中国临床药理学与治疗学

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2025, 30(11): 1440.

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食欲素的发现与临床应用：从基础研究到转化医学的成功范例

黄志力, 赵忠新, 韩芳

2025, 30(11): 1441-1442.

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食欲素调控睡眠-觉醒周期的神经环路机制

何超, 罗心为, 于清崧, 李亚东

2025, 30(11): 1443-1452. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.001

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食欲素系统是下丘脑所特有的神经肽能系统。通过整合内外环境信号，经由广泛的下游环路激活促觉醒核团并抑制促睡眠核团，实现觉醒的启动和维持。食欲素系统也对快速眼动睡眠发挥重要的调控作用。食欲素系统功能缺失与猝睡症密切相关，表现为觉醒片段化及情境诱发的猝倒。本文将综述食欲素调控睡眠-觉醒周期的神经机制的研究进展，为精准干预睡眠障碍提供理论依据。

超越睡眠觉醒调控：食欲素调控认知与情绪功能研究进展

李亚东, 于清崧, 何超, 王静

2025, 30(11): 1453-1466. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.002

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食欲素（又称下丘脑分泌素）是调控睡眠-觉醒的重要神经递质。然而，日益增多的证据表明，食欲素能系统在认知与情感等高级脑功能调控中也同样扮演者核心角色，但相关作用机制缺乏系统性总结。本综述旨在填补此空白：首先，我们梳理食欲素能系统在生理状态下调控认知与情感的神经环路及分子机制；继而，重点探讨在衰老与神经退行性疾病中，该系统受损导致认知与情感障碍的病理机制；最后，基于上述机制，展望以食欲素能系统为靶点改善认知、情绪功能的药物研发前景。我们提出核心观点：通过靶向食欲素能系统提高觉醒水平，是改善认知与情绪功能的关键途径。本综述将深化对食欲素能系统功能多样性的理解，并丰富“觉醒-认知”调控的理论体系。

基于双食欲素受体干预睡眠-觉醒障碍的药物研究：从拮抗剂到激动剂的双向调控策略

唐吉友, 黄伟伟, 赵梦珂

2025, 30(11): 1467-1478. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.003

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睡眠-觉醒障碍如失眠和日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）的传统治疗方案存在明显的局限性。食欲素（orexin）系统靶向的双食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonists，DORAs）和食欲素受体激动剂（orexin receptor agonists，ORAs）的研发，为该领域提供了突破性的双向调控策略。本文系统综述了这两类药物的研发进展及临床研究。DORAs（如苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生）通过拮抗食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R），以生理方式促进睡眠，有效改善睡眠的启动和维持，且具有维持正常睡眠结构、次日残留效应低、依赖性风险小的显著优势，对老年及神经退行性疾病伴发失眠患者尤具价值。ORAs（如TAK-861）则通过激活OX2R发挥促觉醒作用，能显著改善日间嗜睡与猝倒核心症状，为发作性睡病1型的病因治疗带来突破。DORAs与ORAs标志着睡眠-觉醒障碍治疗进入了精准靶向调控的新时代。然而，其临床转化仍面临挑战：DORAs存在个体药代动力学差异和CYP3A4相关的药物相互作用；ORAs则需关注其潜在的神经系统和泌尿系统相关副作用等安全性问题。开发新型制剂、探索偏向性激动剂、结合精准医疗将是未来研究工作的重要方向。

失眠障碍的发生机制和药物干预策略

寇梁, 夏昀, 王涛

2025, 30(11): 1479-1490. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.004

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睡眠是维持人类身心健康的基石。失眠障碍作为全球范围内最普遍的睡眠障碍，显著提升了罹患心脑血管疾病、精神疾病及神经退行性疾病的风险。研究表明，过度觉醒可能是失眠障碍病理生理机制中的“最终共同通路”。当前，失眠障碍的一线干预手段主要是认知行为治疗和药物治疗。然而，常用的苯二氮?类和非苯二氮?类镇静催眠药存在耐受性、依赖性及次日残留效应等局限性，制约了其临床应用。近年来，食欲素受体拮抗剂的问世为治疗带了新突破。该药通过阻断食欲素受体，靶向抑制过度觉醒，促进自然睡眠，副作用较少且无成瘾性，为失眠障碍的药物治疗开辟了新路径。本综述将围绕失眠障碍的病理生理机制与药物治疗策略展开论述，以期为临床治疗提供参考。

达利雷生：药理学特性与临床应用

王赞, 王瑞琦, 孙晴晴, 张亚男

2025, 30(11): 1491-1499. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.005

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失眠障碍是一种常见的睡眠疾病，以入睡困难、睡眠维持困难及伴有日间功能障碍为特征，严重损害患者的身心健康、影响生活质量及社会功能。传统的苯二氮?类药物因成瘾性、耐药性及日间残留效应等不良反应，限制其临床应用。中枢神经系统过度觉醒被视为失眠的核心病理机制，这使得在觉醒调节中起关键作用的食欲素系统成为极具潜力的治疗靶点。达利雷生是一种新型双食欲素受体拮抗剂，已在中国获批上市。该药同时阻断食欲素1型受体和食欲素2型受体，在不扰乱睡眠结构的前提下，显著改善患者夜间睡眠与日间功能，并展现出良好的安全性。本文系统综述了达利雷生的药理学特性、临床疗效、安全性，旨在为该药在临床的合理使用提供全面依据。

7,8-二羟基黄酮加剧三氧化二砷诱导的心肌细胞毒性及线粒体呼吸功能障碍

郭丹丹, 杭鹏洲, 赵静, 朱华

2025, 30(11): 1500-1507. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.006

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目的：探讨7,8-二羟基黄酮（DHF）对三氧化二砷（ATO）诱导的心肌细胞毒性及线粒体损伤的影响。方法：采用HL-1和H9c2两种心肌细胞系，建立ATO诱导的细胞损伤模型，并给予DHF干预。通过光镜观察细胞形态，MTT法检测细胞活力，Calcein-AM染色评估细胞存活率。采用高分辨率线粒体呼吸测定系统检测线粒体呼吸功能（包括基础呼吸、最大呼吸和储备呼吸能力等），Western blot法检测AKT、HO-1及Nrf2蛋白表达水平。结果：ATO（5、10 μmol/L）可导致HL-1细胞损伤，并抑制线粒体呼吸功能。DHF干预进一步加重了ATO诱导的HL-1细胞损伤和线粒体功能障碍。在H9c2细胞中，ATO（5 μmol/L）导致活细胞比例和细胞活力下降，DHF处理加剧了这些损伤效应，抑制线粒体呼吸功能，并伴随磷酸化AKT、HO-1蛋白表达增加和Nrf2蛋白表达降低。结论：DHF可加重ATO诱导的心肌细胞毒性和线粒体呼吸功能障碍。

肾小管上皮细胞特异性FXR敲除小鼠模型建立及功能初探

刘兆丰, 李玲, 那淑芳, 乐江, 叶啟发

2025, 30(11): 1508-1515. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.007

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目的：探讨肾小管上皮细胞特异性法尼酯X受体（FXR）基因敲除对小鼠肾功能的影响。方法：基于cre-loxp系统构建肾小管上皮细胞特异性FXR基因敲除小鼠。采用qRT-PCR检测肾脏FXR的mRNA水平，Western blot和免疫荧光法检测肾脏FXR的蛋白表达，苏木精-伊红染色、过碘酸雪夫染色观察小鼠肾脏形态，透射电子显微镜观察超微结构下肾小管形态。试剂盒检测血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（β-N-acetyl glucosaminidase，NAG）水平评估肾功能。结果：肾小管上皮细胞特异性FXR敲除小鼠肾脏FXR的mRNA水平、蛋白表达水平降低，肾小管可见空泡化，血清中SCr、BUN水平未见明显改变，但尿液中NAG水平显著升高。结论：肾小管上皮细胞特异性FXR基因敲除小鼠模型建立成功，FXR敲除导致肾小管上皮细胞空泡化和肾功能降低。

AAVC-I通过ERK1/2/MAPK信号通路抑制人口腔鳞状细胞癌SCC4、Cal27细胞增殖迁移的作用研究

韦玲杰, 张明宇, 陶志豪, 王梦雨, 燕静静, 王心怡, 柴琳

2025, 30(11): 1516-1523. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.008

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目的：探究皖南尖吻蝮蛇毒抑瘤组分I（AAVC-I）能否抑制人口腔鳞状细胞癌SCC4、Cal27细胞的增殖迁移及其是否通过ERK1/2/MAPK信号通路抑制其增殖迁移。方法：将不同浓度的AAVC-I（0、2.5、5、10、20、40 μg/mL）作用于人口腔鳞状细胞癌SCC4、Cal27细胞24 h后，通过CCK-8、EDU-488实验检测细胞增殖能力，通过流式细胞术检测细胞凋亡情况，通过Transwell实验检测细胞侵袭能力，通过划痕实验检测细胞迁移能力，通过Western blot实验检测MAPK信号通路中相关蛋白的表达情况。结果：不同浓度的AAVC-I（0、2.5、5、10、20、40 μg/mL）作用于人口腔鳞状细胞癌SCC4、Cal27细胞24 h后，实验组与正常对照组相比较，其结果显示，随着AAVC-I浓度的增高，人口腔鳞状细胞癌SCC4、Cal27细胞的增殖、侵袭迁移能力逐渐减弱，凋亡百分率逐渐增高，MAPK信号通路中的MEK1、ERK1/2的表达量无明显变化，而磷酸化的MEK1和磷酸化的ERK1/2随着药物浓度增高，其表达水平下调。结论：AAVC-I可抑制人口腔鳞状细胞癌SCC4、Cal27细胞的增殖、侵袭迁移，其抑制细胞增殖、侵袭迁移的机制可能与ERK1/2/MAPK信号通路密切相关。

儿童肾病综合征患者他克莫司血药浓度变异性与临床疗效关系评价及影响因素分析

常钊, 周宇雪, 张胜男, 吕萌

2025, 30(11): 1524-1529. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.10.009

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目的：研究肾病综合征患儿他克莫司（Tac）稳态谷浓度（C0）个体内变异与临床疗效的关系，分析个体内变异的影响因素，为促进患儿个体化使用Tac提供参考。方法：回顾性收集2021年1月到2023年11月郑州大学附属儿童医院64例肾病综合征患儿基本信息、Tac用药情况、Tac-C0、相关实验指标和CYP3A5*3位点检测结果，分析Tac-C0个体内变异情况，研究其与临床疗效的关系及影响因素。结果：患儿Tac首剂量为0.01～0.14 mg·kg-1·d-1，初始C0为（4.42±3.03） ng/mL，仅15.63%的患儿达到目标浓度5～10 ng/mL。经用药调整后，达标率上升至62.07%（P<0.01）。治疗3个月和6个月时，达标率分别为50.00%和52.17%。治疗期间患儿个体内Tac-C0的变异系数（Tac-C0-CV）为37.75%±16.16%。治疗6个月后，临床总缓解率为89.58%。未缓解患儿的Tac-C0-CV显著高于缓解的患儿（P<0.05）。多元回归分析结果显示CYP3A5*3多态性和年龄是影响Tac-C0-CV的独立因素（P<0.05）。结论：儿童肾病综合征患者Tac-C0在个体内波动较大，个体内变异程度高的患儿临床疗效较差。Tac-C0-CV受CYP3A5*3和年龄的影响。患儿应注意血药浓度监测和基因型检测，以调整用药方案，降低变异度，提高临床疗效。

21593份“可疑且非预期严重不良反应”报告争议判断分析

仲伟, 闫帅帅, 吴克昌, 张景, 贺辉宇, 李崇豪, 王志强, 朱华

2025, 30(11): 1530-1535. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.010

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目的：为高质量、高效管理可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）报告和降低受试者安全风险提供参考。方法：收集2020年7月至2023年6月由申办方递交至本院药物临床试验机构的21 593份SUSAR报告，分析报告中申办方药物警戒（PV）部门和研究者对于严重不良事件（SAE）与研究药物的相关性判断出现争议的情况及原因。结果：收到SUSAR报告中有10 977份（50.8%）报告相关性判断存在争议，在相关性判断存在争议的报告中，研究者认为与研究药物相关而申办方PV部门认为无关的报告类型最多，共10 931份（99.6%）。申办方PV部门给出造成SAE的原因中与合并用药相关的报告有4 760份（31.6%），与既往病史和并发疾病相关的报告有4 366份（29.0%），与研究疾病、年龄、放疗、手术或手术史、感染、自身状况和化疗相关的报告共4 862份（32.3%），未说明原因的报告有1 077份（7.1%）。结论：在现行SUSAR上报过程中，申办方所委托的PV部门在SAE相关性判断中存在明显偏向于无关的判断行为，因此应加强SUSAR上报监管，规范SUSAR上报过程中的角色职责权限，在避免SUSAR漏报的同时，增强各方责任意识和安全监管能力，最大程度地保护受试者的安全。

舒更葡糖钠复合格隆溴铵、新斯的明在术中神经电生理监测时逆转肌松作用的半数有效剂量

金晶星, 梅凤美, 赵金兵, 曾琼

2025, 30(11): 1536-1540. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.011

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目的：探讨小剂量舒更葡糖钠复合格隆溴铵、新斯的明在术中神经电生理监测时逆转肌松的半数有效剂量（ED50）。方法：选择择期在本院行全身麻醉下桥小脑角区肿瘤切除手术的患者36例，ASA Ⅱ或Ⅲ级，年龄18～80岁，BMI 20～30 kg/m2。麻醉诱导给予罗库溴铵0.60 mg/kg，四个成串刺激（train of four stimulation，TOF）为0后行气管插管。术中肌松维持罗库溴胺泵注，进行神经电生理监测时，停止泵注罗库溴铵，TOF恢复到T2出现时静注舒更葡糖钠初始剂量为1 mg/kg复合格隆溴铵4 μg/kg、新斯的明0.02 mg/kg，3 min内能诱发出电生理波形为有效剂量，反之则无效，下一个患者按照序贯法推荐使用初始剂量的20%作为相邻剂量增减的梯度上调或下调一个浓度，直到出现8个剂量转折点时结束研究。采用SPSS 20.0软件，用Probit回归模型计算ED50和95%可信区间（95%CI）。同时记录给药后前（T0）及使用后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3）的心率（HR），平均动脉压（MAP），术中知晓，体动发生率，电生理监测满意度。结果：共计36例患者纳入分析，Probit回归模型计算ED50为1.338 mg/kg，95%CI为0.838～1.786 mg/kg。给药后血流动力学稳定，神经电生理监测医生满意度为4.5±0.4，无术中知晓和体动发生。结论：小剂量舒更葡糖钠复合格隆溴铵、新斯的明在术中神经电生理监测时逆转肌松能监测到电生理波形的ED50为1.338 mg/kg，95%CI为0.838～1.786 mg/kg。

抗体药物的药物警戒：基于贝叶斯网络的分析与实践

曹尚, 饶玉清, 董成龙, 李紫薇, 阚红卫

2025, 30(11): 1541-1549. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.012

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药物警戒是确保药物安全性的重要环节，抗体药物这类复杂的大分子生物药物而言，其不良反应的监测与管理更具挑战性。贝叶斯网络作为一种基于概率推断的因果分析工具，在应对复杂数据关系和不确定性方面具有显著优势。本文结合抗体药物的特点，从高靶点特异性、不良反应模式和免疫原性等角度出发，探索如何利用贝叶斯网络整合多源数据，初步探讨在变量缺失和复杂交互条件下对不良事件的因果推断与风险预测的可行性，为抗体药物警戒研究提供参考和方法学基础。

唾液腺上皮细胞在干燥综合征中的病理作用研究进展

田杰祥, 漆文霞, 王钢, 闫彦峰, 汪湛东, 魏勇, 刘海龙, 张媛媛

2025, 30(11): 1550-1558. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.013

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干燥综合征（Sjgren's syndrome，SS）是一种以外分泌腺功能障碍为特征的自身免疫性疾病。目前，尽管SS发病机制尚未完全阐明，但越来越多的研究表明，唾液腺上皮细胞在SS唾液腺损伤的病理机制中扮演了重要角色，阻断唾液腺上皮细胞活化、恢复其正常的生理功能或许能够改善唾液腺的分泌功能。本文将从SS唾液腺的病理结构变化、唾液腺上皮细胞的死亡模式、其与免疫细胞间的通讯以及常见的信号通路等四个方面，深入阐述唾液腺上皮细胞在干燥综合征中的病理作用机制，为了解SS发病机理提供参考。

阳离子失衡参与继发性脊髓损伤的机制及潜在干预药物的研究进展

周明骏, 桑雪, 常静雯, 刘芳, 陶羽, 范方田

2025, 30(11): 1559-1568. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.014

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脊髓损伤多是由于直接或间接外力作用于脊柱从而引起脊髓的损伤，导致脊髓相应节段控制区域出现感觉运动功能障碍。脊髓损伤依照病情发生顺序及发展机制可分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤。继发性脊髓损伤是指在脊髓初次受损后，由于病理生理过程的发展，导致脊髓损伤程度进一步加重的现象。继发性脊髓损伤包括脊髓损伤后的细胞死亡、神经元的丢失、胶质细胞增生、炎症反应、免疫微环境的改变、脊髓水肿、缺血缺氧等。这些因素相互作用，导致脊髓神经元的功能和结构发生进一步的改变，加重了脊髓损伤的程度。阳离子失衡是影响继发性脊髓损伤过程中的重要因素，中枢神经系统中常见的有钠离子、钾离子、钙离子等。这些离子的浓度变化会导致神经元的兴奋性改变，从而进一步加重脊髓损伤的程度。诸多研究发现，钙离子浓度的增加会导致神经元兴奋性增加，导致神经元的细胞死亡和神经元突触连接的损失，从而加重脊髓损伤的程度；脊髓损伤后，细胞外液中钾离子浓度会增加，导致神经元兴奋性降低，从而影响神经元的功能和结构；在继发性脊髓损伤过程中，钠离子浓度的增加会导致神经元兴奋性增加，从而加重脊髓损伤的程度。总之阳离子失衡与继发性脊髓损伤密切相关，损伤后阳离子失衡会进一步加重脊髓损伤的程度。针对阳离子失衡的治疗方法可能成为继发性脊髓损伤治疗的重要策略之一。本文总结了在继发性脊髓损伤中神经元常见阳离子的变化及影响，并介绍相关药物研究进展，以期为脊髓损伤发病机制及治疗提供进一步的理论依据。

靶向纳米颗粒在宫颈癌治疗中的研究进展

韩雪, 王丹, 刘会玲

2025, 30(11): 1569-1577. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.015

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宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。传统的治疗方式仍以手术和化疗为主，这些手段虽然改善了宫颈癌患者的整体预后，但是仍然存在肿瘤复发、耐药等诸多问题。近年来，随着纳米技术的发展，靶向纳米颗粒不仅可以提高药物的溶解度、稳定性和生物分布，还可以实现微创药物释放，是一种新型的药物靶向递送系统，具有巨大的治疗潜力。本文概述了纳米靶向载药系统在宫颈癌治疗领域中的最新研究进展，并对该领域的挑战和发展方向进行展望。

FDA获批CAR-T细胞治疗产品临床试验要点探讨

彭思琪, 韩京宏

2025, 30(11): 1578-1584. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2025.11.016

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嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）细胞疗法作为癌症免疫治疗领域的重大突破，为血液系统恶性肿瘤患者提供了革命性的治疗选择。本文结合FDA发布的《嵌合抗原受体T细胞产品研发考虑指南》与截至2024年FDA获批的7款CAR-T产品的关键临床研究数据，系统分析了CAR-T细胞治疗产品的临床试验要点考虑，从单臂试验与对照设置、推荐剂量、安全性和有效性评估等方面进行详细的论述。CAR-T细胞疗法目前已取得显著成效，未来发展方向包括实体瘤领域、新型靶点探索、通用型CAR-T开发、联合治疗策略优化以及人工智能等新技术的应用，将全面推动CAR-T产业高质量发展。

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