丹红注射液对3种转运体的体外抑制作用研究

doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2018.04.005

中国临床药理学与治疗学 ›› 2018, Vol. 23 ›› Issue (4): 389-394.doi: 10.12092/j.issn.1009-2501.2018.04.005

丹红注射液对3种转运体的体外抑制作用研究

张婧娴¹，陈涛²，张湘奇¹，石美智¹，陈君君¹，张科之³，杨姣¹，郭澄¹，王来友²，韩永龙¹

¹上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233； ²广东药科大学药学院，广州 510006，广东；³广东科志康新药开发有限公司，佛山 528000，广东

收稿日期:2017-10-16 修回日期:2017-11-29 出版日期:2018-04-26 发布日期:2018-04-13
通讯作者: 张婧娴，女，硕士研究生，研究方向：药物代谢动力学。 Tel：021-24058789 E-mail：jingxian0128 @126.com
作者简介:张婧娴，女，硕士研究生，研究方向：药物代谢动力学。 Tel：021-24058789 E-mail：jingxian0128 @126.com
基金资助:
国家自然科学基金（81773949）；上海市2014年度“科技创新行动计划”医学和农业领域项目（14401972002）；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划（2014年-2016年）（ZY3-RCPY-3-1036）；上海市浦东新区科技发展基金民生科研（医疗卫生）项目（PKJ2017-Y07）；上海市浦东新区卫生计生科技项目卫生行业科研专项（PW2017E-2）

Inhibition effects of Danhong injection on three transporters in human primary hepatocytes in vitro

ZHANG Jingxian¹, CHEN Tao², ZHANG Xiangqi¹, SHI Meizhi¹, CHEN Junjun¹, ZHANG Kezhi³, YANG Jiao¹, GUO Cheng¹, WANG Laiyou², HAN Yonglong¹

¹ Department of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233, China;² College of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, Guangdong, China; ³ CarysBio Holdings CO., LTD, Foshan 528000, Guangdong, China

Received:2017-10-16 Revised:2017-11-29 Online:2018-04-26 Published:2018-04-13

摘要/Abstract

摘要：

目的:初步研究丹红注射液对药物转运体Na+-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）、有机阴离子转运多肽（OATP）和有机阳离子转运体1（OCT1）的体外抑制作用。方法:将新鲜的人原代肝细胞随机分为3组：实验组（7个不同含量的丹红注射液0.03%、0.06%、0.12%、0.25%、0.50%、1.00%和2.00%），NTCP、OATP和OCT1分别对应的阳性药物（环孢素A溶液10 μmol/L、利福霉素200 μmol/L、维拉帕米溶液20 μmol/L）对照组和空白对照组（汉克斯平衡盐溶液），分别取160 μL工作溶液置于人原代肝细胞体外孵育体系中预孵育15 min，再加入三合一底物40 μL（牛胆磺酸钠5 μmol/L、瑞舒伐他汀5 μmol/L和1-甲基4-苯基吡啶离子5 μmol/L）共同孵育。用液相色谱-串联质谱法测定细胞裂解液中代表转运体活性的底物含量，并计算其IC50值。结果:在人原代肝细胞体外孵育体系中，0.12%，0.25%，0.50%，1.00%和2.00%的丹红注射液对OATP的抑制作用与空白对照组相比，差异均具有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01）。丹红注射液对药物转运体NTCP、OATP和OCT1的IC50值分别为≥2.00%、0.85%和＞2.00%，且对OATP的IC50值（0.85%）介于常用日剂量之间。结论:丹红注射液在体外对人原代肝细胞NTCP和OCT1有较弱的抑制作用，不太可能导致与它们相关的药物相互作用；但是对OATP有较强的抑制作用，提示我们当丹红注射液与其他经OATP转运的药物联用时，要注意药物间的相互作用，避免可能产生的不良反应。

关键词: 丹红注射液, 人原代肝细胞, 转运体, 抑制作用, 药物相互作用

Abstract:

AIM: To study the inhibition effects of Danhong injection on NTCP, OATP and OCT1 in vitro. METHODS: The cells were divided into three groups: experimental group (different content of Danhong injection 0.03%, 0.06%, 0.12%, 0.25%, 0.50%, 1.00% and 2.00%), positive control group (cyclosporine A solution 10 μmol/L, rifamycin solution 200 μmol/L, verapamil solution 20 μmol/L) and blank control group (Hanks balance salt solution). One hundred and sixty microliters of working solution were incubated with human primary hepatocytes for 15 min and then mixed with 40 μL substrate (ox-gall sulfonic acid sodium 5 μmol/L, rosuvastatin 5 μmol/L and 1-methyl-4-phenyl pyridinium 5 μmol/L), respectively. Content of the substrate of cell lysis buffer was measured by liquid chromatography/tanderm mass spectrometry (LC-MS/MS) to determine the inhibition of Danhong injection towards transporters' activity and the inhibition effect were evaluated with 50% inhibition concentration (IC₅₀) values. RESULTS: Compared with the blank control group, OATP was inhibited significantly by the 0.12%, 0.25%, 0.50%,1.00% and 2.00% Danhong injection (P＜0.05, P＜0.01, P＜0.01, P＜0.01, P＜0.01). IC₅₀ values of Danhong injection on NTCP, OATP and OCT1 were ≥2.00%, 0.85% and ＞2.00%, respectively, and the value of 0.85% was between daily doses. CONCLUSION: Danhong injection show feeble inhibitory effect on NTCP and has no significant influence with OCT1, and may not lead to herb-drug interaction. But Danhong injection show strong inhibitory effect on OATP. Special attention should be paid to herb-drug interaction in drug combination to avoid possible adverse reaction.

Key words: Danhong injection, human primary hepatocytes, transporter, inhibition, herb-drug interactions

中图分类号:

R965.2

张婧娴，陈涛，张湘奇，石美智，陈君君，张科之，杨姣，郭澄，王来友，韩永龙. 丹红注射液对3种转运体的体外抑制作用研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2018, 23(4): 389-394.

ZHANG Jingxian, CHEN Tao, ZHANG Xiangqi, SHI Meizhi, CHEN Junjun, ZHANG Kezhi, YANG Jiao, GUO Cheng, WANG Laiyou, HAN Yonglong. Inhibition effects of Danhong injection on three transporters in human primary hepatocytes in vitro[J]. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2018, 23(4): 389-394.

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丹红注射液对3种转运体的体外抑制作用研究

Inhibition effects of Danhong injection on three transporters in human primary hepatocytes in vitro

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