大黄素的Ⅰ相代谢途径及其对细胞色素P450酶的抑制作用

中国临床药理学与治疗学 ›› 2014, Vol. 19 ›› Issue (3): 241-245.

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大黄素的Ⅰ相代谢途径及其对细胞色素P450酶的抑制作用

王来友¹, 李镜清², 陈涛¹, 唐千捷¹, 陈玲燕²

¹广东药学院中医药研究院,广东省中医药防治代谢性疾病重点实验室, 广州 510006,广东;
²中山大学临床药理研究所,广州 510006,广东

收稿日期:2013-06-17 修回日期:2014-03-13 出版日期:2014-03-26 发布日期:2014-04-10
作者简介:王来友,男,博士,研究方向:药物代谢动力学与内分泌代谢药理。Tel: 020-39352607 E-mail: wanglaiyou@gdpu.edu.cn
基金资助:
国家自然科学基金青年基金资助项目(81102502);第46批教育部留学回国人员科研启动基金资助项目

Investigation on P450s involved in emodin's phaseⅠmetabolism and inhibitory effect of emodin on P450s

WANG Lai-you¹, LI Jing-qing², CHEN Tao¹, TANG Qian-jie¹, CHEN Ling-yan²

¹Institute of Chinese Medicinal Sciences, Guangdong Pharmaceutical University, Guangdong TCM Keboratory for Mefabolic Diseases, Guangzhou 510006, Guangdong,China;
²Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, Guangdong,China

Received:2013-06-17 Revised:2014-03-13 Online:2014-03-26 Published:2014-04-10

摘要/Abstract

摘要： 目的: 考察大黄素的I相代谢途径及其对细胞色素P450酶的影响,为预测临床上可能的大黄素-药物相互作用提供实验依据。方法: 分别应用人肝微粒体和重组CYP3A4酶与大黄素及CYP3A4抑制剂酮康唑(KTZ)共孵育 20 min,LC-MS/MS检测分析大黄素原型药物含量的变化;体外Cocktail法评价大黄素对8种P450亚型酶的抑制作用。结果: 大黄素与人肝微粒体或重组CYP3A4酶共孵育后,大黄素剩余量分别为 68.5%和 0.015%,加入 100 μmol/L 的KTZ后,消除率分别降至 0.1%和 27.7%。体外肝微粒体cocktail实验结果表明,大黄素对大鼠肝微粒体中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6有中等强度抑制作用,IC₅₀分别为 3.31、2.60 和 2.56 μmol/L。结论: 大黄素I相代谢主要由CYP3A4介导,对多种P450酶具有抑制作用,临床使用含大黄素相关制剂应注意可能涉及的药物相互作用。

关键词: 药物相互作用, 大黄素, 药物代谢酶, 孕烷X受体, 抑制剂

Abstract: AIM: To identify the P450s involved in emodin's phaseⅠmetabolism and inhibitory effect of emodin on the P450s, in order to provide experimental evidence for predicting possible emodin-drug interactions.METHODS: Human liver microsome and recombinant P450 enzymes were incubated with emodin and CYP3A4 inhibitor ketoconazole (KTZ) for 20 mins in vitro, emodin concentrations were determined by LC-MS/MS method. Inhibitory effects of emodin on the P450 enzyme isoforms were investigated using an established in vitro cocktail incubation approach in our lab.RESULTS: Co-incubation with human liver microsomes and recombinant CYP3A4 system in vitro showed that emodin remains 68.5% and 0.015% of the initial content, 100 μmol/L KTZ could decrease the elimination rate to 0.1% and 27.7% respectively. The results from the cocktail experiment indicated that emodin had a moderate inhibition on CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 with IC₅₀ as 3.31, 2.60, 2.56 μmol/L respectively.CONCLUSION: CYP3A4 plays a key role for emodin biotransformation in phaseⅠmetabolism, possessing the inhibitory effect on multiple P450s. Attention should be paid to avoid the possible emodin-drug interaction when emodin-containing preparations are prescribed with substrates of these mentioned P450s.

Key words: drug interactions, emodin, metabolic enzyme, pregnane X receptor, inhibitor

中图分类号:

R965.2

王来友, 李镜清, 陈涛, 唐千捷, 陈玲燕. 大黄素的Ⅰ相代谢途径及其对细胞色素P450酶的抑制作用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2014, 19(3): 241-245.

WANG Lai-you, LI Jing-qing, CHEN Tao, TANG Qian-jie, CHEN Ling-yan. Investigation on P450s involved in emodin's phaseⅠmetabolism and inhibitory effect of emodin on P450s[J]. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2014, 19(3): 241-245.

参考文献

[1] 刘晗, 高云.大黄素药理作用的分子机制的研究进展[J]. 中国药理学通报,2009, 25(12): 1552-1555.
[2] 吴艳霞,付雷,黄浩.大黄素对心肌梗死后小鼠心肌组织TNF-α、IL-10基因表达和NF-κB活性的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学,2010, 15(3): 287-291.
[3] Li D, Zhang N, Cao Y, et al. Emodin ameliorates lipopolysaccharide-induced mastitis in mice by inhibiting activation of NF-κB and MAPKs signal pathways[J]. Eur J Pharmacol, 2013, 705(1/2/3):79-85.
[4] Badria FA, Ibrahim AS. Evaluation of natural anthracene-derived compounds as antimitotic agents[J]. Drug Discov Ther, 2013, 7(2):84-89.
[5] Oshida K, Hirakata M, Maeda A, et al. Toxicological effect of emodin in mouse testicular gene expression profile[J]. J Appl Toxicol, 2011, 31(8):790-800.
[6] Chang MH, Huang FJ, Chan WH. Emodin induces embryonic toxicity in mouse blastocysts through apoptosis[J]. Toxicology, 2012, 299(1):25-32.
[7] He Q, Liu K, Wang S, et al. Toxicity induced by emodin on zebrafish embryos[J]. Drug Chem Toxicol,2012, 35(2):149-154.
[8] Shia CS, Tsai SY, Lin JC, et al. Steady-state pharmacokinetics and tissue distribution of anthraquinones of Rhei Rhizoma in rats[J]. J Ethnopharmacol, 2011, 137(3):1388-1394.
[9] Zhang L, Ma WF, Li J, et al. Influence of processing on pharmacokinetic of typical constituents in radix polygoni multiflori after oral administration by LC-ESI-MS/MS[J]. J Ethnopharmacol, 2013, 148(1):246-253.
[10] Han XH, Zhong J, Guo JY, et al. Relationships between pharmacokinetics and efficacy of Xie-xin decoction in rats with experimental ulcerative colitis[J]. J Ethnopharmacol, 2013, 148(1):182-189.
[11] 周方,许红梅.大黄素对肝内胆汁淤积大鼠P-gp表达的影响[J].中国中药杂志,2010, 35(7):908-911.
[12] Liu YH, Mo SL, Bi HC, et al. Regulation of human pregnane X receptor and its target gene cytochrome P450 3A4 by Chinese herbal compounds and a molecular docking study[J]. Xenobiotica, 2011, 41(4):259-280.
[13] Li F, Wang L, Guo GL, et al. Metabolism-mediated drug interactions associated with ritonavir-boosted tipranavir in mice[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(5):871-878.
[14] 和凡,黄民. 细胞色素P450酶活性评价的体外“cocktail”高通量筛选模型的建立和应用[D].中山大学临床药理研究所博士学位论文, 2007.
[15] 刘柏东,黄芝瑛,黄民. CYP450酶活性评价的“cocktai”模型的优化与应用[D].中山大学临床药理研究所硕士学位论文, 2009.
[16] 王青秀,廖明阳,吴纯启.大黄及其主要成分的毒性毒理研究[D].中国人民解放军军事医学研究院毒物药物研究所博士学位论文, 2007.
[17] 赵其锦,查伟斌,周芳,等.孕烷X受体介导的代谢酶和转运体转录调控及其在化疗药物耐药中的作用[J].中国临床药理学与治疗学, 2012, 17(8): 931-940.

大黄素的Ⅰ相代谢途径及其对细胞色素P450酶的抑制作用

Investigation on P450s involved in emodin's phaseⅠmetabolism and inhibitory effect of emodin on P450s

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[1]	郝潇, 赵美, 王文静, 张飞飞, 刘惠良, 党懿, 李树仁, 齐晓勇. 钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在急性心肌梗死应用研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(7): 824-831.
[2]	王娟, 刘维英, 叶育才, 付文丽, 张莎, 李乐萍. 去甲肾上腺素再摄取抑制剂联合抗毒蕈碱剂治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(6): 714-720.
[3]	何雪茹, 李颖, 马银玲, 付裕豪, 荀雪姣, 董占军. 索拉非尼和达格列净在大鼠体中药代动力学相互作用研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(5): 498-507.
[4]	沈嘉庆, 刘毅. 酪氨酸激酶2抑制剂治疗斑块型银屑病机制与临床研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(3): 323-330.
[5]	刘南玉, 岳红梅, 宋佩佩, 魏继芳, 魏雅倩, 谢莹莹, 王嘉琪. PDE4抑制剂作为肺纤维化的治疗靶点[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(3): 355-360.
[6]	黄小明, 杜野, 林少明, 沈观乐. 呼吸道微生态对晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂单药治疗疗效影响的探索性研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(1): 66-74.
[7]	张可心, 贾文静, 崔佳文, 敖路遥, 周芳, 王广基, 刘嘉莉. 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(9): 1016-1030.
[8]	王金伙, 高新跃, 郭建荣. COX-2抑制剂对老年骨科手术患者术后谵妄的影响及其可能的作用机制[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(8): 863-869.
[9]	何雪茹, 付裕豪, 荀雪姣, 崔艳军, 董占军. 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的酪氨酸激酶抑制剂药物相互作用研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(8): 936-945.
[10]	刘南玉, 岳红梅, 宋佩佩, 魏继芳, 魏雅倩, 谢莹莹, 王嘉琪. 以αv为靶向的整合素作为肺纤维化的药物靶点[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(6): 709-714.
[11]	彭娟, 范琳琳, 李然宜, 李晓宇, 吕迁洲, 邹云增. 心力衰竭药物治疗的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(4): 373-381.
[12]	王瑞杰, 王亮, 徐丹, 周淼淼, 李纪明. PCSK9抑制剂对冠心病患者血脂及炎症因子的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(4): 409-417.
[13]	李远方, 崔兆强. 高血压合并高尿酸血症的应对之策[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(4): 428-432.
[14]	徐建飞, 林利. 高血压药物治疗与非药物治疗研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(4): 433-441.
[15]	蒯铮, 张潇伊, 邹云增. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在老年高血压中的应用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(4): 442-445.