中国临床药理学与治疗学

刘鹏, 赵海玲, 申正日, 王晨, 王昀, 邱新萍, 李平

2021, 26(1): 1-9. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.001

摘要 ( 319 )

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目的：利用高糖诱导的小鼠肾小管上皮细胞（mouse tubular epithelial cells, mTECs）观察中药糖肾方颗粒及Smad3抑制剂SIS3对于TGF-β1/Smad3通路及细胞胆固醇流出通路的影响。方法：25 mmol/L高糖诱导mTECs细胞后，分别给予糖肾方及Smad3抑制剂SIS3干预，利用ELISA试剂盒检测细胞中脂质含量，利用Western blot和Real-time PCR检测细胞中TGF-β1/Smad3通路及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α, PGC-1α）、肝脏X受体（liver X receptor, LXR）、ATP-结合盒转运蛋白A1（ABCA1）、ATP-结合盒转运蛋白G1（ABCG1）的表达。结果：糖肾方可以降低高糖诱导mTECs细胞中总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酸酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）含量，上调高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）含量（P<0.05）；糖肾方及Smad3抑制剂SIS3可下调高糖诱导mTECs细胞中TGF-β1、Smad3、Collagen Ⅰ和Fibronectin的表达，上调PGC-1α、LXR、ABCA1、ABCG1的表达（P<0.05）。结论：糖肾方可通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路促进细胞胆固醇流出，减轻肾损害。

miR-34a通过调控雄激素受体基因抑制前列腺癌细胞系LNCaP增殖

彭福生, 黄小惠, 李鹏, 汤建儿

2021, 26(1): 10-17. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.002

摘要 ( 279 )

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目的：探究miR-34a对雄激素受体（AR）基因的调控作用及对前列腺癌（PCa）LNCaP细胞增殖、凋亡的影响。方法：收集2016年10月至2019年9月本院泌尿外科行前列腺穿刺活检确诊为PCa患者组织标本36例，另取同期行手术治疗切除的良性前列腺增生（BPH）组织标本41例。体外培养LNCaP细胞，分别转染miR-34a mimics（mimics组），miR-34a mimic NC（NC组），设正常生长细胞为空白对照组（BC组），另在mimics组基础上转染AR过表达（AR过表达组）载体及其对照（AR对照组），采用CCK-8试剂盒检测细胞活性，Annexin V-FITC/PI双染色流式细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡率，实时定量PCR（RT-qPCR）检测miR-34a及AR mRNA表达水平，免疫印迹法检测AR蛋白、细胞周期蛋白D1（cyclinD1）及原癌基因产物（c-Mcy）、细胞凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax、capase-3）的表达水平。结果：与BPH组织比较，PCa组织中miR-34a表达水平显著降低（P<0.05），AR mRNA及蛋白表达水平均显著增加（P<0.05）；与BC、NC组比较，mimics组LNCap细胞miR-34a表达水平、细胞凋亡率、Bax蛋白表达水平显著增加（P<0.05），AR、Cyclin D1、Bcl-2、Bax蛋白表达水平显著降低（P<0.05），同一时间LNCap细胞活力均显著降低（P<0.05）；双荧光素酶实验结果显示，miR-34a与AR可能存在一定的调控关系，过表达AR基因可逆转miR-34a mimics对LNCaP细胞增殖抑制，促进凋亡作用。结论：miR-34a可能通过调控AR抑制前列腺癌LNCaP细胞增殖，促进其凋亡。

新塔花水提取物改善动脉粥样硬化模型大鼠的作用

关丽, 陈武, 孙君芳, 厉薇

2021, 26(1): 18-23. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.003

摘要 ( 255 )

PDF (3350KB) ( 262 )

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目的：探讨新塔花水提取物（water extract of Ziziphora clinopodioides Lam, WEZ）改善动脉粥样硬化模型大鼠的作用。方法：60只SD大鼠，随机挑选50只通过高脂乳剂和维生素D3进行动脉粥样硬化造模后，再随机分为动脉粥样硬化（AS）模型组、低中高新塔花水提取物和阳性对照组。药物干预8周后，收集各组大鼠血浆检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和氧化三甲胺（TMAO）水平。检测AS大鼠血浆TMAO与TNF-α和IL-6水平相关性。取出各组大鼠主动脉组织包埋切片比较主动脉斑块面积/主动脉管腔面积（PA/LA）比值。结果：与空白对照组相比，AS模型组大鼠血清TC、TG水平均明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）；与AS模型组大鼠相比，中、高剂量新塔花水提物组和阳性对照组大鼠血清TC、TG水平明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。与空白对照组相比，AS模型组大鼠血清TNF-α和IL-6水平均明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）；与AS模型组相比，高剂量新塔花水提物组和阳性对照组大鼠血清TNF-α和IL-6水平明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。与空白对照组相比，AS模型组大鼠血浆TMAO水平均明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）；与AS模型组相比，高剂量新塔花水提物组和阳性对照组大鼠血浆TMAO水平明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。TMAO水平与TNF-α和IL-6水平相关性分析结果显示，TMAO水平与TNF-α水平呈正相关（P=0.001，r=0.673），与IL-6水平呈正相关（P=0.002，r=0.646）。与空白对照组相比，AS模型组PA/LA比值明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）；与AS模型组相比，中、高剂量新塔花水提物组和阳性对照组大鼠PA/LA比值显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：新塔花水提取物可能通过调节TMAO水平，下调TNF-α和IL-6水平，降低TC、TG水平，从而改善AS，但其机制仍需进一步研究。

脂质体VEGFR2胞外区基因肿瘤疫苗的制备及其免疫激活体外抗肿瘤活性研究

陈敏方, 陈利华, 谢丽云, 徐芬芬, 夏爱晓, 林忠

2021, 26(1): 24-29. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.004

摘要 ( 284 )

PDF (1427KB) ( 292 )

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目的：制备脂质体（LP）携带VEGFR2胞外区（exVEGFR2）肿瘤抗原pCMV质粒复合物基因疫苗，为肿瘤免疫治疗提供新的主动免疫疗法。方法：RT-PCR扩增含2个KpnⅠ和XbaⅠ限制性酶切位点的exVEGFR2序列，将其与pCMV质粒连接，构建pCMV/exVEGFR2质粒。Western blot检测exVEGFR2体外表达水平。用制备好的脂质体pCMV/exVEGFR2复合物（LP-pCMV/exVEGFR2）免疫C57BL/6小鼠，ELISA法检测其免疫激活活性。利用51Cr释放实验分析CTLs介导的细胞毒活性。结果：成功扩增到exVEGFR2序列，并构建pCMV/exVEGFR2质粒；只有在pCMV/exVEGFR2转染COS-7细胞中，检测到与目的蛋白序列大小一致的相对分子质量为90 000的VEGFR2特异性条带。LP-pCMV/exVEGFR2免疫小鼠6周后，ELISA法检测到强烈的特异性抗VEGFR2免疫激活效应；其免疫T细胞能够有效地介导体外VEGFR2阳性的CT-26结肠癌细胞毒性。结论：LP-pCMV/exVEGFR2能够有效地激活小鼠产生特异性抗VEGFR2免疫应答效应，并产生体外抗肿瘤细胞免疫毒性，为后期研究主动免疫治疗VEGFR2阳性肿瘤奠定实验基础。

基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

郭仙忠, 林荣芳, 林玮玮

2021, 26(1): 30-39. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.005

摘要 ( 399 )

PDF (2478KB) ( 218 )

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目的：研发基于建立的成人和老年群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型的万古霉素（vancomycin, VCM）个体化给药软件。方法：根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息，运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析，概要设计，详细设计，软件编码，软件测试以及软件维护和二次开发。结果：研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理，软件通过接口调用非线性混合效应模型（NONMEM）软件，不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度，供临床医师制定初始用药方案参考，而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度，辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读，药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论：本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。

安徽地区汉族心血管疾病患者SLCO1B1与ApoE基因多态性分布及其在他汀类药物临床个体化应用中的意义

王凤玲, 孟祥云, 陈正徐, 曹荣娟, 何争民, 叶茜, 王聪, 李琪

2021, 26(1): 40-48. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.006

摘要 ( 356 )

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目的：探讨脂质及药物代谢相关基因SLCO1B1和ApoE的基因多态性在安徽地区汉族心血管疾病患者中的分布，以评估他汀类药物个体化用药的效益/风险比。方法：利用PCR-荧光探针法技术检测2019年1月至2020年8月合肥市第二人民医院736例心血管疾病患者外周血基因组中SLCO1B1基因的rs2306283（388A>G）和rs4149056（521T>C）位点和ApoE基因的rs429358（388T>C）和rs7412（526C>T）位点的基因多态性分布特点，并与已报道的中国其他地区汉族心血管疾病患者的数据进行比较，分析不同地区间的基因型分布差异。结果：检测到安徽地区汉族心血管疾病患者中SLCO1B1基因型有6种，分别为*1a/*1a型（6.11%）、*1a/*1b型（29.08%）、*1b/*1b型（44.57%）、*1a/*15型（4.08%）、*1b/*15型（15.49%）、*15/*15型（0.68%），未检测到*1a/*5型、*5/*5型和*5/*15型；ApoE基因有6种表型，分别为E2/E2型（0.41%）、E2/E3型（11.96%）、E2/E4型（1.09%）、E3/E3型（67.66%）、E3/E4型（17.93%）、E4/E4型（0.95%）。两种基因的基因多态性频率分布满足Hardy-Weinberg遗传平衡，具有群体代表性。本研究人群中携带SLCO1B1正常肌病风险型的比例最高，约占79.76%；SLCO1B1中度肌病风险型和高度肌病风险型的人群比例较低，分别为19.57%和0.68%。ApoE大众类基因型比例最高，约占68.75%；ApoE保护类基因型及风险类基因型的人群比例分别为12.37%和18.88%。不同性别间SLCO1B1和ApoE基因表型患者差异无统计学意义。与华南地区心血管疾病患者相比，安徽地区ApoE基因多态性分布差异有统计学意义（P<0.05）。结论：安徽地区736例心血管疾病患者SLCO1B1和ApoE基因型分别以他汀药物剂量耐受性较高的正常肌病风险型和对他汀药物敏感的大众类基因型为主，服用他汀类药物诱发肌病的风险较低，降脂疗效较好；且两种基因的多态性分布均不受性别的影响，但ApoE基因多态性分布特征可能在地域上存在差异。因此，检测SLCO1B1和APOE基因多态性对于临床评估效益/风险比有重要的指导意义。

长链非编码RNA MALAT1在乳腺癌中的研究现状

宋丹丹, 陈雪源, 陈瑞琪, 李涵乔, 吴甜

2021, 26(1): 49-57. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.007

摘要 ( 261 )

PDF (1031KB) ( 225 )

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长链非编码RNA（long non-coding RNA, LncRNA）是一类长度大于200nt的RNA分子，其异常表达在多种肿瘤的发生发展中起重要作用。肺腺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1）是LncRNA的一种，与乳腺癌的发生密切相关，可影响乳腺癌的发生发展，有望成为诊断和治疗乳腺癌的有效靶点。本文就MALAT1在乳腺癌的研究现状进行梳理，旨在为MALAT1在新药研发和临床实践中的应用提供参考。

药物微生物组在新药研发中的应用

张玉龙, 赵颖, 张伟

2021, 26(1): 58-64. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.008

摘要 ( 482 )

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药物基因组学研究宿主基因层面对药物安全性与有效性的作用，指导新药研发过程。但宿主基因层面不能完全解释个体间药效差异。药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展，研究肠道微生物对药物安全性与有效性的影响。目前与肠道微生物相关的大数据、多组学分析、粪菌移植、合成生物学等学科与技术已逐步在新药研发中应用，本文综述了新药研发的现状以及肠道微生物与药物相互作用，概括了目前肠道微生物相关药物的研发进展。

壳聚糖纳米粒作为药物递送系统在癌症治疗中的应用

孙仁凇, 张建斌, 房佳霓, 吕侠, 唐泽耀, 田燕

2021, 26(1): 65-75. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.009

摘要 ( 762 )

PDF (801KB) ( 759 )

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癌症是威胁人类生存的恶性疾病之一。近年来，利用纳米技术将药物靶向递送到肿瘤部位，可以增加疗效并降低毒性，为癌症治疗带来了新希望。壳聚糖是自然界唯一存在的碱性多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性。此外，其反应位点多，可制成不同性质的衍生物，广泛用于药物递送系统和组织工程支架，在生物医药领域具有重要的应用价值。本综述对近年来壳聚糖纳米粒在抗癌药物递送方面的研究进展进行介绍，重点介绍了壳聚糖纳米粒的制备、被动靶向、主动靶向和刺激-响应药物递送系统方面的研究进展。

昼夜节律睡眠-觉醒障碍与恶性肿瘤发生发展的关系

李佳怡, 张益梦, 王晨曦, 李军, 潘燕

2021, 26(1): 76-81. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.010

摘要 ( 349 )

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昼夜节律睡眠-觉醒障碍是指睡眠-觉醒周期与人体24 h生物节律失调所致的一类睡眠疾病，它可以影响人体的认知功能和代谢等过程，还能促进恶性肿瘤的发生发展——通过改变时钟基因表达直接促进肿瘤增殖，并通过抑制褪黑素的分泌等内分泌机制间接加速肿瘤发展。本文阐述了昼夜节律睡眠-觉醒障碍的定义、它导致的病理状态以及它对恶性肿瘤发生发展的影响，以期为昼夜节律性睡眠-觉醒障碍影响的肿瘤发生发展的防治提供可能的治疗措施。

胎盘组织核因子-κB与妊娠并发症关系研究进展

江伟杰, 贺海波, 唐红波, 贺君宇

2021, 26(1): 82-87. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.011

摘要 ( 229 )

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核因子-κB（NF-κB）是一种细胞内重要的转录因子，调控包括炎症、凋亡在内多种基因的表达，在胎盘中分布广泛。本文对胎盘组织中NF-κB与先兆子痫、HELLP综合征和胎膜早破等妊娠并发症的关系研究进行综述，概括了胎盘NF-κB在这些妊娠并发症发生过程中的作用以及依赖NF-κB途径治疗相关疾病的研究进展，为胎盘相关疾病的深入研究奠定基础，为妊娠并发症疾病的诊治提供新思路。

组蛋白去乙酰化酶3在心血管疾病中的研究进展

陈力方, 王博, 王维蓉

2021, 26(1): 88-97. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.012

摘要 ( 346 )

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组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）是表观遗传的一种修饰酶，其与染色质结构和基因转录调控密切相关。HDAC3属于第I类组蛋白去乙酰化酶，研究报道HDAC3在心脏发育过程中起着关键的作用，最新研究发现HDAC3在心血管疾病中发挥着重要的调控作用。本文主要围绕I类组蛋白去乙酰化酶家族中的HDAC3，综述其定位和酶活性与先天性心脏病、冠心病、心肌疾病、心力衰竭、心律失常的关系，为心血管疾病临床治疗提供新的药物靶点。

利妥昔及其生物类似药在生物样品中的定量分析技术进展

侯利平, 颜钰阳, 李蠡, 阳剑波, 欧阳冬生

2021, 26(1): 98-104. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.013

摘要 ( 352 )

PDF (439KB) ( 281 )

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利妥昔是当前主要的单抗靶向治疗药物，伴随着越来越多的相关生物类似药临床评价需求，对于开发快速有效的定量方法来分析生物基质中利妥昔及其生物类似药提出了更高要求。本文综述了配体结合法、液质联用技术以及新兴定量技术检测该品种血药浓度的应用，供分析测试人员在开发利妥昔等单抗药物定量方法时参考。

奥希替尼获得性耐药的研究进展

裴清华, 孙建立

2021, 26(1): 105-112. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.014

摘要 ( 595 )

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奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变型肺腺癌有显著疗效。随着临床研究的深入，奥希替尼的耐药逐渐出现。如何应对奥希替尼耐药已成为临床工作者必须关注的问题。本文就奥希替尼获得性耐药机制及应对措施的最新研究进展进行综述。

单克隆抗体药物药代动力学特征、分析方法以及体内分析方法学研究进展

朱雪亚, 李泽运, 田鑫, 张晓坚

2021, 26(1): 113-120. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.01.015

摘要 ( 968 )

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近年来，单克隆抗体药物发展迅速，在肿瘤、免疫、血液等系统疾病领域应用日益广泛。截至2019年其全球处方药物市场占比已达15.3%（1 400亿美元）。单克隆抗体药物作为一种大分子蛋白，因其特殊的结构和生理性质，在体内的吸收、分布、代谢及排泄均与小分子药物存在较大差异，具有靶点介导的药物处置、非线性药动学代谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征，充分了解这些特征有益于该类药物分析方法的开发。单克隆抗体药物在生物体内的处置具有特殊性和复杂性，极大地增加了生物检测的难度，因此必须建立专属、灵敏、准确、可重复的测定分析方法。本文旨在论述单克隆抗体药物的药代动力学特征、常用分析方法及其优缺点、体内分析方法学验证要求等，并逐点与小分子药物进行对比讨论，以期为单克隆抗体药物的分析技术开发提供部分参考。

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