择。本研究对 BSD法进行拓展，应用于三组的情况，为三组等比例临床试验随机化提供更多选择。方法：在两组等比例分配 BSD法基础上，进行条件分配概率推导，拓展建立三组等比例分配的 BSD法。并从均衡性、随机性两个维度，借助 Monte-Carlo模拟技术对 BSD法和传统应用的简单随机化法（SR）、区组随机化法（PBD）以及区组瓮法（BUD）进行性能比较。结果：四种随机化方法中，PBD法均衡性最好，其次为 BUD法、BSD法，最差为 SR法；SR法随机性最强，其次为 BSD法、BUD法和 PBD法；综合性能表明，BSD法性能最优，其次为 BUD法、 PBD法及 SR法。结论：拓展的三组等比例随机分配 BSD法具有较好的综合性能，推荐作为三组等比例临床试验随机分配方法的优先选择。

NONMEM7.5.1.中常用参数估计方法比较：以布洛芬注射液在中国健康成年人群的分析为例

罗铭杰, 刘润菡, 周杰, 王振磊

2023, 28(3): 290-298. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.007

摘要 ( 190 )

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相关文章 | 计量指标

NONMEM.是一款被广泛用于群体药代动力学与药效动力学领域的软件，主要用于做相关的数据分析。它理论上主要通过建立参数化模型，结合已得到的数据，利用不同的参数估计方法，对模型中的参数进行估计后，再根据模型对数据进行预测等分析。本文简要介绍了 NON-MEM.中参数化模型的表示形式，并且从统计理论出发，总结了在随机化效应参数与没有交互的条件下，分析了常用的三种参数估计方法。对于非线性混合效应模型，在加和型个体内模型与比例型个体内模型特例下，给出了三种参数估计方法之间的关系。除此之外，通过对四家制药公司关于布洛芬药物浓度随时间变化的数据进行数值实验，从计算时间以及模型预测残差两方面，进一步验证了理论的合理性。

CDA-G208A基因多态性对吉西他滨一线治疗肺鳞癌的疗效影响

何杨, 杨魁, 栾家杰

2023, 28(3): 299-306. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.008

摘要 ( 120 )

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相关文章 | 计量指标

目的：探讨 CDA-G208A基因多态性对吉西他滨一线治疗肺鳞癌疗效和安全性的影响。方法：回顾性筛选皖南医学院第一附属医院收治的局部晚期或转移性肺鳞癌患者 65例，其中 G208A基因 GG型组（A组）纳入进行 CDA-G208A基因检测结果为 GG（野生纯合型）患者 31例，G208A基因状态未知组（B组）纳入未行检测患者 34例，两组患者均接受“吉西他滨+铂类”方案化疗至少 2个周期。参照 RECIST 1.1标准和 NCI-CTC 5.0标准评估疗效和安全性。主要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存时间（OS）。次要研究终点包括客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反应和 PFS的影响因素。结果：A组和 B组 DCR为 74.5%和 50%（P=0.045）；A组和 B组 mPFS分别为6.1个月和 5.0个月（P=0.034）；A组和 B组 mOS分别为 13.3个月和 12.0个月（P=0.388）；A组和 B组出现 III-IV级中性粒细胞减少病例数分别为 2例和 10例（P=0.017）；多因素分析发现 III-IV级中性粒细胞减少是影响患者 PFS的独立预后因素（P=0.045）；G208A基因状态未知组发生 III-IV级中性粒细胞的可能更大（P=0.029）。绘制 ROC表明 CDA-G208A基因的多态性对化疗导致的中性粒细胞减少预测的 AUC=0.756。结论 : CDA -G208A基因非 GG型可以通过减慢吉西他滨在体内的代谢率，造成化疗后中性粒细胞减少，严重情况可间接降低吉西他滨的临床疗效。治疗前检测CDA-G208A基因状态对吉西他滨化疗导致的中性粒细胞减少具有一定的预测作用。

红细胞分布宽度对急性缺血性卒中静脉溶栓早期神经功能改善不良的预测作用

吴志勇, 刘兵荣, 李彬, 汤睿

2023, 28(3): 307-314. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.009

摘要 ( 124 )

PDF (847KB) ( 126 )

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的：探讨红细胞分布宽度（RDW）对急性缺血性卒中静脉溶栓早期神经功能改善不良的预测价值。方法：回顾性连续纳入发病 4.5 h内行重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓的急性缺血性卒中患者 102例，均于溶栓前检测 RDW。采用 NIHSS评分，将溶栓后 24 h神经功能与溶栓前对比，根据变化百分率分为两组：早期神经功能改善良好组，变化≥30%，共 53例；改善不良组，变化＜30%，共49例。采用单因素及多因素 Logistic回归分析，探究 RDW是否是溶栓后早期神经功能改善独立影响因素，应用受试者工作特征曲线（ROC）评价 RDW对溶栓后早期神经功能改善不良的预测价值。结果：早期神经功能改善不良组与改善良好组相比，房颤（24.5% vs. 9.4%，P=0.042）、糖尿病（57.1% vs. 30.2%，P= 0.006）、出血转化（10.2% vs. 0%，P=0.023）的比例在改善不良组均明显高于改善良好组，RDW水平也显著高于改善良好组［（14.09±0.77）vs.（13.31±0.63），P=0.000］。Logistic回归分析显示既往糖尿病史（OR=2.606，95%CI：1.034-6.573，P= 0.042）、RDW（OR=4.614，95%CI：2.263-9.408，P= 0.000）是早期神经功能改善不良的独立危险因素，ROC曲线显示 RDW预测溶栓后早期神经功能改善不良的临界值为 13.56%（曲线下面积 0.782，95%CI：0.690-0.874，敏感度 76%，特异度 74%）。结论：RDW升高对静脉溶栓后早期神经功能改善不良具有预测价值。

定量药理学在疫苗研发中应用的概述与展望

马广立, 张菁

2023, 28(3): 315-322. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.010

摘要 ( 188 )

PDF (1748KB) ( 240 )

相关文章 | 计量指标

本文从抗原提呈、佐剂、淋巴系统等方面介绍了疫苗的作用机制与产品特点，并总结了定量药理学的 QSP、PK/PD、Dose-Response、MBMA等核心工具在疫苗研发的量效关系、临床前与临床转化、生物标记物与有效性相关性等研究中的关键应用。期待在药物研发中成功应用的模型引导药物开发理念能够在疫苗领域促成模型引导的疫苗研发，进而为更安全、有效、可控的疫苗产品研发做出其应有的贡献。

酪氨酸激酶2抑制剂治疗斑块型银屑病机制与临床研究进展

沈嘉庆, 刘毅

2023, 28(3): 323-330. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.011

摘要 ( 184 )

PDF (1286KB) ( 280 )

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斑块型银屑病是一种免疫相关的慢性炎症性皮肤病，较为常见，疾病负担重，严重影响患者身心健康。近十余年，生物制剂治疗银屑病取得了突破性进展，但安全高效的靶向口服药物仍有待开发。JAK-STAT信号转导途径通过转导细胞因子信号，在多种免疫相关疾病发生发展中具有重要作用。在 JAK家族成员中，酪氨酸激酶 2已被证实可以通过转导白介素-12/23、干扰素及其下游信号通路，参与斑块型银屑病的发生发展，是较为理想的药物靶点。高度选择性酪氨酸激酶 2抑制剂氘可来昔替尼 III期临床试验显示出良好的疗效和安全性，已获美国食品药品管理局批准用于口服治疗斑块型银屑病，另有多种酪氨酸激酶 2抑制剂目前正在研发中。本文介绍了JAK-STAT通路及酪氨酸激酶 2参与斑块型银屑病发病的机制，及酪氨酸激酶2抑制剂在斑块型银屑病治疗领域的临床试验现状。

天然植物活性成分通过下调 P-糖蛋白逆转肿瘤多药耐药的研究进展

李珊, 柳熠鑫, 任菲菲, 李相晨, 张志清

2023, 28(3): 331-340. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.012

摘要 ( 127 )

PDF (1361KB) ( 143 )

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多药耐药（multidrug resistance, MDR）是临床上肿瘤患者复发及化疗失败的主要因素，其发生机制较为复杂，目前研究最为深入的机制之一为肿瘤细胞膜上 P-糖蛋白（P-glycopro-tein, P-gp）过表达所致。大多数化疗药物为 P-gp的底物，肿瘤细胞会通过 P-gp介导的主动转运将化疗药物转运到胞外，使细胞内有效药物浓度降低，从而产生耐药性，导致临床疗效下降。 P-gp的逆转剂可通过下调 P-gp表达和转运活性，减少化疗药物从胞内泵出，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而提高治疗效果。本文将对可逆转 P-gp介导的 MDR的天然植物活性成分及其调控机制进行总结，为临床及相关研究提供参考。

肌少性肥胖的发病机制及潜在治疗靶点研究进展

郭怡洵, 关晓印, 王博, 魏英达, 张岩, 林建华

2023, 28(3): 341-346. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.013

摘要 ( 172 )

PDF (631KB) ( 166 )

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肌少性肥胖（sarcopenia obesity, SO）是肥胖与肌少症同时出现的特殊疾病，临床表现为异常脂肪蓄积、肌量减少、肌力下降等，同时，增加其他慢性疾病及死亡的风险。目前，全球各地区有多种对于 SO的定义与诊断，其患病率在人群中以年龄依赖性呈升高趋势。本文首先从慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、Hippo途径总结了 SO可能的发病机制，进而，列举并分析了潜在的治疗 SO药理靶点（成纤维细胞生长因子、CD44、脂联素等），以期为临床诊断、治疗 SO患者以及创新药物研发提供新思路。

冻伤的病理机制及治疗研究进展

张莉, 蔺兴遥, 尚芸, 王强

2023, 28(3): 347-354. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.014

摘要 ( 183 )

PDF (808KB) ( 250 )

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冻伤是机体暴露在极端寒冷环境下而发极端天气的兴趣与日俱增，以及寒区部队军事训生的组织损伤，其病理机制复杂，目前尚未完全练、战备等任务的增多，冻伤发生率随之增高。阐明。高寒高海拔地区，户外运动者遭受损伤的据报道，在高寒地区的边防部队中，局部冻伤常风险较高，严重冻伤具有较高的致残、致死率，探成批发生，造成非战斗减员增加，严重削弱部队究冻伤的病理机制有助于确定治疗手段和时机。重度冻伤可能导致伤者截肢，甚至危目前临床治疗冻伤，以对症治疗为主，如药物治及生命。冻伤严重程度与接触面温度差、皮肤暴疗、手术治疗，疗效尚不能满足临床需求，因此寻露时间及冻伤组织面积和深度相关。近年来，冻求更为高效的药品或治疗手段具有重要的意义。伤的治疗及基础研究均有长足的进步。本文综本文综述了近年来冻伤病理生理机制、临床治述了近年来冻伤病理生理、治疗及细胞和分子途径研究等方面的相关研究进径研究等方面的研究进展，以期为未来研究方向及临床治疗提供新的思路。

PDE4抑制剂作为肺纤维化的治疗靶点

刘南玉, 岳红梅, 宋佩佩, 魏继芳, 魏雅倩, 谢莹莹, 王嘉琪

2023, 28(3): 355-360. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.015

摘要 ( 272 )

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特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性并最终致命的慢性间质性肺病，其特征是肺功能进行性下降，且目前治疗选择有限。cAMP是最重要的第二信使之一，在松弛气道平滑肌细胞和减少炎症方面起着关键作用。磷酸二酯酶（PDE）是一种酶超家族，PDE4酶在 11种 PDE超家族酶中占主导地位，并具有4种同工型 ——PDE4A、 PDE4B、PDE4C和 PDE4D，可选择性地水解 cAMP，而 PDE4抑制剂通过阻止 cAMP分解来提高 cAMP水平，从而发挥抗炎、抗重塑作用，为治疗 IPF提供了一个有吸引力的药物靶点。本综述总结了肺纤维化与 PKE4相互关联的知识，以及有关 PDE4抑制剂的新出现的临床前研究和临床试验。

地佐辛联合罗哌卡因切口局麻用于腹腔镜胆囊切除术术后止痛的观察

黄建波

2023, 28(3): 356.

摘要 ( 69 )

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皮肤病患者行二氧化碳点阵激光美容治疗效果分析

赵静

2023, 28(3): 357.

摘要 ( 71 )

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