中国临床药理学与治疗学

中国药理学会药物临床试验专委会, 中国生物分析论坛（CBF）

2021, 26(9): 975-977. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.001

摘要 ( 434 )

PDF (757KB) ( 205 )

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药物临床试验中一些重要数据基于生物样本的分析检测，生物样本的编码和标签识别的准确性和唯一性对保证研究质量十分重要，特别是对以药代动力学参数为终点的生物等效性研究、药动学研究等临床药理学研究尤为关键。生物样本采集由临床试验机构完成，分析检测常常由第三方完成，目前相当多机构实现了临床试验过程信息化，建立了生物样本的编码和标签规则，分析检测单位一般也建立了自己的生物样本编码和标签规则。但现状是各临床试验机构和分析测试单位规则多样，从临床试验采集的样本到分析测试单位无法自动识别，需要人工比对，甚至重新贴标签，造成试验效率降低，质量风险增加。为此，中国药理学会药物临床试验专委会与中国生物分析论坛（CBF）相关专家和单位制定了《药物临床试验生物样本编码与标签操作指南》，为行业内各相关单位提供参考，建议各相关单位按此规则对生物样本进行编码和标签。

糖肾方激活PGC-1α/LXR/ABCA1信号通路改善高脂诱导的巨噬细胞胆固醇摄取及流出

许可, 高骏伟, 刘鹏, 申正日, 贾慧, 吴宸广, 田锋, 王立范, 李平

2021, 26(9): 978-985. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.002

摘要 ( 246 )

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目的：观察中药糖肾方对棕榈酸钠诱导的RAW264.7巨噬细胞的脂质流出、摄取等转运相关分子的影响。方法：用棕榈酸钠（PA）诱导RAW264.7巨噬细胞制造高脂环境，经MTT测定后给予不同浓度糖肾方及PGC-1α-siRNA干预；利用Western blot和Real-time PCR检测细胞过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、肝脏X受体（LXR）、ATP-结合盒转运蛋白（ABCA1）、分化簇36（CD36）的表达；Filipin染色及BODIPY 493/503染色观察糖肾方对细胞内脂滴沉积的影响。结果：Western blot及Real-time PCR的结果提示PA组PGC-1α、LXR、ABCA1表达减少，CD36表达增加（P<0.05），给予糖肾方干预可上调PGC-1α、LXR、ABCA1的表达，下调CD36的表达（P<0.05）；Filipin染色及BODIPY 493/503染色结果显示糖肾方可改善高脂状态下细胞内脂滴沉积的情况。PGC-1α-siRNA干预可抑制糖肾方上调PGC-1α、LXR、ABCA1表达以及抑制CD36的表达的作用。结论：糖肾方可激活PGC-1α/LXR/ABCA1信号通路促进脂质流出、下调CD36的表达抑制脂质摄取，改善因脂质代谢异常引起的相关疾病等。

豆腐果苷及其代谢产物时辰药动学研究

贾元威, 沈杰, 储冀汝, 张翠锋, 谢海棠, 杨斌, 李相鸿, 郑丹丹, 赵静惠

2021, 26(9): 986-994. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.003

摘要 ( 206 )

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目的：研究不同时辰给药对豆腐果苷及其代谢产物药代动力学行为的影响。方法：建立并验证豆腐果苷及其3种Ⅰ相代谢产物高效液相色谱-质谱联用同时检测方法。分别在8∶00，14∶00及0∶00灌胃给予大鼠豆腐果苷50 mg/kg，眼底静脉丛采集血样，测得其血药浓度，对比在不同时间给药后原药及代谢产物的药物代谢动力学行为。结果：所建立的高效液相色谱串联质谱检测方法成功应用于灌胃给药后的大鼠血浆豆腐果苷及其3种代谢产物的同时检测。以AUC(0-t)做为吸收程度评价指标，原药、氧化产物、还原产物均为8∶00给药组>0∶00给药组>14∶00给药组；同一时间点原药与代谢产物比较，8∶00给药组、14∶00给药组、0∶00给药组均为：原药>还原产物>氧化产物。Cmax原药0∶00给药组>8∶00给药组>14∶00给药组，还原产物与氧化产物为8∶00给药组>14∶00给药组>0∶00给药组；Tmax原药与还原产物8∶00给药组>14∶00给药组>0∶00给药组，氧化产物8∶00给药组>0∶00给药组>14∶00给药组；以CLz/F为表征的清除情况，原药、还原产物与氧化产物均为14∶00给药组>0∶00给药组>8∶00给药组。结论：本研究所选择的三个特定时间点，大鼠体内豆腐果苷原药及代谢产物在吸收与代谢过程显示出明显差异。8∶00给药吸收程度要大于其他两个时间点（P<0.01），14∶00给药原药及代谢产物体内清除快于其他时间点（P<0.01）。

不同剂量地塞米松对脓毒症肾损伤大鼠血管紧张素II及其受体、NO水平变化的影响

占珠琴, 白海涛

2021, 26(9): 995-1004. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.004

摘要 ( 249 )

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目的：探讨内毒素（LPS）所致脓毒症急性肾损伤（AKI）大鼠血管紧张素II（AngII）及其受体、NO表达的变化及不同剂量地塞米松（DXM）对其干预作用。方法：将Wistar大鼠随机分为5组：对照组（NC）、LPS组、三种剂量的DXM干预组（小剂量0.5 mg/kg、中剂量1.0 mg/kg、大剂量5.0 mg/kg）。AKI组通过尾静脉注射LPS，DXM干预组注射LPS后给予不同剂量的DXM，于2、6、12和24 h采集标本。HE染色观察肾组织病理，全自动生化分析仪测定血清肌酐、尿素氮，ELISA检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）水平；应用放射免疫分析法检测血浆及肾组织中AngII浓度变化，Western blot、免疫组化法检测肾组织血管紧张素受体1（AT1R）、血管紧张素受体2（AT2R）蛋白变化，应用硝酸还原酶法检测血清、肾组织NO变化。结果：与对照组比较，LPS组血清TNF-α、MIP-1α、肌酐、尿素氮、血浆及肾组织AngII、肾组织AT2R、血清及肾组织NO均明显升高（P<0.05），而肾组织AT1R表达明显下降（P<0.05）；病理显示LPS组出现肾小球内中性粒细胞浸润，肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、坏死，随着LPS作用时间的延长，病理损伤越明显；与LPS组比较，DXM干预各组血清TNF-α、MIP-1α、肌酐、尿素氮、血浆及肾组织AngII、肾组织AT2R、血清及肾组织NO下降（P<0.05），而肾组织AT1R表达明显升高（P<0.05），肾损伤病理明显减轻；其中，血清TNF-α、MIP-1α、血浆AngII以大剂量DXM干预组下降最为显著（P<0.05），血清肌酐、尿素氮、肾组织NO以小、中剂量地塞米松干预组下降更为明显（P<0.05），肾组织AngII以中剂量地塞米松干预组下降最为明显（P<0.05），肾组织AT1R以中、大剂量地塞米松组干预效果明显（P<0.05），肾组织AT2R、血清NO各地塞米松干预组差异无统计学意义。结论：LPS能诱导大鼠AKI，DXM对肾损伤具有保护作用，其作用机制可能与DXM下调炎症因子、AngII、AT2R、NO及上调AT1R表达有关，且针对不同的效应分子，不同剂量地塞米松的干预作用不同。

苍术苷靶向癌蛋白BORIS抑制癌细胞增殖的作用区域

刘宸, 方梦蝶, 徐昊, 李超, 任娟, 左博文, 张衍梅

2021, 26(9): 1005-1013. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.005

摘要 ( 222 )

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目的：探讨苍术苷靶向癌蛋白BORIS抑制癌细胞增殖的结合作用区域。方法：采用DNAMAN对比序列寻找BORIS保守区域，选择保守区域利用SWISS-MODEL结构预测，ChemBio3D Ultra进行结构最小量化，Autodocking进行分子对接。过表达相应区段的BORIS进行验证。结果：BORIS-N端在生物进化过程中有相对保守的区域并且有高级结构存在，人源BORIS的N端是我们推测的主要作用区域，重点是第70～97位氨基酸，分子对接后和苍术苷结合最好的位点为第96位的谷氨酰胺，该区域会抑制细胞增殖。结论：BORIS-N端和苍术苷存在作用区域，且该区段对细胞增殖有重要作用，对今后筛选靶向药物有重要意义。

中性粒细胞缺乏患者万古霉素群体药代动力学模型的建立

林良沫, 符祥俊, 钟莉莉, 王和芳, 吴琼诗, 肖坚

2021, 26(9): 1014-1022. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.006

摘要 ( 250 )

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目的：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素群体药代动力学（PPK）模型。方法：收集我院血液内科静脉使用万古霉素的中性粒细胞缺乏成人患者（n=77）的临床资料和用药信息，监测万古霉素血药谷浓度和峰浓度，使用非线性混合效应模型（NONMEM）的建模方法建立该人群的万古霉素PPK模型并进行评估和验证。结果：所建模型为二室模型，最终模型公式为：清除率CL=6.84×（BW/70）0.75×（CLCR/116）0.895×exp（η1），中央室分布容积V1=20.5×（BW/70）×exp（η2），室间转运速率Q=15.2×（BW/70）0.75×exp（η3），外周室分布容积V2=50×（BW/70）×exp（η4），（BW为体质量，CLCR为肌酐清除率）。采用拟合优度图和模型预测诊断图以及非参数Bootstrap法进行模型的内部验证，采用26个相同入组条件的患者数据进行外部验证，表明模型具有良好的稳定性和准确性。结论：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素PPK模型，有助于实现该人群万古霉素的个体化应用。

基于云架构的药物临床试验伦理审查信息化体系建设

佘志华, 陈舟, 梁松岳

2021, 26(9): 1023-1030. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.007

摘要 ( 215 )

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目的：通过药物临床试验伦理审查信息化体系的建设，提高我院药物临床试验伦理审查质量、效率、审查环节的规范化及前瞻性管理。方法：基于云架构设计整个信息化系统，实现所有伦理审查申请者、伦理委员会使用同一个系统在线注册、在线开展业务，为区域伦理委员会的业务模式、多中心伦理互认提供了一种信息化解决方案。结果：通过云架构的伦理审查平台建设，已实现伦理资料的无纸化、电子化管理，实现了手机端、电脑端的在线会议审查、跟踪审查和远程视频会议。结论：伦理审查体系信息化建设提高了药物临床试验的伦理审查效率和管理水平。

医疗失效模式与效应分析在I期临床试验血液样本管理中的应用

宋岩, 高琳艳, 张艳平, 李想, 张兰

2021, 26(9): 1031-1036. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.008

摘要 ( 185 )

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目的：探讨应用医疗失效模式与效应分析在I期临床试验血液样本管理中的应用效果，为提升血液样本管理质量提供依据。方法：采用方便抽样法抽取I期临床试验健康受试者的血液样本作为研究对象，根据是否实施医疗失效模式与效应分析方法分为对照组3 080个，观察组3 064个。比较两组血液样本不合格率、不合格项目的数量、受试者满意度及研究者考试合格率情况。结果：对照组血液样本不合格率1.95%，观察组血液样本不合格率0.59%，两组差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血液样本不合格项目的数量低于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。观察组受试者满意度、研究者考试合格率高于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。结论：实施医疗失效模式与效应分析不仅为临床试验药物浓度检测分析提供合格的生物样本，还增强研究者规范化专业化水平，有助于临床试验整体质量的进步。

临床纵向数据缺失的多重填补及其敏感性分析

焦志刚, 凡如, 许碧云, 陈思臻, 臧一腾, 王诗远, 陈炳为

2021, 26(9): 1037-1041. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.009

摘要 ( 342 )

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目的：以芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中临床试验为例来指导临床纵向数据缺失的多重填补及其敏感性分析，并强调敏感性分析的重要性。方法：应用SAS中的PROC MI过程实现临床纵向数据缺失的多重填补及其敏感性分析。结果：实例分析中，多重填补后，芪蛭通络组的下肢运动评分改善值优于安慰剂组（P值均小于0.01），而两种非随机缺失机制假定下的敏感性分析结果与随机缺失下的结果一致。结论：多重填补结合使用敏感性分析可以确保多重填补结果的稳健性，建议临床研究者对数据填补后还要进行敏感性分析。

纳布啡在超声引导下经阴道穿刺取卵术中的应用及对胚胎质量和妊娠结局的影响

刘馨, 冷玉芳, 张学红, 张莉莉, 张梦婕, 瞿珊珊, 谢建琴, 王一青

2021, 26(9): 1042-1047. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.010

摘要 ( 196 )

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目的：观察纳布啡用于超声引导下经阴道穿刺取卵术患者的麻醉效果及其对胚胎质量和妊娠结局的影响。方法：选取行超声引导下经阴道穿刺取卵术的患者400例，随机分为两组（n=200）：纳布啡组（N组）和对照组（C组）。患者入室后取膀胱截石位，N组于麻醉诱导前2 min，静注纳布啡0.1 mg/kg，C组静注等容量生理盐水，两组以1.5 mg/kg丙泊酚进行麻醉诱导，保留患者自主呼吸，术中静注丙泊酚2 mg·kg-1·h-1+瑞芬太尼0.1 μg·kg-1·min-1维持麻醉。记录两组患者麻醉诱导前（T0）、麻醉诱导后（T1）、穿刺取卵即刻（T2）、苏醒时（T3）的心率（HR）、平均动脉压（MAP）和脉搏血氧饱和度（SpO2）；手术时间和麻醉苏醒时间，丙泊酚和瑞芬太尼用量及患者术毕40 min的视觉模拟评分（VAS）；术中呼吸抑制、体动、辅助呼吸和术后恶心呕吐等不良反应发生情况及术毕医、患满意度；胚胎质量及妊娠结局相关指标。结果：与T0时比较，T1、T2、T3时，两组患者的HR减慢，MAP和SpO2降低（P<0.05）。与C组比较，T1、T2、T3时，N组的MAP和SpO2较高（P<0.05），N组手术时间和麻醉苏醒时间更短（P<0.05），丙泊酚和瑞芬太尼用量更少（P<0.05），术后40 min的VAS评分更低（P<0.05）；术中呼吸抑制、体动、辅助呼吸和术后恶心呕吐等不良反应更低（P<0.05），医、患满意度更高（P<0.05）；胚胎质量和妊娠结局相关指标两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：0.1 mg/kg纳布啡联合丙泊酚及瑞芬太尼用于超声引导下经阴道穿刺取卵术的患者，麻醉过程平稳，镇痛效果确切，医、患满意度高，不良反应发生率低，且不影响辅助生殖患者的胚胎质量及妊娠结局，值得临床推广应用。

依折麦布联合他汀对急性冠脉综合征行急诊介入患者残粒脂蛋白胆固醇及MACE影响的临床研究

邓毅凡, 何胜虎, 王大新, 戴承晔, 徐笑挺, 张晶

2021, 26(9): 1048-1052. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.011

摘要 ( 210 )

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目的：研究依折麦布联合他汀对急性冠脉综合征（ACS）行急诊介入术（PCI）后患者残粒样脂蛋白-胆固醇（RLP-C）水平及主要心血管不良事件（MACE）的影响。方法：选取入院诊断ACS并行急诊PCI患者共90人，术后常规冠心病二级预防用药，将其随机分为两组，对照组48例服用阿托伐他汀，研究组42例加用依折麦布治疗，检测治疗前后RLP-C水平，并通过定期随访获取患者治疗期间MACE及药物不良反应。结果：与对照组相比，研究组治疗后RLP-C水平明显下降（P<0.05），MACE发生率明显降低（P<0.05），药物不良反应没有增加。结论：依折麦布联合他汀治疗可以降低ACS行急诊PCI术后患者RLP-C水平，减少MACE，不良反应少，值得推广应用。

黑色素瘤免疫治疗的研究现状与展望

李玮, 胡佳丽, 王凯, 贺毅憬

2021, 26(9): 1053-1064. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.012

摘要 ( 420 )

PDF (553KB) ( 234 )

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黑色素瘤是临床上常见的皮肤恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，且恶性程度高，易发生转移。靶向治疗和免疫治疗出现之前，晚期黑色素瘤患者的预后极差，5年生存率仅仅不到10%。与传统治疗相比，免疫治疗可延长晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和总体生存期，并改善患者的生活质量。尽管在临床治疗过程，常出现各种免疫相关的药物不良反应，但大部分可通过适当的免疫调节剂予以控制。随着免疫治疗在临床上得到一定的重视，也进一步发现其局限性，患者有免疫治疗耐药或者不敏感等问题，这提示多种治疗方法联合应用可能为临床带来更大的效益。为此，本文对免疫治疗在临床上用于黑色素瘤治疗的效果与局限性进行综述。

α7烟碱型乙酰胆碱受体在中枢神经系统性疾病中作用的研究进展

樊文香, 张锦璐, 徐驰

2021, 26(9): 1065-1072. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.013

摘要 ( 444 )

PDF (457KB) ( 334 )

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChRs）在中枢神经系统（central nervous system, CNS）表达，并在各种神经精神疾病中扮演重要作用。激活α7 nAChR可以抑制炎症反应，在中枢神经系统疾病中起到有益作用。本文总结了关于α7 nAChR受体分布、表达等信息，并进一步对α7 nAChR在中枢神经系统疾病（如阿尔兹海默病、帕金森病、脑卒中等）中的作用进行了综述，为开发治疗中枢神经系统疾病提供新思路。

新型冠状病毒肺炎治疗新策略：间充质干细胞疗法

彭静, 宋静, 栾家杰

2021, 26(9): 1073-1079. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.014

摘要 ( 276 )

PDF (865KB) ( 166 )

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当前新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）全球蔓延，全球累计确诊超过16 750万例。新型冠状病毒传播具有高传染性，人体感染后具有呼吸道症状、发热、严重呼吸综合征、器官衰竭，甚至死亡。对于COVID-19目前没有特异性治疗方法，大部分治疗方案采用的是对症支持治疗，但是预后差。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）不仅能够修复损伤的肺组织，还具有调控免疫、抗炎等作用，具有良好的临床应用前景。本文将对MSCs应用于新冠病毒肺炎治疗做一综述，以供同行参考。

线粒体氧化应激与糖尿病心肌病的关系

王晓琳, 高攀, 邹云增

2021, 26(9): 1080-1085. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.015

摘要 ( 251 )

PDF (481KB) ( 194 )

相关文章 | 计量指标

糖尿病心肌病是一种由糖尿病引起的心脏结构和功能变化的疾病，被认为是糖尿病患者心力衰竭增加的潜在原因。糖尿病心肌病的病理生理机制复杂，确切机制尚不清楚。线粒体氧化应激是心血管和代谢疾病的主要致病因素，也是影响糖尿病患者心脏功能的重要因素之一。本文将进一步讨论糖尿病心肌病中线粒体氧化应激机制的最新进展，为糖尿病心肌病的临床治疗提供新思路。

CDK1参与肝细胞癌的发展机制及其抑制剂应用价值

叶凯丽, 郑雯, 叶啟发, 杨岚

2021, 26(9): 1086-1094. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.016

摘要 ( 292 )

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细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent protein kinase 1, CDK1）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在有丝分裂中发挥检查点作用，协调和推动细胞周期进程。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中CDK1显著上调，主要与p53信号转导途径、LINC00346-miR-199a-3p-CDK1/CyclinB途径、SNHG16/let-7b-5p/CDC25B/CDK1途径和Upf1-SNORD52-CDK1途径等信号通路相关。本文系统阐述CDK1参与肝癌发生发展的作用机制，阐明CDK1抑制剂靶向治疗HCC现况，可为以CDK1为靶点的HCC治疗提供线索与依据。

探讨中医针灸治疗痛风性关节炎的临床治疗效果——评《战胜骨关节炎》

贾晴晴, 朱巍明

2021, 26(9): 1095.

摘要 ( 109 )

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眼底激光治疗糖尿病视网膜病变的效果研究——评《糖尿病视网膜病变防治体系建设》

阮薏蒙

2021, 26(9): 1096.

摘要 ( 113 )

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