中国临床药理学与治疗学

孙搏, 付淑军, 陈桂良, 李丽

2021, 26(10): 1095-1102. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.001

摘要 ( 453 )

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药物相互作用改变了剂量效应关系，可能会降低疗效或增加毒性，是临床应用中合并用药治疗时重要的考虑因素。预测具有临床意义的药物相互作用是药物研发过程中获益风险评估的重要环节。本文概述了药物研发过程中药物相互作用研究的目的和意义，体内和体外研究的主要内容；梳理分析了2020年国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准上市的新药药物相互作用研究情况，旨在为我国药物研发过程中药物相互作用研究及其监管审评提供参考。

氨溴索联合左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌生物膜抑制和清除能力的研究

李小宁, 余潇, 黄晨蕾, 曹若楠, 李婕, 朱国萍

2021, 26(10): 1103-1110. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.002

摘要 ( 419 )

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目的：研究氨溴索联合左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌生物被膜的抑制和清除作用，旨在为临床提供拮抗肺炎克雷伯菌生物膜形成和治疗的新策略。方法：收集不同耐药性肺炎克雷伯菌各15株，将其分为敏感组（野生菌组）、超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-Lactamases, ESBLs）组、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）组，采用结晶紫染色法进行生物被膜半定量检测，再从各组中选取3株生物被膜产量相近的菌株，采用微量肉汤稀释法测定氨溴索和左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度（MIC）；棋盘稀释法测定不同浓度氨溴索对左氧氟沙星MIC的影响以及通过计算部分抑菌浓度指数（FIC）判断联合效果和选择最佳协同浓度；采用结晶紫法联合激光扫描共聚焦荧光显微镜研究不同浓度药物对肺炎克雷伯菌生物被膜的形成抑制试验和清除试验。结果：3组细菌生物被膜均在第5天达到成熟，两两比较发现敏感组较ESBLs组和CRKP组更易形成且产量更多（F=3.725，P=0.032）；棋盘稀释法显示，随着氨溴索浓度的增加，3组细菌左氧氟沙星MIC值的几何均数均明显下降，呈显著的负相关，且联合药敏结果显示，两药组合均呈现协同作用；在生物被膜形成抑制试验中，随着氨溴索浓度的增加，其抑制率均达到了75%以上，但其生物被膜清除率却未达到70%。结论：氨溴索联合左氧氟沙星对临床早期抑制肺炎克雷伯菌生物被膜形成具有指导意义，且其最佳协同浓度为0.49 mg/mL氨溴索+4 μg/mL左氧氟沙星。

临床分离鲍曼不动杆菌耐药表型和质粒介导喹诺酮类耐药基因研究

袁星, 苏琰, 胥振国, 李自生

2021, 26(10): 1111-1117. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.003

摘要 ( 239 )

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目的: 对医院分离出的鲍曼不动杆菌耐药谱进行调查，探求鲍曼不动杆菌质粒介导对喹诺酮类药物耐药基因（PMQR）携带情况，给临床感染性疾病治疗提供参考。方法: 采用VITEKT-2 compact全自动细菌鉴定及药敏系统对菌株进行鉴定和药敏检查，采用PCR法检测细菌是否携带PMQR基金（qnrA、B、C、D、S、aac(6’)-Ib和qepA），随机选取每种耐药基因的PCR产物进行测序分析。病原菌的药敏结果采用 WHONET 5.6软件分析。结果: 近两年来从临床标本中一共检出152株鲍曼不动杆菌，药敏结果显示鲍曼不动杆菌对喹诺酮类和其他抗菌药物的耐药性有逐年递增之势。PCR检测结果显示29.6%（45/152）菌株携带aac(6’)-Ib，1.3%（2/152）菌株携带qnrB，质粒上的qnrA、C、D、S和外排泵qepA基因产物并未检测出。结论: 本地区鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药性强，PMQR携带率较低。

BRCA1基因多态性与转移性食管鳞癌顺铂联合卡培他滨化疗敏感性及预后关系

田亚丽, 奉林, 赵万, 谷敏, 沈涵菁, 柴晓艳

2021, 26(10): 1118-1126. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.004

摘要 ( 270 )

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目的：研究乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene1，BRCA1)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)对转移性食管鳞癌患者化疗敏感性及生存预后的影响。方法：选取2016年6月至2020年2月于苏州科技城医院收治的153例初治转移性食管鳞癌患者，均给予顺铂联合卡培他滨化疗。首次化疗前抽静脉血5ml提取DNA，应用TaqMan探针法检测BRCA1基因rs8176318G/T 、rs799917T/C和rs1799966T/C多态性位点的基因型，探讨不同基因型之间化疗客观反应率 (objective response rate，RR)和总生存期(overall survival，OS)的差异。结果：rs799917T/C多态性与转移性食管鳞癌化疗敏感性密切相关，TT、TC、CC基因型化疗有效率呈逐渐升高趋势(TT 22.5%、TC 38.6%、CC 55.3%，χ2=8.041，P=0.018)。CC基因型化疗反应率为TT基因型的4.154倍 (95%CI：1.549~11.141，χ2=8.007，P=0.005)；TC+CC基因型化疗反应率为TT基因型的2.678倍 (95%CI：1.160~6.179，χ2=5.329，P=0.021)。Kaplan-Meier分析显示rs1799966T/C多态性与患者生存时间相关， TT、TC和CC基因型携带者中位OS呈逐渐延长趋势 (TT8.5月、TC12.1月、CC13.8月，χ2=11.864，P=0.003)； TC+CC基因型患者中位OS为12.6个月，与TT组相比明显延长(χ2=10.515，P=0.001)。COX回归模型分析结果显示，rs1799966T/C多态性仍是影响患者OS的独立预后因素。未发现rs8176318G/T多态性与化疗反应及预后之间存在统计学关联。结论：BRCA1基因rs799917多态性与转移性食管鳞癌顺铂联合卡培他滨化疗敏感性相关，rs1799966多态性可能影响患者的生存预后。

基于UHPLC-Q-TOF/MS和网络药理学分析肺炎二号方预防新冠肺炎的有效成分和机制

于天怡, 焦广洋, 黄豆豆, 陈勇, 徐德铎, 邱实, 陈万生, 张凤, 王博龙

2021, 26(10): 1127-1145. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.005

摘要 ( 254 )

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目的:系统研究新型冠状病毒肺炎一种预防方（湖北方，肺炎二号方）的主要化学成分，并结合网络药理学研究，为其药效物质研究提供一定的参考依据。方法:采用超高效液相色谱四极杆-飞行时间质谱联用仪（UHPLC-Q-TOF/MS）对该方剂的入血成分进行全面分析，采用TCMSP数据库、Swiss Target Prediction数据平台对鉴定得到的入血成分进行靶点预测，并运用网络可视化软件Cytoscape 3.7.2绘制关联网络图，最后对关键靶点进行GO富集分析和KEGG通路富集分析。借助CB-Dock在线分子对接平台对关键靶点与入血化合物进行分子对接，并利用Ligplot软件展示Affinity值较好的对接组合，以验证肺炎二号方对新冠肺炎的预防作用。结果:该方剂的体外化合物识别共有52个化学成分，其中入血成分13个，主要来自黄芪、麸炒白术、防风、金银花和陈皮。上述化合物作用于17个核心靶点，包括MAPK3、TNF等靶点与炎症有关，MPO等靶点与氧化应激有关，VEGFR、KDR等靶点与血管内皮有关。分子对接结果表明，入血化合物与关键靶点间具有较好的结合活性。结论:肺炎二号方中所含化合物通过参与调节炎症、氧化应激、血管和细胞生理等活动，调节IL-17、PI3K-Akt、MAPK等通路来发挥预防新冠肺炎功效。

替诺福韦不同产后停药时间对乙型肝炎病毒标志物、病毒学以及生化学指标的影响

陶承静, 刘寿荣, 程晓仙, 胡健女, 白秀丽, 张素英, 赵春, 左中宝

2021, 26(10): 1146-1152. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.006

摘要 ( 435 )

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目的：评估不同停药时间对富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）母婴阻断孕产妇的乙型肝炎病毒（HBV）标志物、病毒学指标及ALT变化的影响。方法：采用前瞻性、随机对照研究。选择孕24～28周开始服用TDF抗病毒治疗的HBV携带孕妇共120名为研究对象，随机分成A组（分娩时停药组）和B组（分娩后4周停药组），检测两组孕妇服药后不同时间段以及不同停药时间点HBV DNA定量、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）及血清中ALT水平变化，并采用Wilcoxon秩和检验、χ2检验进行差异性比较分析。结果：106名孕产妇完成检测和随访，A组56人和B组50人。两组孕妇HBsAg水平与各自基线相比以及两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。B组患者的HBeAg（M=2.920Log10S/CO）和HBV DNA水平（M=1.477Log10拷贝/mL）在停药时明显低于A组（M=3.045Log10S/CO，M=2.647Log10拷贝/mL），差异有统计学意义（Z=3.126，P=0.002；Z=－2.940、P＜0.001）。B组孕产妇在停药时出现HBeAg血清学转换率22.00%（11/50），相比A组8.93%（5/56）略高，差异无统计学意义（P>0.05）。各组停药后ALT异常发生率（A组41.07%，B组40.00%）明显高于孕期异常率（A组19.64%，B组16.00%），差异有统计学意义（A组：χ2=6.081，P=0.014；B组：χ2=7.143，P=0.008）；两组停药后ALT异常率相比差别较小，差异无统计学意义（χ2=0.238，P=0.625）。对于孕期ALT异常孕产妇，A组出现停药后ALT异常率明显高于B组（A组100%，B组62.50%），差异有统计学意义（Z=0.696，P=0.048）。结论：分娩时停药和分娩后4周停药对孕产妇停药后的HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT水平的影响没有较大差别。对于孕期出现ALT异常孕妇，在分娩时停药比分娩后4周停药更容易出现停药后ALT异常。建议对孕期出现ALT异常的孕妇，加强产后监测，必要时适当延迟停药时间。

急性等容血液稀释自体血回输对老年骨科手术患者脑电双谱指数与肌松效应的影响

尹磊, 徐佳明, 吴敬医, 段立双, 卫含伟, 金孝岠, 郭建荣

2021, 26(10): 1153-1158. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.007

摘要 ( 259 )

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目的：观察急性等容血液稀释（ANH）自体血回输对老年骨科手术患者脑电双谱指数与肌松效应的影响，探究含有麻醉药成分的自体血回输对术后麻醉苏醒质量及安全性的影响。方法：择期骨科手术患者40例，年龄65～75岁，体质量55～80 kg，ASA Ⅰ～Ⅱ级，预计术中出血量≥600 mL。患者随机分为2组（n=20）：A组为进行ANH组，在麻醉诱导平稳后实施ANH，血细胞比容（Hct）目标值28%～30%；B组为对照组，即术中常规补液，不进行ANH。于术毕回输自体血时（T1）、回输10 min（T2）、20 min（T3）、30 min（T4）、40 min（T5）、50 min（T6）、60 min（T7）各时点观测两组患者脑电双频指数（BIS）、四个成串刺激（TOF值）及丙泊酚、顺式阿曲库铵的血浆药物浓度变化；观察并记录术前（T0）及T7时点血气变化，观察患者拔除气管导管的时间以及苏醒质量。结果：A组BIS值在术后T6、T7时点明显低于B组（P<0.05），A组TOF值在T5、T6、T7时点明显低于B组（P<0.05）；A组与B组术后丙泊酚、顺式阿曲库铵的血药浓度组间比较差异无显著性（P>0.05）；A组在术后T7时点乳酸（Lac）值明显高于B组（P<0.05）；A组拔除气管导管的时间明显长于B组（P<0.05）；A组Aldrete评分明显低于B组（P<0.05）。结论：ANH后术毕自体血回输可增加血浆中麻醉药物浓度，加深患者的麻醉深度，增强肌松效应，使老年患者呼吸功能恢复和拔管时间延迟。

谷氨酰胺代谢在原发性肝癌发生发展及治疗中的研究进展

柳卓, 谭小宁, 曾普华

2021, 26(10): 1159-1166. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.008

摘要 ( 314 )

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肝癌是我国高发并且危害性极大的恶性肿瘤，其具有高死亡率并起病隐匿等特点。目前，肝癌治疗主要是以靶向药物，手术和放化疗为主，容易出现复发率高、耐药性强等现象。本文以谷氨酰胺代谢为切入点，对目前研究较多的肝癌相关的谷氨酰胺代谢酶及相关基因分别予以综述，以期为肝癌的发病机制及药物治疗提供开放性新思路。

中性粒细胞胞外诱捕网及其在痛风性疾病中的作用

易虹, 顾兵, 陈玉年, 李华南

2021, 26(10): 1167-1173. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.009

摘要 ( 275 )

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中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）是机体先天免疫的重要组成部分，主要以NADPH氧化酶2依赖性途径参与痛风性疾病的发生，且与痛风性关节炎自发性缓解及痛风石的形成有关。这些病理性特征可采用电镜技术、免疫组化染色等方法进行分析。为了进一步探究NETs分子机制，发现痛风性关节炎潜在的药物作用靶点，本文就其在痛风性疾病中的作用以及相关的检测技术进行概述。

中药连花清瘟胶囊/颗粒在呼吸系统疾病中的药理研究及临床应用进展

尹玉洁, 常丽萍

2021, 26(10): 1174-1180. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.010

摘要 ( 653 )

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连花清瘟胶囊/颗粒是应用中医络病理论指导研制的治疗感冒、流行性感冒的创新中药，具有“清瘟解毒、宣肺泄热”功能。2003年严重急性呼吸综合征（SARS）期间通过中国国家药品监督管理局药品快速审批通道获批，现已成为治疗呼吸系统传染性疾病的代表性中成药。连花清瘟药效学研究显示出具有广谱抗病毒，抑菌抗炎，退热、止咳、化痰，调节免疫等作用，临床应用于新型冠状病毒肺炎、流行性感冒、上呼吸感染、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重等多种呼吸系统传染性及感染性疾病并取得显著疗效。

胰腺癌静脉血栓栓塞病的研究进展

龚小岭, 周海辉, 周玉皆

2021, 26(10): 1181-1185. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.011

摘要 ( 257 )

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胰腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，胰腺癌患者静脉血栓栓塞（VTE）风险显著增加，尤其是在疾病的局部晚期、转移阶段以及化疗期间。患者的病情常因VTE事件变得复杂化，进一步增加了死亡风险。本文回顾了最新的文献资料，探讨胰腺癌患者VTE的发生、发展和临床结局，从流行病学、病理生理、临床表现、预防和治疗策略介绍了胰腺癌VTE的研究进展。

赖氨酸乙酰化的动态调节在心脏疾病中的研究进展

赵嫄, 聂倩文, 尹江燕, 郇轩, 田梅香, 张正义

2021, 26(10): 1186-1192. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.012

摘要 ( 246 )

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蛋白质的可逆翻译后修饰在包括心脏在内的所有组织的生理调节中是至关重要的过程。赖氨酸乙酰化发生在包括原核生物在内的所有生物中，并受赖氨酸乙酰基转移酶（向赖氨酸的ε-氨基添加乙酰基）和脱乙酰基酶（去除赖氨酸ε-氨基的乙酰基）之间的平衡调节。心脏是富含乙酰化赖氨酸的器官，但是心脏中的赖氨酸乙酰化修饰的作用尚待阐明。因此在本文中我们系统地回顾了哺乳动物基因组中乙酰转移酶和脱乙酰酶的基因清单，并指明了它们的mRNA表达，旨在发现赖氨酸乙酰化的动态调节在心脏疾病中的研究进展，为分子靶标的发现提供理论基础。

线粒体能量代谢参与抑郁症发病的研究进展

金晶, 程虹

2021, 26(10): 1193-1199. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.013

摘要 ( 340 )

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重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）通常是一种以快感缺失，认知功能减弱以及社交障碍为特征的情感障碍疾病。近年来的研究表明，在慢性应激动物模型以及MDD患者中普遍存在能量代谢紊乱的现象。线粒体在能量代谢中起着核心作用，同时还参与调节氧化应激和细胞凋亡的过程。那么，线粒体代谢异常改变可能与抑郁症的发生存在一定的联系。现对线粒体能量代谢参与抑郁症发病的研究进展进行综述，为抑郁症发病机制以及靶向线粒体为基础的新型治疗策略的研究提供参考。

新型口服抗凝药的药物基因组学研究进展

梅笛, 沈纪中, 刘春妍, 陆程灿, 徐伟, 彭宇竹

2021, 26(10): 1200-1207. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.014

摘要 ( 318 )

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新型口服抗凝药（NOAC）达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班因其疗效确切，安全性较优，被广泛应用于临床抗凝。NOAC的药代动力学参数和药物反应存在较大的个体间差异，可能与参与体内过程的转运体和代谢酶的基因多态性有关。本文综述基因多态性对NOAC的药代学和不良反应的影响，为今后的研究提供方向。

双特异性抗体的免疫原性

陈敏, 方翼

2021, 26(10): 1208-1212. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.015

摘要 ( 381 )

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双特异性抗体能够识别并结合两种不同抗原的抗体，与普通抗体药物相比具有灵敏度高、特异性强、以及能够同时阻断多条疾病通路的优势。迄今为止，全球共有3款双特异性抗体药物已上市，近100种双特异性抗体在研，展现出广阔的开发前景。双特异性抗体药物的免疫原性指其进入体内后会引起机体免疫反应产生抗药抗体，可能对药物的药代动力学、药效动力学性质产生影响。本文对卡妥索单抗（catumaxomab）、博纳吐单抗（blinatumomab）、艾美赛珠单抗（emicizumab）的免疫原性相关研究进展进行综述，以期为双特异性抗体的安全性、有效性以及临床合理应用提供参考。

天然心房肽抗心律失常病例报道与机制分析

陈树儒, 路荣忠, 杜冠华, 赵玉军, 杨新博

2021, 26(10): 1213-1214. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.016

摘要 ( 152 )

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含心律失常在内的心血管病意外有增长趋势，因此不断总结优化该类疾病的诊治、管理十分重要。作者针对以往成果之天然肽活性特点，在抗心律失常初步应用中观察到的优势与缺陷，并结合机制研究分析，试提出优缺点互补的配伍用药设想，意向“2020ESC心房颤动诊断和管理指南”学习，期待同道评判指正，以期改进防冶方案。

探讨综合护理干预对人工肝血浆置换术患者的影响及满意度——评《现代医院全科护理精选》

杨丹琳

2021, 26(10): 1216.

摘要 ( 122 )

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李敦穹, 李敦旭, 黄颜

2021, 26(10): 1215.

摘要 ( 128 )

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