中国临床药理学与治疗学

专栏寄语

李川

2021, 26(8): 841.

摘要 ( 83 )

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纳米药物非临床药代动力学的研究策略及关注要点

付淑军, 黄芳华, 顾景凯, 吴伟, 孙涛, 王庆利

2021, 26(8): 842-850. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.001

摘要 ( 375 )

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随着纳米技术的迅速发展，纳米药物的研发已成为目前药物创新的发展方向之一。纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，其药代动力学特征与普通药物相比存在明显差异，其药代动力学研究与普通药物相比也有其特殊性。本文着重探讨纳米药物的非临床药代动力学的研究策略及关注要点，包括受试物、体内/外试验、生物样本分析、数据评价分析等，期望为研发者提供参考。

多糖药物体内代谢及PK/PD关键技术研究的进展与思考

徐慧, 杨新宇, 赵哲辉, 王琰

2021, 26(8): 851-862. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.002

摘要 ( 422 )

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多糖药物是一类安全有效的天然药物，具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等广泛的药理活性，目前受到越来越多的关注。然而，由于多糖本身的相对分子质量大，大部分没有紫外吸收和荧光基团，使得多糖的定性和定量分析均比较困难。此外，内源性的糖类物质也可能对生物样品中的多糖测定造成一定干扰，因此，多糖药物的体内代谢及PK/PD关键技术一直是研究热点。本文综合近年来发表的相关文献，对多糖药物的生物学活性、药代动力学特征进行综述，提出肠道菌可能是影响多糖药物代谢及药效的潜在“器官”，并对肠道菌介导的多糖药物体内代谢及PK/PD关键技术研究提出思考，以期为多糖药物的药代、药效及分子机制的研究提供更多可参考的科学思路。

国产小分子化学创新药临床药物相互作用研究现状

刘璐, 陈笑艳

2021, 26(8): 863-875. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.003

摘要 ( 349 )

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为了提高疗效或减少毒副作用，临床上常采用两种或两种以上药物联合的用药策略，这往往带来因联合而改变某一药物体内过程或疗效的新的用药问题。本文综述了我国自2000年1月至2021年3月批准上市自主研制的44种小分子化学创新药开展临床药物相互作用的研究现状。其中，创新药物作为代谢酶底物的临床药物相互作用试验占据主导地位（11/44），且以CYP3A4酶底物研究为主（7/11），结果表明创新药物多为CYP3A4的中等及以下敏感程度的底物，未发现高敏感底物。其次是基于协同增效或降低副作用而联合用药的药物相互作用试验，主要集中于肿瘤、糖尿病、病毒感染等领域，这些研究中也未表现出具有临床意义的药动学相互作用。以创新药物作为代谢酶调节剂开展的临床药物相互作用试验比例为7/44；基于转运体的药物相互作用临床试验报道较少，该方面研究主要以体外试验为主。随着药物体内外代谢/转运机制的深入研究，特别是放射性同位素标记药物的临床试验的开展以及计算机模拟的辅助，我国药物相互作用研究的整体水平也在逐步提高，这将为保障用药安全提供坚实的科学基础。

转运体介导药物相互作用的研究现状及展望

孟强, 刘克辛

2021, 26(8): 876-888. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.004

摘要 ( 343 )

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临床上，多种药物联合应用于疾病治疗现象极为常见，然而，合并用药易导致药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）的发生，进而引起药物疗效的降低或丧失，导致不良反应的增加，甚至会引发药物严重不良反应。药物转运体通过影响合用药物在体内的处置过程，在DDI的发生发展中发挥至关重要的作用。本文概述了DDI与转运体的关系，着重对转运体介导的DDI对药物体内过程的影响及其与疾病和多药耐药的关系作一综述，并简要介绍了我国现行的药物相互作用研究的指导原则，旨在提醒临床医务工作者重视转运体介导的DDI，提高联合用药的安全性，并为疾病治疗和避免多药耐药提供新的视野和思路。

生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考

周晗, 刘晓东

2021, 26(8): 889-913. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.005

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生理药代动力学模型（PBPK）是建立在机体生理学、解剖学、药物代谢和药物转运特性及其药物理化性质和药物与机体相互作用等基础上的。PBPK可以定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度；病理状态下药代动力学；研究特殊人群中药代动力学；基于动物数据预测人体药代动力学；基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学；指导药物制剂评价；基于体外药物转运、代谢和药效学/毒性数据和PBPK-PD预测在体药效和毒性；预测药物相互作用；评估代谢酶和转运体对药物处置贡献等。本文旨在结合案例评述PBPK在创新药物评价中的应用及值得注意的若干问题。

药物代谢创新模型：基因编辑大鼠和小肠3D类器官

张远金, 黄盛博, 刘洁, 王昕

2021, 26(8): 914-922. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.006

摘要 ( 260 )

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药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）是研究药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的科学，评估药物的DMPK特征对药物的前期开发和后期临床精准用药至关重要。药物代谢模型的创新构建促进了药物DMPK评估体系的发展和完善。本文基于我们的研究成果，总结了药物代谢创新模型的最新进展与应用，主要关注以下两个方面：（1）CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated）技术创新构建药物代谢酶（包括CYP2E1，CYP3A1/2，CYP2J3/10，CYP1A2）和药物转运体（包括P-gp，OATP1B2）基因敲除（knockout, KO）大鼠模型，并应用于DMPK及其生理功能相关研究；（2）创新性将小鼠和人小肠3D类器官（organoids）应用到ABC（P-gp, BCRP, MRP2）转运蛋白的功能研究。上述药物代谢创新动物模型和类器官模型，不仅有利于评价药物代谢酶和转运体在DMPK中的作用，还有助于深入认识其在机体正常生理活动中的作用功能。

肝毒性风险的体外早期发现和预测

刘文静, 武之涛, 潘国宇

2021, 26(8): 923-930. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.007

摘要 ( 233 )

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药物诱导的肝损伤（DILI）是临床研究中药品研发失败和药品上市后撤回的主要原因。动物模型对药物诱导的肝损伤风险进行预测，因为物种差异，准确性较差。因此，有效、快速的人源性体外肝毒性预测模型一直受到学术界和工业界的重视。本文综述了常用的体外肝毒性预测模型，以及对肝细胞培养方法的改进，尤其是共培养体系和三维培养系统可以有效提高体外肝毒性预测模型的准确性，也为临床药物肝毒性机制研究提供参考。

白藜芦醇潜在的有益健康作用：药代动力学带来的困惑

王亚亚, 褚子璇, 杨军令, Olajide E. Olaleye, 贺容容, 李木子, 程晨, 李川

2021, 26(8): 931-954. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.008

摘要 ( 307 )

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白藜芦醇（Resveratrol，3,5,4'-三羟基-反式-二苯乙烯）最早在植物白藜芦（Veratrum grandiflorum O. Loes）的根中被发现。白藜芦醇引起关注最初与“法国悖论”有关，该化合物不仅存在于红葡萄酒中，而且还展现出与红葡萄酒保护心血管作用相关的生物活性。除保护心血管方面的作用外，白藜芦醇还在抗代谢性疾病、抗肿瘤和预防神经退行性疾病等方面表现出有益的作用。为了将这些潜在的有益健康作用向临床转化，人们对白藜芦醇开展了药代研究。本文作者从进入体循环的系统暴露和体内过程两个方面，总结了目前已知的口服后白藜芦醇的人体药代特征及围绕提高其系统暴露水平所做的多种尝试。然而，既有的药代动力学结果给白藜芦醇潜在作用的临床转化带来了困惑，包括：白藜芦醇展现有益健康的体外生物活性的物质形式（原形化合物）与口服后被机体利用的体内暴露形式（以代谢物为主）显著不同、药代研究测出的口服后白藜芦醇体内暴露水平明显低于其展现活性所需的浓度、根据白藜芦醇产生体内效应时所用的剂量推导出的体内暴露水平常明显低于研究其作用机制所用的浓度。为了更好地与白藜芦醇有益健康作用的研究相结合、促进其临床转化，作者建议从三方面进一步开展白藜芦醇的药代研究：（1）全面研究白藜芦醇代谢物的系统暴露、体内靶标到达及在靶细胞中的代谢，（2）研究口服后白藜芦醇的肠腔暴露，（3）开展红葡萄酒多成分药代研究。

我国代谢调控与药物靶标发现研究的进展与展望

郝海平

2021, 26(8): 955-963. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.009

摘要 ( 275 )

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代谢调节是生物体适应内外环境变化的重要机制。代谢性小分子作为功能多样的信使广泛参与到信号传递网络与器官对话，对于理解生理过程、揭示疾病机制、发现药物靶标具有重要意义。本文对近年来我国学者在代谢调控与药物靶标发现领域取得的主要进展进行分析，展望其发展方向，为基于代谢调控的新药研究提供参考。

靶向抑制肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶在肿瘤预防和治疗中的应用

吴蓉蓉, 陈智强, 贾翼菲, 陈宏绮, 王盼盼, 燕茹

2021, 26(8): 964-974. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.08.010

摘要 ( 340 )

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肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶（BGUSs）是肠道菌群产生的一类重要水解酶，其通过水解内源性和外源性葡萄糖醛酸苷影响肿瘤发生发展以及化疗药物的疗效（药效/毒性）。近年来，越来越多的研究尝试通过抑制肠道BGUSs降低患癌风险和减轻化疗药物引起的毒副作用。但由于BGUSs具有基因和结构的多样性、生理病理功能的复杂性以及对特定抑制剂响应的差异性，表征介导特定疾病或药物不良反应的BGUSs并发展有效的选择性抑制剂面临巨大的挑战。本文概述了BGUSs的结构和功能的最新进展，汇总了近年来在BGUSs介导的致癌物和肿瘤化疗药物代谢方面的发现、BGUSs抑制剂的研发及其预防肿瘤和缓解化疗药物不良反应的临床前研究结果，并讨论了将抑制BGUSs作为肿瘤预防和药物治疗新策略的前景。

脑梗死患者护理中偏瘫肢体康复训练的应用及对生活质量的影响分析

薛新琴

2021, 26(8): 975.

摘要 ( 111 )

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探讨盐酸帕罗西汀结合小剂量非典型抗精神病药物治疗老年抑郁症的效果

周攀

2021, 26(8): 976.

摘要 ( 123 )

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