中国临床药理学与治疗学

模型引导的精准用药：中国专家共识（2021版）

焦正, 李新刚, 尚德为, 董婧, 左笑丛, 陈冰, 刘剑敏, 潘雁, 周田彦, 张菁, 刘东阳, 李禄金, 方翼, 马广立, 丁俊杰, 赵维, 陈锐, 相小强, 王玉珠, 高建军, 谢海棠, 胡蓓, 郑青山

2021, 26(11): 1215-1228. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.001

摘要 ( 575 )

PDF (1975KB) ( 540 )

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模型引导的精准用药（MIPD）是通过数学建模与模拟技术，将患者、药物和疾病等相关信息进行整合，为患者精准用药提供依据。相较于经验用药，MIPD是一种基于患者生理、病理、遗传、疾病等特征制订给药方案的新方法、可提高药物治疗的安全、有效、经济和依从性。本文对MIPD的基本原理、方法、实施和相关临床决策支持系统的应用作了论述，分析目前的现状和未来的发展方向，以期为MIPD在中国的发展和应用提供有益的参考。

脾多肽注射液对治疗原发性血小板减少症的作用途径研究

岳昭蓉, 谢飞, 王欣, 李红玉

2021, 26(11): 1229-1236. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.002

摘要 ( 234 )

PDF (1468KB) ( 152 )

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目的：探索脾多肽注射液（LPI）对原发性血小板减少症（ITP）模型小鼠血小板生成的影响。方法：用随机数表法将实验用SPF级昆明小鼠进行分组，小鼠隔天腹腔注射兔抗鼠血小板血清（APS）诱导构建小鼠ITP模型。在设定时间通过尾静脉方式采血，检测各组血小板、红细胞、白细胞的数量变化，同时计算胸腺、脾脏指数，通过骨髓涂片的方式对巨核细胞进行分类并计数，最后用ELISA法检测血清中促血小板生成素（TPO）、干细胞因子（SCF）、白介素-3（IL-3）、白介素-6（IL-6）、白介素-11（IL-11）、β-血小板球蛋白（β-TG）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板因子-4（PF-4）表达水平。结果：LPI可显著提高ITP模型小鼠血小板计数水平，对红细胞、白细胞无影响；胸腺、脾脏指数显著下降；小鼠骨髓中的原始巨核细胞、产血小板巨核细胞数升高，幼稚型巨核细胞、颗粒型巨核细胞和裸核型巨核细胞数均无显著变化；血清中细胞因子SCF、IL-3、IL-6显著升高，PF-4显著降低。结论：LPI可能通过上调IL-3、IL-6、SCF水平和下调PF-4水平来提高ITP小鼠的血小板数量，对LPI的临床推广应用具有指导意义。

枸杞多糖对糖尿病肾损伤的保护作用和机制研究

张娜, 唐富天

2021, 26(11): 1237-1243. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.003

摘要 ( 207 )

PDF (3729KB) ( 144 )

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目的：研究枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharide, LBP）对大鼠糖尿病肾损伤的保护作用及机制。方法：腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）建立大鼠糖尿病（diabetes mellitus, DM）模型。将大鼠分为对照组、糖尿病组、LBP（60 mg/kg）组和LBP（30 mg/kg）组。LBP组灌胃给予LBP，每天一次，持续12周。测定大鼠空腹血糖值、血肌酐（serum creatinine, Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（ interleukin-6, IL-6）的含量。计算相对肾质量，观察肾脏组织形态变化，测定肾组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶（catalase, CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）活性、谷胱甘肽（glutathione, GSH）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）的含量，核转录因子-кB（nuclear factor-kappa B, NF-кB）亚基p65、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）表达。结果：与对照组相比，糖尿病组大鼠血糖明显升高（≥16.7 mmol/L），血清中Scr、BUN、CRP、IL-6、TNF-α含量增加，肾组织MDA含量提高，GSH含量和GSH-Px、CAT、SOD活性降低，NF-кB亚基p65、MCP-1和ICAM-1表达水平增加。而与糖尿病组相比，LBP能降低糖尿病大鼠的血糖，减少血清中Scr、BUN、CRP、IL-6、TNF-α的含量，降低肾组织MDA含量，提高GSH含量、GSH-Px、CAT、SOD活性，下调NF-кB亚基p65、MCP-1和ICAM-1表达水平。结论：LBP对糖尿病肾损伤具有明显的保护作用，其作用机制可能与其改善糖尿病大鼠血糖，降低肾脏氧化应激水平和减轻炎症反应有关。

天麻素联合地塞米松保护缺糖缺氧诱导的H9C2细胞损伤

吴畏, 李广鹏, 张江波, 孔令宇, 蔡君艳, 杨飞云

2021, 26(11): 1244-1249. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.004

摘要 ( 215 )

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目的：探讨天麻素（gastrodin, GAS）联合地塞米松（dexamethasone, DEX）在缺糖缺氧诱导心肌细胞损伤中的作用及可能机制。方法：建立缺糖缺氧细胞（oxygen-glucose deprivation, OGD）模型，细胞分为5组，即正常对照组（normal group），缺糖缺氧组（OGD group），DEX组，GAS组，DEX+GAS组。利用CCK-8实验检测各组心肌细胞活性，利用比色法检测乳酸脱氢酶（LDH）的活性；利用TUNEL法检测各组心肌细胞的凋亡情况；利用ELISA实验检测各组心肌细胞培养液中炎性因子；利用Western blot检测各组心肌细胞中Notch1、Bax、Bcl-2及Beclin1的表达情况。结果：结果显示GAS与DEX联合使用可显著提高损伤心肌细胞的活性，减少心肌细胞的凋亡；降低促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的产生及促进抑炎因子IL-10的产生，降低LDH的释放；Western blot结果显示GAS与DEX联合使用可促进Notch信号通路中Notch1的表达，显著降低受损心肌细胞中促凋亡蛋白Bax的表达，促进抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进自噬相关基因Beclin1的表达。结论：GAS与DEX联合使用，可能通过促进Notch信号通路的激活，促进其自噬，提高细胞的活性，抑制心肌细胞的凋亡，减轻炎症反应，从而减轻OGD诱导的心肌细胞损伤。

吸入性糖皮质激素布地奈德相关基因多态性与哮喘疗效的关系

李静, 马丽娟, 袁圆, 王捷, 郁长治, 赵军

2021, 26(11): 1250-1258. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.005

摘要 ( 277 )

PDF (519KB) ( 182 )

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目的：研究糖皮质激素诱导转录因子1（GLCCI1）基因rs37973、促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）基因rs1876828以及IgE低亲和力II受体基因Fc片段（FCER2）基因rs28364072基因多态性与哮喘患者使用吸入性糖皮质激素（ICS）布地奈德治疗疗效的关系。方法：收集哮喘患者血样152例，提取血液DNA，采用荧光原位杂交法检测GLCCI1、CRHR1与FCER2基因多态性，收集患者进行药物治疗前后的肺功能检测结果，记录用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC%）、嗜酸性粒细胞计数（EOS）等指标，并计算FVC、FEV1、FEV1/FVC等差值和改善率。分析GLCCI1、CRHR1与FCER2基因多态性与哮喘患者治疗前后肺功能改变的关系。结果：GLCCI1、FCER2各基因型的分布频率在汉族患者与维族患者中均有统计学差异（P<0.05），本研究人群中未发现CRHR1 AA基因型，但GA基因型在维族患者中的分布频率明显高于汉族患者（P<0.05）。GLCCI1 AA型与GG型患者治疗前后的FVC差值与FVC改善率变化相近（P>0.05），但AG型患者的FVC差值与FVC改善率较之GG型明显升高（P<0.05）；FCER2 AA型与AG型相比，药物治疗前后FEV1/FVC的差值变化相近（P>0.05），但AA型/AG型分别与GG型相比，ICS治疗前后FEV1/FVC的差值均明显升高（P<0.05）。CRHR1 GA基因型患者治疗前后的FEV1/FVC差值比GG型的变化更明显（P<0.05）。FCER2 AA型与GG型的汉族与维族患者经治疗后的各项肺功能指标变化均相近（P>0.05），而AG基因型的维族患者与汉族患者相比，经ICS治疗后的FEV1改善率、FEV1/FVC差值和FEV1/FVC改善率均有明显升高（P<0.05）。结论：GLCCI1、CRHR1、FCER2各基因型患者经吸入性糖皮质激素布地奈德治疗前后肺功能指标的改变具有明显差异，GLCCI1 rs37973、CRHR1 rs1876828与FCER2 rs28364072基因多态性与哮喘患者ICS治疗疗效存在一定相关性，可能作为预测哮喘患者吸入性糖皮质激素治疗疗效的遗传学指标。

叶酸代谢通路相关基因多态性对血清同型半胱氨酸浓度的影响

杨春艳, 张文, 王培培, 彭静, 江佳, 宋静, 刘俊, 李越然, 杨魁, 汪盛, 徐振宇, 栾家杰

2021, 26(11): 1259-1264. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.006

摘要 ( 186 )

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目的：研究亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）基因多态性对血清同型半胱氨酸（Hcy）浓度的影响。方法：搜集皖南医学院弋矶山医院2020年11月至2021年4月诊断为缺血性脑血管病患者148例为研究对象，采用荧光染色原位杂交技术对患者MTHFR 677C/T和MTRR 66A/G基因多态进行分型。21例患者采用循环酶法检测血清Hcy浓度。分析MTHFR 677C/T和MTRR 66A/G基因多态性分布，并比较不同基因型患者血清Hcy浓度的差异。结果：MTHFR 677C/T和MTRR 66A/G基因突变频率分别为42.57%和26.01%，且男女之间基因分布频率未见明显差异（P>0.05）。21例患者Hcy血清平均浓度为（16.04±4.34） μmol/L，其中＜15 μmol/L患者8例（38.10%），≥15 μmol/L患者13例（61.90%）。MTHFR不同基因型患者Hcy血清浓度分别为TT（18.91±5.34）μmol/L、CT（14.38±1.84）μmol/L和CC（13.58±2.86）μmol/L，且差异具有统计学意义（P<0.001）。MTRR不同基因型患者血清Hcy浓度差异未见统计学意义（P>0.05）。结论：MTHFR基因多态性可能影响血清Hcy的浓度，可考虑结合患者MTHFR基因分型进行个体化叶酸增补，该结论后续会扩大临床样本量进一步验证。

替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学/药效学研究进展

李文超, 白向荣, 李晓玲, 姜德春

2021, 26(11): 1265-1272. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.007

摘要 ( 281 )

PDF (649KB) ( 167 )

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目的：为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法：以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词，在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献，对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献73篇，其中有效文献8篇，收集到替加环素群体药动学研究8篇，药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型，其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的，在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外，也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点，为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效，有必要进行治疗药物监测。

环丙沙星片在中国健康受试者空腹和餐后状态下药代动力学及生物等效性研究

王露, 阮邹荣, 张凯文, 陈静, 杨丹丹, 邵蓉, 江波

2021, 26(11): 1273-1278. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.008

摘要 ( 362 )

PDF (733KB) ( 228 )

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目的：评价中国健康受试者在空腹和餐后状态下口服环丙沙星片的药代动力学特征，并比较两种制剂的生物等效性。方法：采用随机、开放、两周期、双交叉给药设计，分别在空腹和餐后状态下，健康受试者单剂量口服环丙沙星片受试制剂或参比制剂250 mg。采用液相色谱-质谱串联法测定人血浆中环丙沙星的浓度，通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药代动力学参数，并评价两种制剂的生物等效性。结果：26例健康受试者随机入组空腹试验并完成研究。受试者空腹口服环丙沙星片后受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数：Cmax分别为（1 626±433） ng/mL和（1 597±474） ng/mL，Tmax分别为0.88（0.50，2.50） h和1.00（0.75，3.00） h，AUC0-t分别为（6 662±1 376） h·ng·mL-1和（6 686±1 237） h·ng·mL-1，AUC0-∞分别为（6 883±1 408） h·ng·mL-1和（6 898±1 261） h·ng·mL-1，t1/2分别为（5.34±0.59）h和（5.18±0.60）h。两制剂药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为：96.03%～111.01%、96.12%～102.22%、96.28%～102.33%。26例健康受试者随机入组餐后试验，1例受试者因不良事件提前退出试验，其余25例受试者完成研究。受试者餐后口服环丙沙星片后受试制剂和参比制剂的药代动力学参数：Cmax分别为（1 134±315） ng/mL和（1 104±342）ng/mL，Tmax分别为1.50（0.50，5.00）h和1.75（0.50，4.02）h，AUC0-t分别为（5 041±965）h·ng·mL-1和（5 045±961） h·ng·mL-1，AUC0-∞分别为（5 269±1 007） h·ng·mL-1和（5 264±1 035）h·ng·mL-1，t1/2分别为（5.75±0.85）h和（5.51±0.74）h。两制剂药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为：94.06%～114.12%、96.09%～103.13%、96.33%～103.40%。结论：环丙沙星片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者空腹和餐后服用状态下生物等效。

他达拉非片在健康男性受试者的生物等效性研究

李筱旻, 易志恒, 张彦新, 徐素梅, 呼晓雷, 徐平声, 潘琳

2021, 26(11): 1279-1284. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.009

摘要 ( 356 )

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目的：研究2种他达拉非片在中国健康男性受试者中的生物等效性。方法：采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计，空腹和餐后试验各36名健康男性受试者单次口服他达拉非片（20 mg）试验制剂（T）与参比制剂（R），采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中他达拉非的血药浓度，应用WinNonlin 8.0软件计算药动学参数，SAS 9.4软件进行统计分析。结果：空腹试验中试验制剂与参比制剂他达拉非的主要药动学参数，Cmax分别为（320±78）和（354±74）ng/mL，AUC0-t分别为（8 800±2 650）和（8 840±2 560）ng·h·mL-1，AUC0-∞分别为（9 600±3 250）和（9 510±3 170）ng·h·mL-1。餐后试验中试验制剂与参比制剂他达拉非的主要药动学参数Cmax分别为（466±90）和（442±71）ng/mL，AUC0-t分别为（10 000±3 020）和（10 200±2 950）ng·h·mL-1，AUC0-∞分别为（10 700±3 780）和（10 900±3 680）ng·h·mL-1。空腹试验他达拉非受试制剂与参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均数的比值（GMR）分别为88.68%、96.32%和97.43%，其90%置信区间（90%CI）分别为82.56%～95.24%、90.96%～101.99%和91.87%～103.33%；餐后试验他达拉非受试制剂与参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的GMR分别为105.03%、98.27%和97.54%，其90%CI分别为100.49%～109.78%、92.48%～104.42%和91.60%～103.86%，均完全落在80.00%～125.00%之间。结论：两种他达拉非片剂具有生物等效性。

3种中成药辅助他克莫司治疗肾病综合征的临床疗效分析

钟羚君, 胡琳璘, 何杰, 邵华

2021, 26(11): 1285-1291. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.010

摘要 ( 394 )

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目的：探讨3种不同中成药辅助他克莫司联合激素治疗肾病综合征（NS）的临床疗效。方法：回顾性分析2018年1月至2020年12月在本院肾内科收治的199名NS患者病例，所有患者均使用他克莫司联合激素方案治疗12周，根据治疗方案不同，分为对照组57例、百令胶囊组（百令组）51例、黄葵胶囊组（黄葵组）55例和五酯胶囊组（五酯组）36例，记录患者一般资料、收集患者治疗前后实验室检查结果和他克莫司血药浓度。结果：治疗12周后，各组24 h尿蛋白定量（UTP）及人血白蛋白（ALB）差异均有统计学意义（P<0.01）；百令组较对照组甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）降低差异有统计学意义（P<0.05）；黄葵组较对照组24 h UTP和血清TC降低差异有统计学意义（P<0.05）；五酯组较对照组24 h UTP和谷草转氨酶（AST）降低有统计学意义（P<0.05）。五酯组较对照组他克莫司稳态谷浓度（CSSmin）、浓度剂量比（CDR）与剂量校正浓度（C/D）均显著升高，差异有统计学意义（P<0.01）。黄葵组和五酯组较对照组临床总缓解率升高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：对于临床使用他克莫司联合激素治疗NS的患者，可联用百令胶囊改善血脂异常，联用黄葵胶囊降低尿蛋白排泄，联合五酯胶囊防治肝脏损伤及升高他克莫司血药浓度。

线粒体功能障碍与脓毒血症发病机制及治疗的研究进展

魏艳龙, 董孝彧, 尚志文, 张共鹏, 程志鹏, 高琴

2021, 26(11): 1292-1299. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.011

摘要 ( 133 )

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索拉非尼的心血管不良反应及机制的研究进展

凌静, 张青海, 郑昭芬

2021, 26(11): 1300-1308. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.012

摘要 ( 169 )

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