中国临床药理学与治疗学

曾振华，刘建新，曹春芽，吴卫华

2018, 23(10): 1081-1087. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.001

摘要 ( 344 )

PDF (2465KB) ( 248 )

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目的: 筛选硝酸甘油耐受大鼠主动脉差异表达的microRNA（miRNA），并分析预测差异miRNA调控的靶基因及功能。方法: SD大鼠皮下注射给予硝酸甘油连续3 d造成硝酸甘油耐受模型，胸主动脉提取RNA后，应用miRNA测序技术筛选差异miRNA，并用qRT-PCR进行验证。利用生物信息学方法预测差异表达miRNA调控的靶基因，分析靶基因富集的基因功能（gene ontology，GO）和信号通路（pathway）。结果: 与对照组比较，硝酸甘油耐受组共有28个miRNA表达发生显著变化，其中16个为已知miRNA，其中12个上调，4个下调（P<0.05）。qRT-PCR检测了miR-487b-3p和miR-503-5p，变化趋势与测序结果一致。生物信息学分析显示，差异miRNA的靶基因主要富集于蛋白结合和代谢途径。结论: 硝酸甘油耐受大鼠主动脉miRNA表达明显变化，这些差异miRNA通过调控靶基因参与硝酸甘油耐受发生。

益脾养胃汤治疗溃疡性结肠炎相关癌变小鼠的疗效及其机制研究

娄朝胜，吴贤，王海波，张寅，叶乐驰

2018, 23(10): 1088-1096. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.002

摘要 ( 246 )

PDF (4511KB) ( 152 )

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目的: 观察益脾养胃汤治疗溃疡性结肠炎相关癌变小鼠的疗效，及其对TLR4/MAPKS信号通路的影响。方法: 80只BALB/c雄性小鼠随机分为正常组，模型组，益脾养胃汤高、低剂量组，每组各20只。采用AOM/DSS法进行溃疡性结肠炎相关癌变小鼠模型的制备。造模后同时给予相应剂量的益脾养胃汤治疗。观察各组小鼠一般情况、结肠隐窝变化、结肠组织病理学的变化。采用ELISA法检测各组小鼠血清中炎性细胞因子IFN-γ，IL-4和IL-12的水平变化。Real-time PCR法检测IFN-γ，IL-4、IL-12及NF-κBp65 mRNA的表达。Western blot检测TLR4、p-JNK1/2、p-p38、p-ERK1/2、NF-κB(p65)、p-NF-κB(p65)、PCNA、COX-2、Bcl-xl蛋白的相对表达量。结果: 与模型组比较，各给药组小鼠体质量和结肠长度明显增长，结肠重量、结肠重量长度比值和结肠黏膜组织学损伤评分明显降低；血清IFN-γ、IL-12水平和结肠组织中IFN-γ，IL-12 mRNA的表达量均明显降低，IL-4水平明显升高；结肠组织中TLR4、p-JNK1/2、p-p38、p-ERK1/2的mRNA和蛋白表达量和p-NF-κBp65、PCNA、COX-2、Bcl-xl蛋白的表达量均显著降低（P均＜0.05）。与益脾养胃汤低剂量组比较，益脾养胃汤高剂量组结肠黏膜组织学损伤评分显著降低，各项因子水平显著优于低剂量组（P均＜0.05）。各组之间NF-κB(p65)的蛋白表达量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论: 益脾养胃汤可显著改善结肠黏膜的炎性损伤，减少癌瘤的形成，其机制可能与下调TLR4/MAPKS信号通路的表达有关。

青蒿琥酯对阿尔茨海默症模型大鼠学习记忆的改善作用

陈曦，江楠，王美美，高道宽，方洁，邵德翠，汪萌芽

2018, 23(10): 1097-1102. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.003

摘要 ( 212 )

PDF (2638KB) ( 267 )

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华蟾素对肺癌NCI-A549移植瘤裸鼠的抑制作用及机制研究

熊飞，施嫣嫣，沈久成，程洪兰，杭永付

2018, 23(10): 1103-1108. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.004

摘要 ( 251 )

PDF (2471KB) ( 364 )

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目的: 研究华蟾素抗肺癌细胞NCI-A549的抗肿瘤活性及机制。方法: 40只小鼠被随机分为4组：正常组、模型组、华蟾素组和顺铂组，检测各组小鼠的体质量变化、抑瘤率、血液和肝肾功能，应用Western blot分析凋亡相关蛋白表达情况。结果: 华蟾素可显著抑制A549移植瘤的生长，对小鼠血液及肝肾功能无明显影响，各组抑瘤率分别为58.0%和82.3%，Western blot结果显示华蟾素可以显著上调Bax/Bcl-2的表达，促进cleaved-Casp3和cleaved-PARP的表达并抑制p-AKT(ser473)的表达。结论: 华蟾素可以显著抑制肺癌A549移植瘤的生长，其分子机制可能与抑制PI3K/AKT通路的活化，从而促进肿瘤细胞凋亡相关。

抗血小板溶栓素对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用机制研究

罗胜勇，贾德武，李小羿，戴向荣

2018, 23(10): 1109-1115. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.005

摘要 ( 277 )

PDF (2845KB) ( 254 )

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目的: 探讨抗血小板溶栓素（anti-platelet thrombolysin，APT）对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用的机制。方法: 采用TLR4-siRNA在体转染技术，下调大鼠脑组织中Toll样受体4（TLR4）蛋白表达。分别取野生型和TLR4下调的SD大鼠，随机分为假手术组，模型组，TLR4阻断剂（TAK-242 2 mg/kg）组，APT高、中、低组（0.02、0.01、0.005 mg/kg），每组8只。线拴法建立大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤模型，G-LISA法测定大鼠脑组织中RhoA蛋白活性，Western blot 法测定脑组织中TLR4、RhoA相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK1/2）、磷酸化的c-Jun氨基末端激酶（p-JNK）蛋白表达。结果: 与对照组比较，TLR4-siRNA在体转染大鼠脑组织中TLR4蛋白表达明显下降；在野生型大鼠中，与模型组比较，抗血小板溶栓素可明显降低脑组织中TLR4 蛋白表达，抑制RhoA活性，减少ROCK1/2、p-JNK蛋白表达；在TLR4下调大鼠中，与模型组比较，APT对脑组织中RhoA活性，ROCK1/2、p-JNK蛋白表达无明显影响。结论: 抗血小板溶栓素对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用机制主要与其抑制TLR4/RhoA/ROCK信号通路有关。

多种复方中药注射液治疗小鼠化疗相关白细胞减少症

张喜平，张翔，杨红健，邹德宏，乔恩奇，王准，何向明，俞星飞，章颖，唐镔镔

2018, 23(10): 1116-1125. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.006

摘要 ( 230 )

PDF (7532KB) ( 68 )

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目的: 比较5种常用复方中药注射液和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗化疗相关白细胞减少症小鼠的疗效，以及对小鼠多脏器及胸腺的影响。方法: 采用环磷酰胺腹腔注射法制备小鼠化疗相关白细胞减少症模型，以G-CSF为阳性对照，用5种复方中药注射液（康艾、复方苦参、参附、参麦和生脉注射液）对各治疗组小鼠分别腹腔注射给药，隔天抽取外周血测血常规，随后处死小鼠，取心脏血测血清肝、肾功能指标（ALT，AST，BUN和CR），取重要脏器（心、肝、脾、肺、肾）及胸腺计算相应脏器指数，并比较各组病理变化，以评价各治疗组的疗效和对多脏器及胸腺的影响。结果: 5个中药治疗组小鼠的白细胞计数较模型组显著上升（P<0.01），但低于阳性对照组（G-CSF）（P<0.05，P<0.01）。此外，5种复方中药注射液和G-CSF均有不同程度的升血小板作用（P<0.05，P<0.01）。与模型组相比，苦参治疗组（P=0.036）、参附治疗组（P=0.008）的血清AST略升高；各中药治疗组的血清ALT和肾功能指标未见明显升高，但是，脾脏指数下降（P<0.05或P<0.01），肺脏指数增加（P<0.01）。各中药治疗组小鼠肝细胞可见不同程度的细胞变性、点状坏死和炎症反应，但组间差别不明显。除苦参治疗组外，其余中药治疗组的肝脏病理评分均显著低于模型组（P<0.05，P<0.01），其中生脉治疗组最明显（P<0.01）。结论: 5种中药注射液均能有效治疗化疗相关白细胞减少症，其作用弱于G-CSF。5种中药注射液和G-CSF还有一定升血小板作用。除苦参外，其余4种中药注射液可能有一定护肝作用。5种中药注射液对其他脏器和胸腺的影响不明显。

仙灵骨葆联合益生菌对骨质疏松性骨折大鼠的愈合作用

邓祖跃，黄俊俊

2018, 23(10): 1126-1131. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.007

摘要 ( 251 )

PDF (2614KB) ( 179 )

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的: 研究仙灵骨葆联合益生菌对骨质疏松性骨折大鼠的愈合作用。方法: 将雌性SD大鼠50只随机分成5组，分别为常规骨折对照组、骨质疏松性骨折模型组、仙灵骨葆组、益生菌组、仙灵骨葆联合益生菌组，每组10只。除常规骨折对照组外，其余均切除双侧卵巢制备骨质疏松模型。6周后，每组均制备右侧股骨中段横型骨折模型。然后分别灌胃给予生理盐水、仙灵骨葆（250 mg·kg^-1·d^-1）及益生菌（12.5 g·kg^-1·d^-1）。术后5周取各组右侧股骨标本，骨密度仪测量骨密度，CR摄片和Micro-CT扫描观察股骨相关参数。酶联免疫法测定大鼠血清骨源性碱性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP），显色法测定钙浓度（Ca），HE染色观察骨折骨膜组织病理变化。结果: 与骨质疏松性骨折组比较，给予仙灵骨葆或益生菌组的BALP水平增高，TRACP水平降低，骨密度和骨痂量增多，骨折线模糊，骨小梁数量和厚度增加，骨小梁间隔降低，而仙灵骨葆联合益生菌组作用最明显（P<0.05，P<0.01）。结论: 益生菌和仙灵骨葆均有促进骨质疏松性骨折愈合的治疗作用，联合用药有更佳效果。

艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效性和安全性的系统评价和Meta分析

伍嘉琪，杨俏雯，陈秀敏，黄闰月，黄清春，赵越，吴晓东

2018, 23(10): 1132-1140. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.008

摘要 ( 354 )

PDF (3389KB) ( 214 )

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目的: 系统分析艾拉莫德（iguratimod, IGU）联合甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的临床疗效和安全性，为IGU在RA治疗中的合理规范应用提供依据。方法: 检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国知网数据库（CNKI）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wanfang data）和中国科技期刊数据库等电子数据库。检索时间从建库至2017年6月。纳入IGU联合MTX对比MTX治疗RA的临床随机对照试验（RCT）。由2位研究者根据纳入和排除标准独立选择符合标准的RCT并提取相关数据。用Cochrane系统评价手册进行文献质量分析，运用Review Manager 5.3统计软件对各疗效指标进行系统评价与Meta分析。结果: 共纳入6篇RCT，病例数合计553例。6篇文献的整体Meta分析结果显示，IGU联合MTX治疗RA其主要疗效指标ACR20/50/70应答率均优于MTX组（ACR20：RR=1.53，95%CI：1.13～2.06，P=0.006；ACR50：RR=2.15，95%CI：1.64～2.81，P<0.001；ACR70：RR=2.93，95%CI：1.54～3.72，P<0.001）；次要疗效评价指标方面，IGU联合MTX在降低血沉（ESR）、医生评估的疾病总体状况VAS评分（Physician VAS）和DAS28方面效果均显著优于MTX组，但两组出现的不良事件比较无明显差异（RR=1.06，95%CI：0.91～1.24，P=0.46）。系统评价结果显示，IGU联合MTX治疗方案在降低CRP、TJC28、SJC28、Pain VAS、Patient VAS及HAQ效果方面不亚于MTX单用。结论: 对比单纯使用MTX，IGU联合MTX治疗RA在ACR20/50/70达标率、改善ESR、DAS28方面疗效更优，且并不增加治疗期间不良反应的发生概率，有较好的疗效和安全性，值得在RA临床治疗中推广使用。

高变异药物醋酸阿比特龙片人体生物等效性评价

刘亚男，阳国平，裴奇，王逸雅，焦菲菲，阳晓燕，杨双，郭灿，黄洁

2018, 23(10): 1141-1146. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.009

摘要 ( 478 )

PDF (2577KB) ( 430 )

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目的: 评价高脂餐后单剂量口服高变异药物醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在中国健康人体中的生物等效性。方法: 本研究采用随机、开放、双序列、四周期重复四交叉试验设计，共入组健康男性受试者32人，单剂量高脂餐后口服受试制剂和参比制剂醋酸阿比特龙片250 mg。采用LC-MS/MS测定给药后血浆中阿比特龙药物浓度。使用WinNonlin 7.0计算药动学参数并用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果: 受试制剂和参比制剂中阿比特龙C_max分别为(238.0±108.6）、(220.1±96.9) ng/mL，T _max分别为2.0(1.0-4.0)、2.0(1.0-5.0) h，t _1/2为(13.1±2.6)、(13.0±2.9) h，AUC _0-t 分别为(615.2±226.3)、(589.4±210.1) h·ng·mL^-1，AUC _0-∞分别为(618.7±227.7)、(592.8±211.6) h·ng·mL^-1。受试制剂和参比制剂阿比特龙的AUC _0-t 、AUC _0-∞和C _max的几何均数比值（T/R）的90%置信区间均在80.00%至125.00%范围内。结论: 醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在餐后给药时具有生物等效性。

艾维替尼在一组中国晚期非小细胞肺癌病人体内单多次给药代谢产物的药代动力学研究

王璐，郑昕，王维聪，赵洪云，马宇翔，张力，胡蓓，江骥

2018, 23(10): 1147-1152. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.010

摘要 ( 491 )

PDF (2525KB) ( 406 )

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目的: 评价中国晚期非小细胞肺癌患者单多次口服马来酸艾维替尼胶囊，体内代谢产物的药代动力学特征。方法: 7例中国晚期非小细胞肺癌患者单次口服350 mg马来酸艾维替尼胶囊；清洗期后其中3例受试者患者继续350 mg QD连续给药28 d，4例继续175 mg BID连续给药28 d。用高效液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)方法测定给药后不同时间艾维替尼5个代谢产物的血药浓度，并用WinNonlin 6.4软件计算主要药代动力学参数。结果: 5个代谢产物中，半胱氨酸结合产物MII-2血浆暴露量最高，占原药的血浆暴露量的3.32%～5.57%。N-去甲基产物M1占原药的血浆暴露量的2.14%～4.24%，单氧化产物M2占原药的血浆暴露量的0.56%～1.00%，酰胺水解产物M4和乙酰半胱氨酸结合产物MII-1暴露量较低，其中MII-1绝大多数样本在血浆中浓度低于定量下限0.1 ng/mL。结论: 监测的5个代谢产物血浆暴露量均未超过原药血浆暴露量的10%。

法舒地尔联合瑞舒伐他汀治疗血管性痴呆对认知功能、C-反应蛋白及氧化应激的影响

陈娟燕，宋水江，徐冬娟，徐琼，李鸿飞

2018, 23(10): 1153-1158. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.011

摘要 ( 282 )

PDF (2596KB) ( 267 )

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目的: 研究血管性痴呆（VD）给予法舒地尔联合瑞舒伐他汀治疗对其认知功能、C-反应蛋白及氧化应激的影响。方法: 选取184例VD患者为研究对象，按随机数表法分为瑞舒伐他汀组与联合用药组（法舒地尔+瑞舒伐他汀），各92例。比较两组治疗前后简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知功能量表（MoCA）与日常生活能力量表（ADL）评分、C-反应蛋白（CRP）水平、丙二醛（MDA）、血清同型半胱氨酸（Hcy）与超氧化物歧化酶（SOD）水平、血脂指标（TC、TG、LDL-C、HDL-C）水平、临床疗效及不良反应发生率。结果: 联合用药组治疗总有效率（93.48%）显著高于瑞舒伐他汀组（82.61%），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合用药组MMSE、MoCA与ADL量表积分明显高于瑞舒伐他汀组，CRP、MDA、Hcy、TC、TG、LDL-C水平显著低于瑞舒伐他汀组，SOD水平明显高于瑞舒伐他汀组，差异均有统计学意义（P<0.05）。不良反应发生率无统计学意义（P>0.05）。结论: 法舒地尔联合瑞舒伐他汀治疗VD更有利于改善患者认知功能与日常生活能力，降低C-反应蛋白水平与氧化应激反应，改善血脂指标，临床疗效显著，且安全性高。

参附注射液对乳腺癌术后化疗患者生存质量及其免疫功能的影响研究

陈舟，黄和，陈其余

2018, 23(10): 1159-1164. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.012

摘要 ( 224 )

PDF (2359KB) ( 289 )

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目的: 研究参附注射液对乳腺癌术后化疗患者生存质量及免疫功能的影响。方法: 选择2016年12月至2017年12月在本院化疗的150例乳腺癌患者为研究对象，按照随机数表法均分为对照组和研究组。对照组给予常规化疗方案，研究组在对照组化疗的基础上联合参附注射液治疗。化疗6个疗程后，比较两组患者临床疗效，分析两组患者化疗前后T细胞亚群、自然杀伤细胞（NK细胞）水平和免疫球蛋白水平，比较两组化疗后的生存质量情况，观察不良反应发生情况。结果: 研究组临床治疗总有效率为96.00%，明显高于对照组的86.67%（P<0.05）。化疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。化疗后，两组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞水平均升高，研究组高于对照组；CD8+水平均下降，研究组低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。化疗后，两组患者的lgG、lgA和lgM水平均下降，且研究组均明显低于对照组（P<0.05）。化疗后，研究组患者功能子量表中的躯体功能得分明显高于对照组，症状子量表中的疲劳、恶心/呕吐和疼痛得分明显低于对照组（P<0.05）。研究组总不良反应率为4.00%，明显低于对照组的14.67%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论: 参附注射液能有效提高乳腺癌术后化疗患者免疫功能，改善患者术后生存质量，临床疗效显著，临床应用价值高。

木瓜三萜联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎临床疗效、炎症因子及肠黏膜屏障保护因子的影响

张继红, 李小妹, 石孟琼, 熊兴军, 李小琴, 冯旻璐, 许海燕, 杨文雁, 覃慧林, 罗涛

2018, 23(10): 1165-1173. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.013

摘要 ( 273 )

PDF (3900KB) ( 356 )

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临床药师在肾内科的药学监护与实践

朱旭婷，杭永付

2018, 23(10): 1174-1178. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.014

摘要 ( 422 )

PDF (2385KB) ( 423 )

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目的: 探讨临床药师参与肾内科临床合理用药的工作内容，促进临床合理用药。方法: 临床药师通过医师、护士、患者三方面开展药学服务，对重点患者提供药学监护。结果: 通过在肾内科开展的药学服务实践与用药监护，提高了患者的用药依从性，促进了药师融入医疗团队。结论: 临床药师要发挥药学专长，在实践中强化临床思维，不断提高专业能力，为肾内科医护患提供安全、有效、满意的药学服务。

癌症患者质子泵抑制剂使用的研究进展

黄琼，杜洁，成舒乔，龚志成

2018, 23(10): 1179-1187. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.015

摘要 ( 298 )

PDF (4082KB) ( 431 )

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质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）是一类抑制胃酸分泌的药物，用于急、慢性消化系统疾病的治疗，也常用于化学药物治疗、放射性治疗、应激性溃疡和合用类固醇类药物的预防性给药。临床研究中发现，大部分的PPIs的预防性给药存在不合理现象。本文综述了癌症患者合并使用PPIs的临床实验及PPIs的不良反应，为PPIs的合理用药提供参考。

肝脏巨噬细胞及其在肝损伤和修复中的作用

王鹿，李丽萍，邢欣，徐登球，肖莉，江振洲，张陆勇，孙丽新

2018, 23(10): 1188-1195. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.016

摘要 ( 497 )

PDF (3575KB) ( 411 )

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肝脏巨噬细胞在肝脏损伤和修复过程中具有重要调节作用，根据不同的来源和表型，肝脏巨噬细胞分别具有清除细菌病原体、呈递抗原、促进或者抑制肝脏炎症反应的能力，直接参与肝脏疾病的发生发展和损伤修复。本文就肝脏巨噬细胞的功能及其在肝脏损伤和修复中的调节作用进行综述，并总结治疗肝脏疾病的潜在巨噬细胞靶点。

利奈唑胺诱导血小板减少症的研究进展

钟玲，邵华，陈燕，胡琳璘，于锋

2018, 23(10): 1196-1200. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.10.017

摘要 ( 362 )

PDF (2317KB) ( 410 )

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利奈唑胺（linezolid, LZD）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、青霉素耐药肺炎球菌和耐万古霉素肠球菌具有良好活性，但血小板毒性大大限制其应用。近年来，利奈唑胺诱导血小板减少症（linezolid-induced thrombocytopenia，LIT）相关研究取得较大进展。LZD被发现与骨髓抑制、抑制巨核细胞释放、氧化应激及免疫破坏等机制密切相关。此外，大量临床研究也总结出LIT的风险因素，并探索出LZD的剂量调整方法，成为LIT防治的突破口。然而不同文献中LIT发病机制、风险因素和LZD剂量调整的差异较大，本文对此开展综述，以期为临床防治LIT提供思路。

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