中国临床药理学与治疗学

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2024, 29(8): 840.

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特定人群失眠诊断与治疗专家共识

陈贵海, 邓丽影, 杜懿杰, 黄志力, 江帆, 金富锐, 李雁鹏, 刘春风, 潘集阳, 彭颜晖, 宿长军, 唐吉友, 王涛, 王赞, 吴惠涓, 薛蓉, 杨月嫦, 于逢春, 于欢, 詹淑琴, 张红菊, 张琳, 赵正卿, 赵忠新

2024, 29(8): 841-852. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.001

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不同人群的失眠存在各自不同的临床特征，诊断和治疗的过程需要依据这些特征来进行。本文就老年期失眠、女性特定生理时期失眠、儿童期失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停患者的失眠以及肝肾功能损害患者的失眠等临床表现和治疗过程中需要关注的重点，进行文献分析、交流讨论，并做出了治疗方案的推荐。期望加深临床医师对这些特定人群失眠发生机制的理解，对诊断、鉴别与治疗方法的选择，提供参考和帮助。

乙肝合并肝纤维化对内外源性代谢的影响及治疗学启示

倪姐, 洪小丹, 计可, 贾元威, 王广基, 张经纬

2024, 29(8): 853-860. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.002

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目的：研究乙肝合并肝纤维化对肝脏内外源性代谢的影响及甘草酸-替诺福韦（TFV）酯联用对抗乙型肝炎病毒（HBV）药效的影响。方法：慢性CCl4诱导HBV小鼠形成乙肝合并肝纤维化模型。H&E染色、天狼星红染色、α-SMA免疫组化用于检测肝组织病理学变化。运用代谢组学检测乙肝合并肝纤维化小鼠肝脏内源性代谢的改变。采用LC-MS/MS检测TFV及其有活性的代谢物（TFV-DP）的血浆及肝脏浓度，考察外源性代谢的变化。结果：HBV+CCl4小鼠出现肝损伤、胶原沉积等肝纤维化症状；乙肝合并肝纤维化影响肝脏核苷酸代谢、氨基酸代谢以及三羧酸循环、磷酸戊糖通路等内源性代谢，减少肝脏中TFV-DP含量，降低抗病毒药效。通过与甘草酸联用或形成自组装制剂，TFV在肝脏中的有活性的代谢物TFV-DP水平提高，抗病毒药效增强。结论：乙肝合并肝纤维化可影响肝脏内外源性代谢，通过不同形式的甘草酸-TFV联用，可提高肝脏TFV-DP含量以及抗病毒药效。

血小板增强肝癌血管生成及华蟾素的干预作用研究

吴晓红, 陈诗雨, 陈敏, 叶明君, 陈淑君, 吴阳培, 李白坤, 李庆林

2024, 29(8): 861-869. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.003

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目的：探讨血小板（PLT）对肝癌血管生成的影响以及华蟾素的干预作用。方法：先筛选PLT与肝癌细胞的适宜共孵育比例，制备条件培养基，确定华蟾素（CBG）的半数抑制浓度；然后，设对照组［人脐静脉内皮细胞（EC）+常规培养基］、串扰组［EC+CM_HP（HUH7与PLT串扰制备的条培）］、干预组（EC+CM_HP+CBG），采用划痕实验、小管形成实验、出芽实验和ELISA实验分别评估EC的迁移力、成管力、出芽能力以及共培养上清中血管内皮生长因子（VEGF）水平；运用Western blot检测VEGFR2、p-VEGFR2的表达，并采用抑制剂进行了反向验证。建立肝癌裸鼠皮下移植瘤模型，设Model组、Model+CBG组和Model+Apa组，通过Masson染色观察移植瘤的胶原表达情况，免疫荧光检测血管内皮标志物CD31和CD34的表达水平。结果：PLT∶HUH7=200时HUH7活力最强，HUH7与PLT串扰明显促进EC的增殖力（P<0.01）。与对照组相比，串扰组的迁移、成管、生芽能力增强，干预组的低于串扰组（P<0.01）。串扰组上清中VEGF的表达水平高于对照组，而干预组的低于串扰组（P<0.01）。串扰组p-VEGFR2蛋白的表达量较对照组显著增多，而干预组的表达量较串扰组少（P<0.01）。Model组可见大片胶原纤维沉积，CBG干预显著降低移植瘤组织胶原纤维沉积。Model组的肝癌移植瘤组织存在CD31和CD34表达，CBG干预显著降低肝癌移植瘤组织CD31和CD34的表达（P<0.01）。结论：PLT能增强肝癌的血管生成，CBG可能经由VEGF/VEGFR2通路抑制其成管能力。

淫羊藿苷通过Cx32-Nox4信号通路改善高血压肾纤维化和损伤

吴笑雪, 叶益平, 雷振东, 张尊敬, 陈文霖

2024, 29(8): 870-878. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.004

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目的：探讨淫羊藿苷通过Cx32-Nox4信号通路对高血压肾纤维化和损伤的影响。方法：在自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）上建立高血压肾病（hypertensive nephropathy，HN）大鼠模型。实验分为4组：正常对照组（WKY大鼠）、模型组（SHR）、淫羊藿苷10 mg·kg-1·d-1组（每天灌胃淫羊藿苷一次）、淫羊藿苷30 mg·kg-1·d-1组（每天灌胃淫羊藿苷一次），每组10只。在体内检测纤维化相关蛋白的表达。选择暴露于血管紧张素II（AngII）的NRK-52E细胞来观察淫羊藿苷对肾损伤的影响。用蛋白质免疫印迹法和免疫组化检测细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的水平，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、I型胶原（collagen I，Col-I）和纤连蛋白（fibronectin，FN）的表达。试剂盒检测氧化应激标记物超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）表达的变化。结果：淫羊藿苷在体内显著降低SHR大鼠的肾脏纤维化。淫羊藿苷下调α-SMA、FN和Col-I的表达（P<0.05），并保护高血压损伤的肾组织免受进行性纤维化的影响。淫羊藿苷可以显著提高SHR大鼠肾脏和血清中的总SOD活性，显著降低MDA水平（P<0.05）。此外，淫羊藿苷显著提高SHR大鼠肾脏中Cx32的表达，并显著减少Nox4的表达（P<0.05）。淫羊藿苷对 AngII介导的NRK-52E细胞损伤和纤维化具有保护作用。结论：淫羊藿苷可以改善肾小管间质纤维化并延缓HN的进展。肾脏保护可能归因于Cx32-Nox4信号通路介导的氧化应激的调节来实现。

促胰岛素分泌肽融合蛋白对T2DM患者胰岛素敏感性改善研究

刘欢, 刘洋, 罗丹, 郭立新, 刘东阳

2024, 29(8): 879-886. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.005

摘要 ( 124 )

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目的：为了定量考察促胰岛素分泌肽融合蛋白（exendin-4-IgG4-Fc，E4F4）给予12周对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者胰岛素敏感性的改善情况，本研究拟在E4F4给药前及给药后的标准面餐耐量试验（meal tolerance test，MTT）数据基础上，建立E4F4群体口服葡萄糖微小模型，分析低剂量（2.7 mg）给药12周是否可显著改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。方法：收集本研究16位受试者中给药前或给药后完成MTT的血糖、胰岛素浓度值，采用NONMEN 7.2软件以非线性混合效应模型分别对给药前后数据进行群体口服葡萄糖微小模型的构建，以获得给药前后胰岛素敏感性参数（insulin sensitive，IS）值，使用GraphPad Prism 8.0对给药前后IS值进行统计学分析，以观察该药对胰岛素敏感性的改善作用。结果：将给药前后IS进行非参数检验，显示给药前后IS差异具有统计学意义（P=0.02），给药后胰岛素敏感性显著高于给药前的基线值。结论：E4F4低剂量治疗2型糖尿病患者12周后，患者胰岛素敏感性得到了改善，可为该全新生物制剂药效提供参考。

4款国产PD-1抑制剂不良反应文献回顾性分析

于枭, 周琰, 李琴, 程学芳

2024, 29(8): 887-898.

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目的：根据文献报道，分析4款国产程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂不良反应的发生情况与临床特点，为临床安全用药提供参考。方法：检索PubMed、中国知网、万方等数据库，收集关于卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗4款PD-1抑制剂导致不良反应的个案报道进行分析。结果：检索到相关合格文献报道105篇，其中卡瑞利珠单抗42篇，共47例患者；信迪利单抗29篇，共30例患者；特瑞普利单抗21篇，共24例患者；替雷利珠单抗13篇，共15例患者。其中男性76例（65.5%），女性40例（34.5%），男女比例为1.9:1.0，年龄在29～84岁，发生时间主要在首次使用PD-1抑制剂后4个月内。免疫相关不良反应主要表现在皮肤及其附件毒性反应41例（34.5%）、内分泌系统不良反应25例（21.0%）、心血管系统不良反应22例（18.5%）。大多数患者经对症支持治疗后好转。结论：在接受4款国产PD-1抑制剂治疗的任何时间段都可能发生免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs），其中皮肤系统不良反应发生率最高，其次是心血管和内分泌系统，提示临床在使用此类药物时，应严格控制适应证，结合患者病情和实际情况合理选择药物，在整个免疫治疗期间需密切监测，以减少或避免irAEs的发生，保障患者用药安全。

维得利珠单抗治疗炎症性肠病患者疗效评价的回顾性研究

李培培, 武岳, 张贤政, 张玲玲

2024, 29(8): 899-906. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.007

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目的：评价维得利珠单抗（VDZ）治疗炎症性肠病的疗效和安全性。方法：回顾性收集2021年3月至2023年8月本院肛肠科收治的使用VDZ治疗的炎症性肠病（IBD）患者共25例［溃疡性结肠炎（UC）13例、克罗恩病（CD）12例］的病例资料。给予静脉输注VDZ，在第0、2、6周给药300 mg诱导缓解治疗，随后每8周300 mg静脉给药一次维持缓解治疗，用药30周后进行评价。主要疗效指标包括临床应答率、临床缓解率、内镜缓解率，次要疗效指标包括营养状况指标［体质量（Wt）、血红蛋白（HGB）、白蛋白（ALB）、血细胞比容（HCT）］、炎症程度指标［超敏C反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）］。记录VDZ治疗期间出现的所有不良反应。结果：IBD患者使用VDZ治疗6周和14周的总临床应答率分别为32%和60%，用药14周和30周的总临床缓解率分别为16%和36%，用药30周的总内镜缓解率为16%。VDZ对于治疗UC和CD的临床应答率和临床缓解率无统计学差异。与用药前相比，UC患者用药30周后体质量明显增加，营养指标HCT%、ALB、HGB水平明显好转，炎症指标ESR水平显著下降；CD患者用药30周与用药前相比，体质量明显增加，炎症指标hs-CRP、营养指标HCT%、ALB、HGB水平显著改善。1例患者在第3次输注VDZ后出现白细胞计数升高外，未发生其他不良反应。结论：VDZ作为IBD患者的诱导和维持治疗用药，能够显著减轻IBD患者肠道炎症反应、缓解患者临床症状、改善患者营养状况、提高患者生活质量，且安全性良好。

起始联合降脂策略对心内科门诊“极高危ASCVD”患者疗效及安全性观察——真实世界的前瞻性队列研究

赵震宇, 李媛, 郭宇轩, 毛萧萧, Md Sayed Ali Sheikh, 夏珂

2024, 29(8): 907-916. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.008

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目的：在真实世界的前瞻性队列研究中观察心内科门诊“极高危ASCVD”患者在治疗起始阶段采用联合降脂策略的疗效与安全性。方法：连续入组2021年1月至6月在湘雅医院心内科高脂血症专病门诊就诊的“极高危ASCVD”患者，根据其实际降脂策略分为三组：阿托伐他汀单药组；阿托伐他汀联合依折麦布组；阿托伐他汀联合依洛尤单抗组。主要观察终点为治疗一个月后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白a［Lp（a）］、非-HDL-C变化，次要终点为总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C、超敏C反应蛋白（hs-CRP）变化及安全性指标。结果：无论哪种联合方式，在“极高危ASCVD”患者降脂起始阶段联合降脂治疗的疗效均显著优于阿托伐他汀单药组：LDL-C、Log［Lp（a）］、非-HDL-C、TC的降幅更大，差异均有统计学意义（均P<0.05）。在两种联合降脂方案中，阿托伐他汀联合依洛尤单抗与联合依折麦布相比，LDL-C、Log［Lp（a）］的降幅更大，差异均有统计学意义（P<0.05），TC、TG有一定的降幅，差异无统计学意义（P>0.05）。以“LDL-C<1.4 mmol/L或<1.8 mmol/L”作为降脂达标的标准时，两组联合降脂治疗的LDL-C达标率均高于阿托伐他汀单药组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；阿托伐他汀联合依洛尤单抗组的LDL-C达标率高于阿托伐他汀联合依折麦布组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。单独或联合“LDL下降超过50%”的降幅为达标标准，三组均无人能达标。治疗后三组间的肝脏转氨酶水平变化差异均无统计学意义（均P<0.05）；三组间心肌酶同工酶（CK-MB）均下降，但差异无统计学意义（P<0.05）。与阿托伐他汀单药组相比，两联合降脂组治疗组的血糖均下降，差异具有统计学意义（P<0.05）；阿托伐他汀联合依折麦布组的血糖比阿托伐他汀联合依洛尤单抗组的降幅更大，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：起始联合降脂治疗1个月对心内科门诊“极高危ASCVD”患者的降脂效果及LDL-C的达标率优于阿托伐他汀单药组。以LDL-C<1.4 mmol/L或<1.8 mmol/L为降脂达标目标时，阿托伐他汀联合依洛尤单抗组治疗1个月后LDL-C达标率高于联合依折麦布组；以“LDL下降超过50%”的降幅作为降脂达标标准时，1个月内很难达标。门诊“极高危ASCVD”患者采用起始联合的降脂治疗1个月无不良反应。起始联合降脂策略可用于心内科门诊“极高危ASCVD”患者中LDL-C数值需早期达标的人群，阿托伐他汀联合依洛尤单抗可用于需在1个月内LDL-C<1.4 mmol/L或<1.8 mmol/L的人群。

miRNA在溃疡性结肠炎中的研究进展

刘轩, 冯翠娟, 王一强, 李芳

2024, 29(8): 917-929. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.009

摘要 ( 109 )

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溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是以弥漫性黏膜炎症为病理特征，腹痛腹泻、黏液脓血便及里急后重为临床症状的免疫介导疾病，由于病因复杂、治疗困难、预后不良，已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一。微小非编码RNA（microRNA，miRNA）可通过调控基因表达，参与细胞生长、分化、发育等多种生物学过程。研究证明，miRNA通过肠黏膜屏障功能障碍、肠道菌群失调和免疫细胞过度分化等多种途径参与UC的发病进程，有望成为临床治疗UC的新靶点。为了更好地了解miRNA在UC发病机制中的作用，同时为UC的诊断及治疗提供新的研究方向，本文就近年miRNA与UC发病机制的相关性、miRNA作为UC生物标志物的潜力及miRNA在UC中的治疗策略进行综述。

无义介导的mRNA降解机制在肿瘤发生和治疗中的功能研究进展

汪宇慧, 王京鹏, 陈贝, 王亚茹, 李唐亮

2024, 29(8): 930-936. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.010

摘要 ( 158 )

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无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）是广泛存在于真核生物细胞的转录后调控机制，可以识别并降解含有提前终止密码子（premature termination codons，PTC）的异常转录本，防止截短蛋白积累，同时NMD可以降解一些正常可以翻译为功能蛋白的mRNA分子，精准调控基因表达。NMD的生物学功能集中在细胞命运调控、细胞应激反应与动物胚胎发育等过程。本综述对无义介导的mRNA降解通路激活和抑制在肿瘤发生、发展和治疗中的功能及分子机制进行简要探讨。现有研究指出，NMD因子突变可导致人类多种肿瘤的发生。有意义的是，抑制NMD因子的表达，可以通过激活DNA损伤反应和抑制促癌因子的表达，起到杀灭癌症细胞的功效。本综述可为人类癌症发生的生物学机制和治疗策略提供新的思路。

系统性风湿性疾病CAR-T免疫疗法临床研究进展

李志, 张梦莹, 朱传苗, 毛丽, 彭辉

2024, 29(8): 937-946. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.011

摘要 ( 167 )

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系统性风湿性疾病是以自身免疫细胞功能紊乱继而产生多系统多器官损害的一类自身免疫性疾病。传统免疫抑制剂在系统性风湿性疾病治疗中占有重要地位，而临床中仍有相当数量的难治性系统性风湿性疾病对传统免疫抑制剂治疗反应不佳，需要探索新的治疗手段。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）免疫疗法起始于恶性血液系统疾病治疗，并展现出了良好的疗效，近期CAR-T免疫疗法在难治性系统性红斑狼疮中取得了显著疗效，从而为系统性风湿性疾病的治疗带来新的希望。本文就近年来CAR-T免疫疗法在系统性风湿性疾病临床研究进展进行总结，旨在增强临床医师对CAR-T免疫疗法的认知并推动CAR-T免疫疗法在系统性风湿性疾病中进一步开展。

灵芝活性成分抗肿瘤机制研究进展

吕俞娇, 周姝婷, 王丽娜, 沈明妹, 刘永超

2024, 29(8): 947-954. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.012

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恶性肿瘤是我国慢性病死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率呈现逐年增加趋势。恶性肿瘤的晚期非手术治疗是改善患者预后，提高其生存质量的重要手段。传统中药灵芝具有抗肿瘤作用，在多种恶性肿瘤治疗中发挥作用。本文就近五年来国内外应用灵芝活性成分针对肿瘤的作用研究进行系统综述，探讨灵芝活性成分抗肿瘤的作用机制，为灵芝活性成分应用于临床奠定理论基础。

分子对接在筛选抗宫颈癌药物中的研究进展

王丹, 张文艳, 罗仁洁, 陈元静, 韩雪, 曲波, 冯石芳, 聂夏子, 刘会玲

2024, 29(8): 955-960. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.018

摘要 ( 153 )

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宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在淋巴结转移和远处转移的情况下，五年生存率显著下降，因此研发新型抗宫颈癌药物对于治疗宫颈癌有重大的意义。分子对接技术是计算机辅助药物设计技术中最常用的研究方法之一，在筛选药物有效成分、发现药物作用于肿瘤的靶点以及探索抗肿瘤药物的作用机制中被广泛应用。本文将分子对接技术在抗宫颈癌药物筛选、抗肿瘤靶标确定方面以及抗宫颈癌作用机制等方面作一综述，为筛选抗宫颈癌药物及新药研发提供更充分的理论依据。

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