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1. 山楂黄酮抗动脉粥样硬化及降血脂作用机制研究

李军民, 牛恒立, 谢明全, 苏金龙

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (3): 276-282. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.005

摘要（959）

PDF （2953KB）（1949）

目的：研究山楂黄酮对高血脂引起的动脉粥样硬化模型大鼠中的防治作用及作用机制。方法：采用高脂饲料+维生素 D2的方式诱导主动脉粥样硬化大鼠模型，测定各组大鼠血脂水平，心脏指数、动脉粥样硬化指数（AI1，AI2）和冠心指数，通过油红 O染色，HE染色，Masson染色观察大鼠主动脉组织病理学变化，利用 ELISA方法，检测各组大鼠血清 IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平。结果：与正常组相较，动脉粥样硬化模型组大鼠总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL-C）、心脏指数、动脉粥样硬化指数（AI1，AI2）和冠心指数显著升高（P<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著降低（P<0.01），主动脉病理评分明显增加，纤维化程度明显增加（P<0.01）。中、高剂量组山楂黄酮、阿托伐他汀组与模型组相较，TC、TG、LDL-C、心脏指数、动脉粥样硬化指数（AI1，AI2）和冠心指数显著降低（P<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著升高（P<0.01），主动脉病理评分明显下降，纤维化程度明显改善（P<0.01）。在高血脂大鼠模型中观察到血脂水平变化趋势与此基本一致。同时与模型组相比，中、高剂量组山楂黄酮、阿托伐他汀组可显著抑制 IL-6、MCP-1、 ICAM-1和 VCAM-1黏附分子的表达水平（P<0.01）。结论：山楂黄酮可抑制主动脉内皮动脉粥样硬化斑块的形成，降低小鼠动脉粥样硬化斑块的纤维化程度及炎症水平，达到抗动脉粥样硬化的目的，同时山楂黄酮具有调节血脂的作用。

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2. 基于网络药理学与实验验证研究荜茇抗肺纤维化的作用机制

郭晶晶, 甄华, 张胜巍, 菅若男

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (10): 1120-1133. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.10.005

摘要（751）

PDF （5283KB）（615）

目的：通过网络药理学及分子对接技术初步预测荜茇抗肺纤维化的活性成分、作用靶点及信号通路，并通过体外实验进行初步验证荜茇抗肺纤维化的作用机制。方法：从TCMSP、Swiss Target Prediction和 PubChem等数据库中获取药物的有效成分及对应靶点。使用 GeneCards 和OMIM数据库收集疾病的相关靶点。利用jvenn在线工具筛选出药物与疾病的交集靶点，通过 String 数据库及 Cytoscape 3.9.1 软件构建“药物-成分-靶点”与 PPI 网络图。使用微生信平台对交集靶点进行 GO 及 KEGG 富集分析，将富集KEGG前20条通路、核心靶点、药物成分，构建“成分-靶点-通路”网络并进行可视化。利用分子对接技术将药物成分与靶点进行对接，并对其部分对接结果可视化。培养HFL-1细胞，采用MTT法检测各浓度对细胞活力的影响，计算抑制率，从而筛选出最佳的药物浓度。将体外培养的HFL-1细胞分为4组，即对照组、TGF-β1组、TGF-β1+LD组（联合LD组）、TGF-β1+HD组（联合HD组）。采用CCK-8试剂检测24、48、72 h的细胞增殖活性。采用平板克隆形成实验来观察药物对HFL-1细胞克隆形成能力的影响。采用RT-qPCR和Western blot实验观察各组细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原蛋白（COI-I）、Ⅲ型胶原蛋白（COI-Ⅲ）的mRNA 和PI3K-Akt信号通路蛋白表达水平。结果：共获得荜茇与抗肺纤维化交集靶点为197个。经拓扑学分析获得核心PPI网络，包含 29个节点与199条边；GO功能分析显示，荜茇治疗肺纤维化（PF）生物学过程包括：凋亡过程负调控、信号转导、蛋白质磷酸化等。细胞成分包括：细胞质、核浆、等离子体膜。分子功能包括相同的蛋白结合、丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性、蛋白结合等。KEGG信号通路被155条富集，而其中已被证实，与PF密切相关为PI3K-Akt信号通路，富集排名第四。“成分-靶点-通路”网络中PIK3CA、MAPK3、MAPK1、MTOR、SRC、CCND1、EGFR、PRKCA、BCL2、GSK3B链接度最高。荜茇宁、N-（2，5-二甲氧基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺、四氢丹参酮、豌豆素和胡椒碱是关键化合物。分子对接结果显示，除N-（2，5-二甲氧基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺外，其余化合物与10个链接度高的蛋白质结合活性较好。体外实验显示， 48、72 h联合LD组增殖能力明显低于TGF-β1组（P<0.05），24、48、72 h联合HD组又显著低于联合LD组。各药物组克隆数量显著减少（P<0.05）。联合LD和联合HD组α-SMA、COl-I、COl-Ⅲ mRNA和蛋白表达水平明显低于TGF-β1组。与TGF-β1组相比，两个剂量组中p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达显著减少（P<0.01）。结论：荜茇抗PF作用，其机制可能通过调控PI3K-Akt信号通路而发挥治疗PF作用。

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3. 基于UHPLC-Q-TOF/MS结合网络药理学与分子对接技术探究益心饮“异病同治”作用机制

王业健, 焦广洋, 庞涛, 翁楠, 高洁, 李娟, 陈万生, 陈卫东, 张凤

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (1): 11-25. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.01.002

摘要（633）

PDF （4865KB）（1609）

目的：根据中医“异病同治”理论，基于UHPLC-Q-TOF/MS技术、网络药理学、分子对接方法、细胞实验预测益心饮治疗心律失常、心力衰竭、心肌炎的核心靶点及相关信号通路。方法：采用UHPLC-Q-TOF/MS技术，对益心饮的化学成分和给药大鼠入血原形成分进行分析鉴定；并且通过TCMSP、SwissTargetPrediction等在线数据库获取入血原形成分潜在作用靶点，利用OMIM、Genecard等数据库获取疾病靶点，做Venn图获取交集靶点，并通过STRING11.5数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，筛选核心靶点，并选用cytoscape3.9.0构建“疾病-成分-靶点”网络；利用DAVID数据库对核心靶点进行GO功能和KEGG富集分析，并运用Autodock vina软件进行分子对接验证，并以H9c2细胞对潜在活性成分和靶点进行验证。结果：从益心饮中鉴定得到157个化合物；从大鼠血清中鉴定得到34个化合物，主要包括姜辣素、异甘草素、甘草次酸等化合物，得到139个交集靶点，结合PPI网络筛选得到31个核心靶点，主要含有TNF、IL-6等靶点，KEGG通路富集分析主要涉及TNF信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路等。选取TNF、IL-6靶点与主要化合物进行分子对接，对接结果均小于－5 kcal/mol。体外细胞实验表明，益心饮能够通过调节TNF、IL-6发挥治疗作用。结论：益心饮主要潜在活性成分可能是异甘草素、甘草次酸、姜辣素、毛蕊异黄酮苷、丹酚酸B，主要通过作用于TNF、IL-6等靶点来调控特定的信号通路，发挥疗效。

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4. 细胞器应激反应与自噬及铁死亡参与氯化钴诱导的血管平滑肌细胞损伤

雷艳, 彭小勇, 邓蒙生, 张东冬, 朱英国, 王建民, 段朝霞, 李涛, 刘良明, 杨光明

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (1): 1-10. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.01.001

摘要（612）

PDF （1695KB）（571）

目的：综合采用生物信息学分析和体外细胞实验验证，研究化学性低氧诱导剂氯化钴（CoCl2）诱导血管平滑肌细胞损伤与细胞器应激反应及自噬性死亡（自噬）和铁死亡之间的关系。方法：从基因表达数据库（GEO）中获取CoCl2处理血管平滑肌细胞的基因芯片数据集GSE119226，采用R语言分析数据，探讨CoCl2处理与细胞器应激反应（高尔基体应激、内质网应激）及两种细胞死亡方式（铁死亡、自噬性死亡）间的关系。采用原代培养的大鼠血管平滑肌细胞（rVSMC）和CoCl2诱导的体外缺氧模型，CCK-8法检测细胞活力变化，DCFH-DA法检测细胞内活性氧水平，Western blot法检测缺氧关键分子HIF-1α、高尔基体应激标志物GM130与p115、内质网应激标志物GRP78与CHOP、自噬标志物LC3-II/LC3-I与Beclin1以及铁死亡标志物GPx4与xCT的表达水平，并观察给予相应的处理剂来诱导或抑制细胞器应激反应或细胞死亡对CoCl2诱导的细胞损伤作用的影响。结果：对GSE119226数据集进行差异表达基因筛选分析，结果显示CoCl2处理血管平滑肌细胞对细胞器功能与应激反应、自噬和铁死亡相关基因有明显影响，其中内质网应激、内质网蛋白加工、高尔基体对质膜蛋白转运的调控、自噬/自噬性死亡、铁离子调节与铁死亡等是主要富集的信号通路和生物学过程。体外实验结果显示，与培养的正常对照rVSMC相比，CoCl2处理后细胞活力明显降低，细胞内HIF-1α蛋白表达与活性氧水平升高。CoCl2处理后，rVSMC中反映高尔基体应激发生的高尔基体结构蛋白GM130与p115的表达水平降低，反映内质网应激发生的标志分子GRP78与CHOP升高；同时CoCl2也使细胞自噬标志物LC3-II/LC3-I与Beclin1水平降低，提示自噬水平降低，而铁死亡标志物GPx4与xCT的表达水平降低则提示细胞发生铁死亡。与CoCl2处理组相比，诱导高尔基体应激、内质网应激或铁死亡可使细胞活力进一步降低，而抑制上述过程可改善细胞活力；另一方面，升高自噬水平可改善CoCl2降低的细胞活力。结论：CoCl2诱导低氧可导致血管平滑肌细胞损伤，高尔基体应激、内质网应激和铁死亡发生以及自噬水平降低在其中起重要作用，抑制细胞器应激反应和铁死亡或升高自噬水平可改善CoCl2导致的血管平滑肌细胞缺氧损伤。

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5. 淫羊藿苷通过Cx32-Nox4信号通路改善高血压肾纤维化和损伤

吴笑雪, 叶益平, 雷振东, 张尊敬, 陈文霖

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (8): 870-878. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.004

摘要（585）

PDF （1794KB）（197）

目的：探讨淫羊藿苷通过Cx32-Nox4信号通路对高血压肾纤维化和损伤的影响。方法：在自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）上建立高血压肾病（hypertensive nephropathy，HN）大鼠模型。实验分为4组：正常对照组（WKY大鼠）、模型组（SHR）、淫羊藿苷10 mg·kg-1·d-1组（每天灌胃淫羊藿苷一次）、淫羊藿苷30 mg·kg-1·d-1组（每天灌胃淫羊藿苷一次），每组10只。在体内检测纤维化相关蛋白的表达。选择暴露于血管紧张素II（AngII）的NRK-52E细胞来观察淫羊藿苷对肾损伤的影响。用蛋白质免疫印迹法和免疫组化检测细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的水平，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、I型胶原（collagen I，Col-I）和纤连蛋白（fibronectin，FN）的表达。试剂盒检测氧化应激标记物超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）表达的变化。结果：淫羊藿苷在体内显著降低SHR大鼠的肾脏纤维化。淫羊藿苷下调α-SMA、FN和Col-I的表达（P<0.05），并保护高血压损伤的肾组织免受进行性纤维化的影响。淫羊藿苷可以显著提高SHR大鼠肾脏和血清中的总SOD活性，显著降低MDA水平（P<0.05）。此外，淫羊藿苷显著提高SHR大鼠肾脏中Cx32的表达，并显著减少Nox4的表达（P<0.05）。淫羊藿苷对 AngII介导的NRK-52E细胞损伤和纤维化具有保护作用。结论：淫羊藿苷可以改善肾小管间质纤维化并延缓HN的进展。肾脏保护可能归因于Cx32-Nox4信号通路介导的氧化应激的调节来实现。

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6. 水飞蓟宾改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠脂质代谢紊乱

蔡祖欢, 邓桃妹, 魏奶杰, 朱丹, 钱斐, 王广基, 张经纬

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (3): 241-248. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.001

摘要（573）

PDF （2718KB）（1396）

目的：研究水飞蓟宾对高脂高胆固醇（high-fat and high-cholesterol, HFHC）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepati-tis, NASH）小鼠肝脏脂质代谢的调控作用。方法：采用 HFHC饮食喂养小鼠构建 NASH模型，使用生化试剂盒检测血清中甘油三酯（triacylglycer-ol, TAG），总胆固醇（total cholesterol, T-CHO），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cho-lesterol, LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-den-sity lipoprotein cholesterol, HDL-C）的水平。H&E染色和油红 O染色用于检测肝组织病理学变化。运用脂质组学检测 NASH小鼠肝脏各类脂质代谢的改变。结果：水飞蓟宾显著抑制 NASH小鼠体重、肝重以及腹部脂肪的增加，降低血清 T-CHO、 TG和 LDL-C的含量，改善肝脏脂滴蓄积和气球样变性，并回调 NASH小鼠肝脏棕榈油酸（C16:1）和多不饱和长链脂肪酸（polyunsaturated long-chain fatty acids, PUFAs）的含量。结论：水飞蓟宾可能通过调节 HFHC饮食诱导的小鼠肝脏脂质代谢异常从而减轻肝脏脂质蓄积和脂毒性。

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7. 人参皂苷Rg1调控Epac1/Rap1信号通路对缺血性脑卒中大鼠神经保护作用机制研究

王坤, 许佩佩, 周兰兰, 鲁晟

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (7): 721-727. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.001

摘要（553）

PDF （1891KB）（1019）

目的：研究人参皂苷Rg1对缺血性脑卒中大鼠的神经保护作用并探究其作用机制。方法：将84只13周龄左右的SPF级SD雄性大鼠随机分为7组（n＝12）：假手术组、模型组、Rg1低剂量组、Rg1中剂量组、Rg1高剂量组、Epac1激动剂组、Epac1抑制剂组。模型组、Rg1低、中、高剂量组、Epac1激动剂组、Epac1抑制剂组均采用线栓法建立永久性局灶脑缺血大鼠模型。Rg1低中高剂量组大鼠每天上午固定时间进行灌胃给药，Rg1低剂量组、Rg1中剂量组和Rg1高剂量组分别使用60、120、240 μmol/L Rg1处理；Epac1激动剂组和Epac1抑制剂组大鼠每天上午固定时间进行腹腔注射给药，Epac1激动剂8-CPT使用浓度为1.0×104 μmol/L，抑制剂ESI-09使用浓度为1.0×105 μmol/L。连续给药两周后，将各组大鼠施以断头处死。分别采用TTC染色、尼氏染色、TUNEL染色、微量酶标法、Western blot 法检测各组大鼠脑梗死体积、完整神经元数目、氧化损伤指标、细胞凋亡情况，以及NOX2、Epac1、Rap1、caspase3的蛋白表达水平。结果：与假手术组相比，模型组大鼠脑梗死体积明显增大，脑组织中完整的神经元数量明显减少，脑组织中神经元氧化损伤明显加重，神经细胞凋亡率明显升高，NOX2、Epac1、Rap1、Caspase3蛋白表达明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；与模型组相比，Rg1低、中、高剂量组和Epac1抑制剂组大鼠脑梗死体积明显减少，脑组织中完整的神经元数量明显增多，神经细胞凋亡率明显降低，NOX2、Epac1、Rap1、Caspase3蛋白表达明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：人参皂苷Rg1可以调控缺血性脑卒中后的Epac1/Rap1信号通路，减轻脑神经元的氧化应激，从而减轻神经功能损害，发挥对神经细胞的保护作用。

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8. 地奥心血康激活IRS-1/PI3K/Akt信号通路改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠胰岛素抵抗的实验研究

王昕, 王一帆, 尚慕鸿, 刘玉嫣, 陈光亮

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (2): 121-129. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.02.001

摘要（552）

PDF （2222KB）（352）

目的：研究地奥心血康（DXXK）对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠胰岛素抵抗的影响及作用机制。方法：C57BL/6J小鼠随机分为正常组和造模组，造模组高脂饲料饲喂16周后随机分为模型组、吡格列酮组（6.0 mg·kg-1·d-1），DXXK高、中、低（200、60、20 mg·kg-1·d-1）剂量组，每组8只，灌胃给药连续8周。检测小鼠体质量、活动度、脂肪质量、空腹血糖（FBG）、血清胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平及肝脏中的TC、TG含量；口服葡萄糖耐量实验（OGTT）、腹腔胰岛素耐量实验（IPITT），计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素敏感指数（ISI）、OGTT和IPITT的曲线下面积（AUC）；HE染色观察肝脏病理、油红O染色观察肝脏脂质蓄积情况；Western blot法检测肝脏组织IRS-1/PI3K/Akt信号通路中相关蛋白及下游靶标甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）蛋白水平。结果：与模型组比较，DXXK组和吡格列酮组小鼠的体质量、脂肪质量、FBG、FINS、HOMA-IR、ISI、TC、TG、AST、ALT水平、OGTT和IPITT的AUC均显著降低（P<0.05，P<0.01），活动度显著升高，肝脏脂质沉积和肝功能异常明显改善（P<0.05，P<0.01），肝细胞脂肪变性和气球样变明显减轻，肝脏p-IRS-1/IRS-1、PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达显著上调，SREBP-1c蛋白表达显著下降（P<0.05，P<0.01）。结论：DXXK可以改善NASH小鼠的胰岛素抵抗，其作用机制可能与激活IRS-1/PI3K/Akt信号通路有关。

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9. 阿奇霉素联合左氧氟沙星对不同ST型肺炎克雷伯菌生物膜的抑制和清除作用的研究

曹若楠, 李小宁, 阮欣然, 刘诗惠, 陈婧璇, 徐浩, 沈继录, 朱国萍

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (12): 1347-1356. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.12.004

摘要（550）

PDF （1800KB）（179）

目的：研究不同ST型肺炎克雷伯菌生物膜的形成能力及阿奇霉素联合左氧氟沙星对不同ST型菌株生物被膜的抑制和清除作用，旨为预防治疗产生物被膜肺炎克雷伯菌感染提供新思路。方法：随机收集皖南医学院第一附属医院2019年8月至2021年11月从住院患者标本分离的全敏感组肺炎克雷伯菌9株、产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-Lactamases，ESBLs）肺炎克雷伯菌19株、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）37株，细菌均采用VITEK MS IVD KB V3.2质谱仪鉴定并使用VITEK 2-compact 60全自动微生物鉴定及药敏系统对细菌进行药敏试验。对各菌株进行多位点序列分型（multilocus sequence typing，MLST）分析其同源性；结晶紫染色法进行生物被膜半定量检测，比较不同ST型肺炎克雷伯菌之间生物膜形成能力的差异；选取不同ST型菌株，采用微量肉汤稀释法计算部分抑菌浓度指数（FICI）判断联合效果并选择最佳联合浓度；结晶紫染色法探究阿奇霉素联合左氧氟沙星对不同ST型肺炎克雷伯菌生物膜的抑制及清除效果；激光扫描共聚焦荧光显微镜观察抗菌药物作用前后肺炎克雷伯菌生物膜的结构变化。结果：MLST分型结果显示敏感组肺炎克雷伯菌株有ST86、ST727等8个序列，ESBLs组菌株属于ST15、ST37、ST11等14个序列型，其中ST15占26.32%（5/19）；CRKP组菌株属于ST11、ST15、ST656等9个序列型，其中ST11占48.65%（18/37），ST15占27.03%（10/37）； ST15（ESBLs）型、ST11（CRKP）型、ST15（CRKP）型肺炎克雷伯菌生物膜均在第5天达到成熟，ST15（ESBLs）组较ST15（CRKP）组产生物被膜能力强，ST11（CRKP）组较ST15（CRKP）组形成生物膜能力强（P<0.01）。阿奇霉素联合左氧氟沙星药敏结果显示对不同ST型肺炎克雷伯菌均具有相加作用；在生物膜形成的抑制及清除试验中，2×MIC阿奇霉素组及联合浓度组均对不同ST型肺炎克雷伯菌生物膜形成具有较强的抑制作用，且联合组的抑制能力优于单药组，抑制率最高可达到89.93%；清除效果均为联合药物组>阿奇霉素>左氧氟沙星，清除率最高为44.79%。结论：不同ST型肺炎克雷伯菌之间生物膜形成能力存在差异，阿奇霉素联合左氧氟沙星对不同ST型肺炎克雷伯菌生物膜具有较好的抑制作用，可在早期联合用药进行抗生物膜菌感染的治疗。

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10. 当归黄芪超滤物介导Jagged1/Notch1通路抑制成纤维细胞转分化抗放射性心肌纤维化的作用机制研究

李雯, 蒋虎刚, 王新强, 李应东, 刘凯, 赵信科

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (2): 209-215. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.02.007

摘要（537）

PDF （2873KB）（374）

目的：基于Jagged1/Notch1通路，研究当归黄芪超滤物（radix angelica sinensis and astragalus mongholicus extract，RAS-AM）抑制成纤维细胞转分化（cardiac fibroblast-myofibroblast transformation，CMT）抗放射性心肌纤维化（radiationinduced myocardial fibrosis，RIMF）的作用机制。方法：Wistar雄性大鼠60只随机分为空白组、模型组、盐酸贝那普利组、RAS-AM低剂量组、RAS-AM中剂量组、RAS-AM高剂量组，每组各10只，除空白组外，其余各组均采用高能射线诱导建立RIMF模型。空白组、模型组无菌蒸馏水灌胃，其余各组给药干预4周：盐酸贝那普利组（1.0 mg·kg-1·d-1）、RAS-AM低剂量组（150 mg·kg-1·d-1）、RAS-AM中剂量组（300 mg·kg-1·d-1）、RAS-AM高剂量组（600 mg·kg-1·d-1）。观察大鼠一般情况，采用电镜观察心肌组织超微结构，Masson染色观察心肌组织纤维变化，免疫组织化学染色技术检测CMT相关蛋白Vimentin、α-SMA的表达，ELISA法检测大鼠血清炎症因子IL-6、TNF-α、cTnI、ST2的水平，Western blot检测Jagged1、Notch1的表达。结果：与空白组比较，模型组大鼠均有精神萎靡、厌食、稀便等症状；心肌部分肌原纤维排列紊乱，肌原纤维溶解、断裂，部分Z线结构异常，线粒体排列紊乱、线粒体膜破裂、线粒体部分嵴结构断裂或消失，心肌大量胶原纤维增生、沉积，纤维化面积明显增加（P<0.01）；心肌组织Vimentin、α-SMA蛋白表达升高（P<0.05），Jagged1、Notch1蛋白表达降低（P<0.05）；血清IL-6、TNF-α、cTnI、ST2等炎症因子表达升高（P<0.05）。与模型组相比，RAS-AM各剂量组及盐酸贝那普利组一般情况均有不同程度改善；心肌超微结构病理变化有所改善，心肌纤维化有所减轻；胶原纤维面积明显减少（P<0.01）；心肌组织Vimentin、α-SMA蛋白表达降低（P<0.05），Jagged1、Notch1表达升高（P<0.05）；血清IL-6、TNF-α、cTnI、ST2等炎症因子表达降低（P<0.05）。结论：RAS-AM可能通过干预Jagged1/Notch1通路抑制CMT而减轻RIMF，但具体机制需要进一步深入研究。

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11. 基于血清代谢组学与网络药理学探究复方苦参注射液治疗肺癌的作用机制

游蓉丽, 黄玉荣, 毛睿, 海丽娜, 王颖莉, 王艳

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (9): 988-999. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.09.004

摘要（536）

PDF （5162KB）（499）

目的：运用血清代谢组学、网络药理学及分子对接技术探讨复方苦参注射液（CKI）中生物碱类成分在治疗肺癌时的作用机制。方法：采用Lewis小鼠肺癌瘤株接种于C57小鼠建立肺癌模型，将雄性小鼠随机分为正常组、模型组和CKI组。尾静脉注射给药，每日1次，连续17 d。通过超高效液相色谱-串联质谱（LC-MS）代谢组学技术对小鼠血清进行检测，采用主成分分析（PCA）及正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）等多元统计分析，结合人类代谢数据库（HMDB）等数据库和相关文献指认、鉴定差异代谢物，通过MetaboAnalyst在线工具寻找相关的代谢途径。采用网络药理学，构建CKI治疗肺癌的“成分-靶点-疾病”网络。采用分子对接法验证潜在活性成分与核心靶点的相互作用。将血清代谢组学与网络药理学联合分析构建“代谢物-反应-酶-基因”网络。结果：通过代谢组学技术，从血清中筛选出与肺癌相关的16种差异代谢物，与模型组相比，CKI能回调这些差异代谢物水平。代谢通路主要涉及视黄醇代谢、色氨酸代谢、甘油磷脂代谢等代谢途径。网络药理学分析表明CKI治疗肺癌主要作用于STAT3、MAPK3、MAPK1等靶点蛋白，与肿瘤中的蛋白聚糖、细胞衰老、HIF-1信号通路密切相关。结论：本研究从代谢组学与网络药理学的角度阐释了CKI在治疗肺癌时的作用机制，为进一步研究CKI提供基础。

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12. 青藤碱激活Keap1/Nrf2信号通路抑制氧化应激和肺纤维化

刘理静, 钱红, 孟庆欣, 张翔, 贺彬, 贺兼斌, 魏英民

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (9): 979-987. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.09.003

摘要（530）

PDF （2016KB）（584）

目的：探讨青藤碱（SIN）对氧化应激损伤、肺纤维化的保护作用及与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路的关系。方法：通过过氧化氢（H2O2）诱导MRC-5细胞建立氧化应激损伤模型，并予SIN处理，采用CCK-8法检测细胞活力，生化试剂盒检测丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）活性，Western blot检测Keap1、Nrf2蛋白表达。将30只SD大鼠随机分为对照组、博莱霉素A5（BLM）组和BLM+SIN组，每组包含10只动物，BLM组、BLM+SIN组气管内注射BLM建立大鼠肺纤维化模型，对照组气管内注射等体积9 g/L氯化钠溶液，造模后次日，BLM+SIN组以SIN灌胃，其余两组给予9 g/L氯化钠溶液灌胃，第28天处死大鼠，分离肺组织，通过HE和Masson染色观察肺组织病理学改变，测定肺组织MDA含量及SOD、GSH-Px、CAT活性，Western blot检测Keap1、Nrf2蛋白表达。结果：相对于H2O2组，SIN干预后MRC-5细胞活力增加，MDA含量降低，SOD、GSH-Px和CAT活性升高，下调Keap1表达，促进Nrf2核移位。与BLM组相比，SIN给药降低大鼠肺泡炎、肺纤维化病变和评分及肺组织MDA含量，增加肺组织SOD、GSH-Px和CAT活性，下调肺组织Keap1表达，升高胞核Nrf2水平。结论：SIN可能通过激活Keap1/Nrf2信号通路抑制氧化应激损伤，减轻大鼠肺纤维化。

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13. 基于网络药理学探讨平消胶囊通过AKT1/β-catenin信号促进乳腺癌凋亡的作用机制

陈洪晓, 刘苏, 金乐, 张慧慧, 张蕾, 陈昭琳

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (12): 1321-1330. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.12.001

摘要（530）

PDF （5786KB）（466）

目的：探究平消胶囊治疗乳腺癌的潜在作用机制。方法：利用TCMSP、TCM-ID、GeneCards等数据库筛选平消胶囊与乳腺癌的相关靶点；Cytoscape软件构建“药物-靶点-疾病”网络；运用R软件进行GO和KEGG分析；使用Autodock Vina和Pymol软件进行平消胶囊活性成分与核心靶点的分子对接及可视化；通过R软件survival包对核心靶点进行分析，筛选出与总体生存时间密切相关的基因；通过CCK-8法检测细胞活力；流式细胞术检测细胞凋亡；Western blot检测p-AKT1、β-catenin和cyclinD1的蛋白表达水平。结果：筛选出药物靶点194个，疾病靶点1 612个，韦恩图求交集靶点共127个，核心靶点主要包括TB53、AKT1、TNF、CASP3等20个；GO分析主要与氧化应激反应、细胞对化学反应的调控等生物活性有关；KEGG分析主要通过PI3K-AKT信号通路、TNF信号通路、IL-17信号通路等通路有关；分子对接结果显示活性成分与核心靶点AKT1、MAPK1、RELA均有较好的结合；细胞实验表明槲皮素（40、80、120 μmol/L）促进乳腺癌细胞凋亡；Western blot检测显示随着不同浓度的槲皮素处理乳腺癌细胞48 h后，p-AKT1、β-catenin和cyclinD1的蛋白表达量均不同程度地降低。结论：网络药理学与细胞实验证实平消胶囊可能通过调节AKT1/β-catenin信号通路，发挥其抗乳腺癌作用。

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14. 牵正散不同剂型改善大鼠面神经损伤作用研究

李红琴, 曹利民, 金满意, 王建龙, 柴晓萍, 田苗苗

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (6): 617-623. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.06.003

摘要（521）

PDF （1645KB）（244）

目的：比较牵正散不同剂型对面神经损伤大鼠的治疗作用，探讨其最优治疗方法。方法：60只SD大鼠随机分为模型组、粉剂组、水煎剂组各18只和对照组6只。除对照组外，其余3组用血管钳夹闭面神经造成面神经损伤的大鼠模型。粉剂组给予牵正散普通粉加黄酒调匀后灌胃，水煎剂组以牵正散常规煎煮后取汤剂2 mL灌胃（各组牵正散2 430 mg·kg-1·d-1），每天1次，连续给药14 d后正常喂养7 d。对照组和模型组正常喂养21 d。分别于治疗7 d、14 d、21 d时对各造模组大鼠进行行为学评分、神经电生理检测、面神经组织学观察。并于治疗14 d后行肝肾功能检测评估安全性。结果：行为学评分比较，术后14 d粉剂组、水煎剂组比模型组评分更低（P<0.05）。面神经电生理检测比较，术后14 d，与模型组比较，水煎剂组、粉剂组复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP）潜伏期均降低（P<0.05），粉剂潜伏期恢复更快（P<0.01）。术后21 d，粉剂组与水煎剂组比较，CMAP波幅明显升高。组织学观察显示，术后7 d模型组、粉剂组、水煎剂组均可见神经基底膜萎缩，大量细胞空泡变性、炎性细胞浸润。术后14 d模型组仍有神经束萎缩，粉剂组、水煎剂组神经基底膜组织结构部分恢复，部分可见神经束膜，细胞肿胀有所消退，仍可见部分细胞空泡变性。术后21 d模型组神经基底膜萎缩有所恢复，神经结构部分显示，部分细胞仍有空泡变性；粉剂组、水煎剂组，神经组织结构恢复，细胞排列有序，肿胀变性明显减少，但普通粉剂组可见少量血管增生，神经细胞增生。对照组组织各层结构清晰，细胞排列有序，无明显阳性表达。结论：牵正散治疗面神经损伤大鼠作用显著，粉剂能更好地促进面神经损伤大鼠的面神经电生理及组织结构的恢复，且安全性好。

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15. 银杏叶提取物通过miR-145/FOXO1轴对实验性肾功能衰竭大鼠肾脏损伤的影响

李士旭, 李林运, 王新, 李轲, 卞华

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (7): 728-735. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.002

摘要（504）

PDF （2100KB）（389）

目的：探讨银杏叶提取物（GBE）对慢性肾功能衰竭（CRF）大鼠肾损伤的影响及潜在的分子机制。方法：SD大鼠采用5/6肾切除术构建CRF模型，并分为模型（model）组、GBE组（100 mg/kg）、GBE+Agomir-NC组、GBE+Agomir-145组，每组12只；另取12只为假手术（sham）组，仅暴露肾脏，不进行肾脏切除。GBE组大鼠每日给予GBE 100 mg/kg灌胃，1次/d，连续4周；GBE+Agomir-NC组和GBE+Agomir-145组大鼠每日给予GBE 100 mg/kg灌胃，然后每3 d一次分别通过尾静脉注射Agomir-NC和Agomir-145，连续4周；sham组和model组灌胃和尾静脉注射等量生理盐水。观察大鼠的一般状态，检测大鼠肾功能指标［24 h尿微量白蛋白（24 h UAlb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）］和氧化应激指标［丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）］，采用Masson染色观察肾组织纤维化情况，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测肾组织microRNA-145（miR-145）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和叉头框转录因子O1（FOXO1） mRNA表达水平，采用Western blot检测肾组织TGF-β1、FOXO1蛋白水平。结果：GBE干预后CRF大鼠的一般状态明显好转，体质量、肾组织SOD和GSH-Px活性、FOXO1的mRNA和蛋白水平显著高于model组（P<0.05）；24 h UAlb、血清BUN、SCr和肾组织MDA水平、肾间质纤维化的相对面积以及肾组织miR-145、TGF-β1的mRNA和蛋白水平均显著低于model组（P<0.05）；且在GBE干预的基础上，上调miR-145表达可明显减弱GBE对CRF大鼠肾损伤的保护作用（P<0.05）。结论：GBE可减轻CRF大鼠的肾脏损伤，其作用机制可能与下调miR-145，上调FOXO1表达，抑制肾纤维化有关。

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16. 不同高脂饲料配方对建立非酒精性脂肪肝大鼠模型的影响

赵梓硕, 朱玉光, 马燕山, 李志伟, 景永帅, 谢英花

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (5): 543-553. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.009

摘要（489）

PDF （1843KB）（334）

目的：比较3种不同配方高脂饲料构建非酒精性脂肪肝大鼠模型的差异，提高高脂饲料建立非酒精性脂肪肝大鼠模型的成功率，为非酒精性脂肪肝病的研究提供稳定可靠的动物模型。方法：将SPF级雄性SD大鼠随机分为普通饲料对照组、高脂饲料1组（HFD1组）、高脂饲料2组（HFD2组）、高脂饲料3组（HFD3组）。各组大鼠分别给予相应饲料8周。造模期间记录大鼠一般情况、体质量和摄食量。喂养8周后，采用腹部超声、计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）对大鼠肝脏进行检查。取血和肝脏，检测肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶）、血脂指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）和炎症指标（IL-1β、IL-6、TNF-α）的变化。肉眼观察肝脏大体形态，计算其肝指数和Lee’s指数。比较上述指标在各组间的差异，综合评估不同配方高脂饲料对非酒精性脂肪肝大鼠模型的影响。结果：与对照组大鼠相比，HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠精神变差、活动减少、脱毛现象加重、摄食量减少、体质量明显升高，肝指数、Lee’s指数显著提高，肝脏体积增大，边缘较钝，可见脂肪变性和沉积，且以HFD3组大鼠变化最为明显；HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠血清谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和IL-1β、IL-6、TNF-α水平均显著升高，高密度脂蛋白胆固醇显著降低，且HFD3组更为明显；HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠肝脏肿大，实质回声增强，肝内管状结构显示欠清，肝和脾的CT值比值明显降低，同/反相位图上肝脏实质信号差别明显，且HFD3组对于大鼠影像学变化影响更大。结论：三种高脂饲料喂养SD大鼠8周后，均可建立非酒精性脂肪肝大鼠模型，但HFD3组诱导非酒精性脂肪肝大鼠模型优于其他两组，病变相对严重，预计维持时间也更长，更适于非酒精性脂肪肝病的机制研究和降脂药物的筛选。

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17. 基于网络药理学探讨银杏叶干预激素性股骨头坏死的作用机制

曹放, 覃开蓉, 郑国爽, 赵德伟

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (3): 266-275. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.004

摘要（471）

PDF （4588KB）（1630）

目的：基于网络药理学探讨银杏叶干预激素性股骨头坏死的作用机制。方法：利用 TCMSP及 PharmMapper数据库预测银杏叶活性成分及作用靶点，运用 Genecards和 OMIM数据库检索与激素性股骨头坏死相关的疾病靶点。使用 Cy-toscape 3.6.1构建蛋白质-蛋白质相互作用网络图，通过 STRING数据库对银杏叶干预激素性股骨头坏死的靶点进行核心靶点分析、模块化分析、GO富集分析和 KEGG通路分析。结果：本研究共筛选得到 16种银杏叶活性成分及 547个靶点，其中与激素性股骨头坏死相关的靶点为 133个。通过 PPI网络拓扑分析，证明 TP53、AKT1、 IL6、VEGFA、MAPK1、JUN、MAPK8、EGFR、EGF、MYC为核心靶点。GO模块化分析表明这些核心靶点主要与细胞凋亡、血管新生相关。GO富集分析了核心靶点参与的生物学过程、细胞定位及分子功能。KEGG富集分析靶点主要参与的分子信号通路，其中 PI3K/AKT信号通路相关性最高。结论：银杏叶通过多组分、多靶点和多途径协同干预激素性股骨头坏死，为后续细胞实验及动物实验提供理论依据及参考。

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18. 黄芪甲苷Ⅳ干预低糖介导的肿瘤免疫抑制微环境作用及其机制研究

黄仕文, 邵晓寒, 张雪, 朱欣怡, 韩晶晶, 崔梦婷, 刘芳, 范方田

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1201-1211. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.001

摘要（470）

PDF （1922KB）（526）

目的：探讨黄芪甲苷Ⅳ（astragaloside Ⅳ，As-Ⅳ）干预低糖介导的肿瘤免疫抑制微环境作用及其分子机制研究。方法：采用MTT实验检测As-Ⅳ在体外低糖微环境下对CD4+T细胞增殖率；采用 ELISA 实验和qPCR实验检测白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ ）、CD40L 和转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平；采用 Western blot 法检测CD4+ T细胞葡萄糖转运蛋白（Glut-1）、糖酵解关键酶［糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶（PK）］、AKT/mTOR信号和AKT/GSK3β信号通路活性的表达；采用分子对接和加入AKT抑制剂实验进行验证；采用 B16-PKM2-OE 建立低糖肿瘤微环境动物模型进行验证。结果：MTT结果显示，As-Ⅳ能够促进低糖微环境下CD4+T细胞的增殖（P<0.05）；ELISA 实验和qPCR实验检测结果显示，As-Ⅳ可以提高肿瘤组织中IL-2、IFN-γ、CD40L水平，降低TGF-β1的水平（P<0.05）；Western blot法检测结果显示，As-Ⅳ能够促进 CD4+ T细胞细胞膜表面Glut-1蛋白表达，同时呈浓度依赖性上调糖酵解关键酶表达，激活AKT/mTOR信号和AKT/GSK-3β信号；分子对接技术和加入AKT抑制剂实验结果提示As-Ⅳ激活AKT/mTOR信号和AKT/GSK-3β信号；动物实验结果显示As-Ⅳ通过激活低糖微环境下CD4+T细胞增殖与活化发挥抗肿瘤作用。结论：As-Ⅳ通过激活AKT/Glut信号促进低糖微环境下CD4+T细胞增殖与活化发挥抗肿瘤作用。

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19. 索拉非尼和达格列净在大鼠体中药代动力学相互作用研究

何雪茹, 李颖, 马银玲, 付裕豪, 荀雪姣, 董占军

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (5): 498-507. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.05.003

摘要（466）

PDF （1822KB）（949）

目的：探究索拉非尼与达格列净在大鼠体内的药代动力学相互作用，为临床合理使用两药提供参考。方法：建立同时测定大鼠血浆中索拉非尼和达格列净血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC/MS/MS）方法。雄性SD大鼠随机分为5组（每组6只），包括100 mg/kg索拉非尼组、0.5 mg/kg达格列净组、1 mg/kg达格列净组、100 mg/kg索拉非尼联合0.5 mg/kg达格列净组、100 mg/kg索拉非尼联合1 mg/kg达格列净组，用于索拉非尼和达格列净药物相互作用研究。所有的样品使用验证的UPLC/MS/MS方法进行分析，主要的药动学参数通过房室式模型计算。结果：1 mg/kg达格列净使索拉非尼的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别增加了52.5%、38.1%和37.7%，0.5 mg/kg达格列净使索拉非尼的AUC0-t和AUC0-∞分别增加了36.3%和36.3%。结论：索拉非尼和达格列净联用时可能存在药代动力学相互作用，临床联合使用两药时应加强疗效和不良反应的监测。

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20. 脾多肽注射液对化疗后KM小鼠骨髓抑制和免疫力低下的治疗作用

王如玥, 谢飞, 王欣, 李红玉

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (9): 1000-1007. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.09.005

摘要（460）

PDF （2231KB）（502）

目的：评估脾多肽注射液（LPI）对卡铂（CBP）化疗后昆明（Kunming mice，KM）小鼠骨髓抑制和免疫力低下的治疗作用及其可能的作用机制。方法：KM雌鼠随机分为对照组、模型组、脾多肽低剂量和高剂量治疗组。第1天，治疗组及模型组腹腔单次注射卡铂（70 mg/kg）构建化疗所致骨髓抑制小鼠模型，对照组注射生理盐水。第2至16天，治疗组每天（60 mg·kg-1·d-1）腹腔注射脾多肽1次，对照组和模型组注射生理盐水。给药结束后，检测小鼠外周血中血小板、白细胞和红细胞数量、体质量、胸腺和脾脏的器官指数；流式细胞术检测小鼠胸腺和脾的CD4+T细胞亚群、CD8+T细胞亚群和CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）亚群的变化。结果：与对照组比较，模型组小鼠第16天白细胞和血小板数量显著减少，胸腺和脾脏的器官指数减少，胸腺和脾脏Treg淋巴细胞亚群比例降低；高剂量脾多肽干预后，白细胞和血小板计数显著恢复，胸腺和脾脏Treg淋巴细胞亚群比例恢复（P<0.05）。结论：脾多肽注射液对化疗后KM小鼠的骨髓抑制和免疫力低下，具有一定的治疗作用。

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21. 基于网络药理学和分子对接探讨芪参益心颗粒治疗射血分数保留型心力衰竭的作用机制

陈玉林, 蒋虎刚, 王新强, 刘凯, 李应东, 安涛, 赵信科

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (10): 1081-1092. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.10.001

摘要（460）

PDF （6309KB）（357）

目的：基于网络药理学和药理学实验揭示芪参益心颗粒治疗射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的生物活性化合物和分子机制。方法：通过TCMSP数据库收集芪参益心颗粒有效化学成分信息；DisGeNET、GeneCards、OMIM数据库获取HFpEF相关靶点；Metascape对芪参益心颗粒及HFpEF交集靶点进行GO及KEGG富集分析。利用STRING数据库PPI网络的构建与分析；Cytoscape 3.7.2软件构建网络图；对主要活性成分与核心靶点用AutoDock Vina软件分子对接，用pymol对结果进行可视化分析。用CCK8法检测各组细胞存活率，对结果分析出的重要蛋白进行蛋白免疫印迹法（Western blot）验证。结果：共得到芪参益心颗粒66个成分及对应240个靶点，HFpEF对应靶点1 931个，芪参益心颗粒与HFpEF二者交集靶点127个，主要活性成分为槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等；TNF、AKT1、IL-6、P53、JUN为核心靶点，分子对接显示关键成分与核心靶点对接良好；主要涉及了基因表达正向调节、凋亡调控、细胞增殖和衰老、缺氧反应、炎症反应等，PI3K-Akt、AGE-RAG、MAPK、TNF、IL-17为主要相关信号通路。蛋白免疫印迹法（Western blot）结果：与空白组比较，阴性对照组TNF、AKT1、IL-6、P53及JUN蛋白表达无统计学差异（P>0.05）；与阴性对照组相比，模型组TNF、IL-6、P53及JUN蛋白表达均上调（P<0.05），AKT蛋白表达下调（P<0.05）；与模型组比较，芪参益心颗粒低、中、高剂量组TNF、IL-6、P53及JUN蛋白表达均下调（P<0.05），AKT蛋白表达上调（P<0.05）。结论：芪参益心颗粒可能是通过作用于TNF、AKT1、IL-6、P53、JUN等靶点，通过参与调节基因表达细胞凋亡和增殖、缺氧反应、炎症反应等作用，从而治疗HFpEF。

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22. 血糖、血钙对急性重症胰腺炎患者预后影响的交互作用及预测效能研究

黄凯歌, 许勤华, 王伟

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (11): 1227-1234. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.11.004

摘要（455）

PDF （1200KB）（204）

目的：探讨血糖、血钙对急性重症胰腺炎（SAP）患者预后影响的交互作用，并分析其对预后的预测效能。方法：选取2019年9月至2022年10月本院收治的107例SAP患者为研究对象，根据28 d内预后情况分为不良组、良好组。比较两组治疗前、治疗3 d后、治疗7 d后血糖、血钙、改良Marshall评分、床旁急性胰腺炎严重度评分（BISAP），并分析血糖、血钙与改良Marshall评分、BISAP评分相关性。比较不同血钙患者血糖水平。Cox回归分析预后的相关影响因素。使用交互作用系数γ、相对危险度（RR）值分析血糖、血钙对预后影响的交互作用是否存在及其类型。受试者工作特征曲线（ROC）分析血糖、血钙对预后的预测效能。结果：不良组治疗后血糖、改良Marshall评分、BISAP评分高于良好组，血钙低于良好组（P<0.05）；治疗3 d后、治疗7 d后血糖与改良Marshall评分、BISAP评分呈正相关，而血钙与之相反（P<0.05）；血钙降低患者血糖水平高于血钙正常患者（P<0.05）；血钙降低对血糖升高的效应具有正向交互作用（P<0.05）；治疗3 d后、治疗7 d后血糖联合血钙预测预后的AUC大于单独指标预测（P<0.05）。结论：SAP患者血糖、血钙与病情严重程度有关，血糖、血钙对SAP患者预后的预测存在交互作用，联合检测其水平对SAP患者预后具有一定预测效能。

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23. 基于网络药理学和实验验证探讨当归黄芪超滤物治疗放射性心肌纤维化的作用机制

李雯, 蒋虎刚, 王新强, 李应东, 刘凯, 赵信科

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (6): 601-611. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.06.001

摘要（453）

PDF （2822KB）（520）

目的：通过网络药理学联合实验验证探讨当归黄芪超滤物（RAS-AM）治疗放射性心肌纤维化（RIMF）可能的作用靶点和机制。方法：使用TCMSP数据库、TCM@TAIWAN台湾中医药资料库和TCMID中医药数据库筛选RAS-AM的成分和靶点，并使用Swiss Target Prediction数据库进行靶点预测。从Gene Cards和OMIM数据库获得RIMF疾病靶点，疾病和药物的交集靶点通过韦恩在线工具获得，交集靶点通过STRING数据库获得蛋白互作关系（PPI），使用Cytoscape3.9.1软件构建“药物-成分-靶点-疾病”的可视化网络拓扑关系图。通过David数据库对核心靶点进行GO和KEGG富集分析，利用微生信平台作图。实验验证：将60只Wistar大鼠随机分为空白组、模型组、阳性药物组（1.0 mg/kg）、RAS-AM低剂量组（150 mg/kg）、RAS-AM中剂量组（300 mg/kg）、RAS-AM高剂量组（600 mg/kg），采用38Gy剂量辐射诱导建立RIMF模型，灌胃给药4周，同时观察大鼠一般情况。大鼠取血和心脏后，HE染色观察心肌组织形态学改变，ELISA法和Western blot法检测网络药理学预测的关键靶点。结果：网络药理学分析得到RAS-AM活性成分34个，靶点705个，共有靶点154个，以IL-6、VEGFA、MMP-2、MMP-9、ACE为前五的核心靶点；GO富集分析共筛选出153个条目，KEGG富集有25条通路。实验部分：HE染色结果显示各用药组心肌细胞变性、坏死好转，心肌间质中炎症细胞浸润减轻，心肌间质纤维结缔组织增生减少。ELISA与Western blot结果显示，与空白组比较，模型组IL-6、VEGFA、MMP-9表达均升高（P<0.05，P<0.01）；与模型组比较，各用药组IL-6、VEGFA、MMP-9表达均不同程度降低（P<0.05），呈剂量依赖性。结论：RAS-AM；可能通过下调IL-6、VEGFA蛋白、MMP-9蛋白等为代表的核心靶点和调控炎症通路、胶原分解等过程，多途径协同以抗RIMF。

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24. 网络药理学-分子对接分析及实验验证蒙药高尤的肾功能保护作用机制

策力木格, 胡德力根, 许良

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 968-978. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.002

摘要（453）

PDF （2207KB）（661）

目的：通过网络药理学-分子对接及动物实验探讨蒙药高尤保护肾功能的作用机制。方法：运用中药相关数据库获取高尤作用于急性肾损伤（AKI）的有效活性成分和靶点、AKI疾病的相关靶点，把靶点和成分相互构建，作用于网络，富集分析药物及疾病的信号通路，并对网络中度值较高的药效成分与核心作用靶点进行分子对接验证研究。在此基础上通过建立急性肾损伤大鼠模型给予高尤干预后检测大鼠血清中肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肾损伤分子-1（Kim-1）、胱抑素C（Cys-C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）含量并HE染色观察肾组织切片验证蒙药高尤对急性肾损伤大鼠肾功能保护作用。通过蛋白免疫印迹法（Western blot）验证预测信号通路。结果：网络药理学及分子对接分析得到关键靶点40个，并对关键靶点进行KEGG和GO富集分析，预测出ALB、AKT1、VEGFA、IL-6、CASP3等为关键靶点，癌症信号通路、TNF信号通路、PI3K/AKT信号通路等为关键通路。分子对接结果显示高尤主要的活性成分与相关作用靶点有较好的结合活性。动物实验结果表明高尤具有很好的肾功能保护作用，Cr、BUN明显低于模型组（P<0.05）；TNF-α含量明显降低（P<0.05）；急性肾损伤标志物Kim-1、Cys-C、NGAL均显著降低（P<0.05）。HE染色结果表明高尤能明显改善急性肾损伤的病理学状态。急性肾损伤模型大鼠肾组织中AKT1、p-AKT1、CASP3表达升高（P<0.05）；与模型组比较，高尤组大鼠肾组织中AKT1、p-AKT1、CASP3表达显著降低（P<0.05）。结论：高尤可通过多组分、多靶点的特点，从抗炎、抗氧化、抗血栓，抗凋亡等多通路途径发挥保护肾损伤大鼠肾功能作用，干预PKA3/AKT信号通路与细胞凋亡因子可能是其主要作用机制之一。

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25. 桑葚改善大鼠非酒精性脂肪性肝病的氧化应激损伤

汪东辉, 蒋素文, 胡爱荣, 朱波, 何哲耘, 张露侃, 王家岚, 范莹, 林恳

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (6): 609-616. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.06.002

摘要（451）

PDF （2614KB）（198）

目的：探讨桑葚对大鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）氧化应激损伤的改善作用。方法：10只SD雄性大鼠为正常组，50只NAFLD造模SD大鼠（高脂饮食持续造模8周）于第9周起随机分为模型组、桑葚低、中、高剂量组（2.5 g/kg、5.0 g/kg、10.0 g/kg）、异甘草酸镁阳性对照组（原液稀释至1.0 g/L，15 mL·kg-1·d-1），每组10只，连续灌胃6周。测定大鼠肝组织匀浆丙二醛（MDA）、腺苷三磷酸（ATP）水平，HE染色及油红O染色观察肝脏病理变化及脂肪沉积状况，Real-time qPCR检测肝组织转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）-抗氧化反应元件（ARE）相关基因［Nrf2、I型血红素抗氧化酶（HO-1）、谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）及谷胱甘肽S-转移酶P-1（GSTP-1）］的表达。结果：与正常组比较：模型组大鼠肝组织MDA水平显著升高，肝组织ATP水平及γ-GCS、GSTP-1、HO-1、Nrf2基因相对表达量均明显下降（P<0.01）；肝脏脂肪沉积明显，肝脂肪变显著。与模型组相比：桑葚各剂量组大鼠肝组织MDA水平均显著下降（P<0.05），呈剂量依赖性；桑葚中、高剂量组大鼠肝组织ATP水平、γ-GCS及Nrf2基因相对表达量均显著上升（P<0.05），桑葚低、中、高剂量组大鼠肝组织GSTP-1及HO-1基因相对表达量显著上升（P<0.05）；肝脂肪沉积改善显著，肝脂肪变不同程度改善。结论：桑葚对高脂饮食诱导NAFLD大鼠肝脂肪变有较好的预防保护功效，并可能通过影响Nrf2-ARE相关基因的表达发挥抗氧化应激效应。

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26. 达格列净对1型糖尿病小鼠心肌损伤的影响及机制研究

张雪娇, 刘洁婷, 李鲁新, 陈培剑, 丁明璐, 孙梦伟, 初彦辉, 张珍

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (3): 257-265. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.03.003

摘要（450）

PDF （4721KB）（1239）

目的：探讨达格列净对 1型糖尿病小鼠心肌损伤的影响及机制研究。方法：正常 C57BL/6J雄性小鼠随机分为正常对照组（Control）、糖尿病心肌病组（DCM）和达格列净组（DAPA）。应用链脲佐菌素（STZ）诱导并给予维持饲料联合构建糖尿病模型。DAPA组给予 10 mg·kg-1 ·d-1的达格列净灌胃，Control组与 DCM组给予等体积 0.9%氯化钠溶液灌胃。干预 8周后，应用超声机来检测各组心功能；乳酸脱氢酶（LDH）检测心肌损伤； HE染色观察心脏形态；Masson、天狼星红染色观察心脏纤维化程度；TUNEL检测心肌凋亡；免疫组化检测 NLRP3、Caspase-1、GSDMD、Collagen I、 Collagen III、α-SMA、Fibronectin胶原表达情况； qPCR法检测 Caspase-1、GSDMD、α-SMA、Fibronec-tin的 mRNA基因表达含量；Western blot法检测心肌焦亡及纤维化相关蛋白 NLRP3、Caspase-1、 GSDMD、Collagen I、Collagen III、α-SMA、Fibronec-tin、IL-18蛋白表达水平。结果：与 Control组比 DCM组表现出异常超声心动图表征，血清乳酸脱氢酶升高，心脏组织结构异常，肌纤维排列紊乱，见明显的纤维增粗、断裂。心肌组织中凋亡染色强度增加，相关焦亡指标 NLRP3、Caspase-1、GSD-MD基因和蛋白表达升高，纤维化指标 Collagen I、 Collagen III、α-SMA、Fibronectin基因和蛋白表达升高。而 DAPA组减弱了先前提到的参数的改变。结论：达格列净可以改善心肌纤维化及心肌焦亡程度从而改善糖尿病导致的心肌损伤。

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27. UPLC-QE-MS联合网络药理学分析补中益气丸治疗溃疡性结肠炎的机制及实验验证

苏欣, 罗琳

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (3): 241-251. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.001

摘要（449）

PDF （2710KB）（596）

目的：在网络药理学和实验验证的基础上，探讨补中益气丸在治疗溃疡性结肠炎中的作用机制。方法：采用UPLC-QE-MS对补中益气丸进行定性分析。从GeneCards中检索到化学成分和疾病的靶点，然后构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction networks，PPI），从GO term分析和KEGG通路分析中筛选核心靶点，建立溃疡性结肠炎小鼠模型，验证其关键靶点。结果：共筛选出123个交集靶点和24个核心靶点，共鉴定出补中益气丸的41种化学成分。KEGG分析和PPI网络分析表明，补中益气丸可能通过Akt、PI3K等途径在溃疡性结肠炎的治疗中发挥作用。动物实验结果显示，补中益气丸可显著改善溃疡性结肠炎的症状，降低血清中IL-6和TNF-α水平（P<0.01），抑制Akt-PI3K信号通路，降低PI3K蛋白表达（P<0.05）。结论：补中益气丸可能通过抑制Akt-PI3K信号通路，抑制PI3K表达，降低IL-6和TNF-α水平，在溃疡性结肠炎中发挥作用。

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28. 常春藤皂苷元通过调控巨噬细胞Mincle介导的炎症减轻银屑病小鼠皮肤损伤的作用机制

何馨雨, 钟霞, 刘鹏, 谭睿陟

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (12): 1339-1346. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.12.003

摘要（449）

PDF （3331KB）（336）

目的：观察常春藤皂苷元（hederagenin，HDG）改善银屑病小鼠皮肤损伤和炎症的作用与机制。方法：通过在C57小鼠背部祛毛并连续涂抹咪喹莫特7 d建立小鼠银屑病动物模型，造模后1 h给予HDG灌胃治疗。总计设置正常组、模型组、模型+HDG低剂量（25 mg·kg-1·d-1）、模型+HDG高剂量（50 mg·kg-1·d-1）和模型+卤米松阳性对照组（每组8只小鼠）。给药7 d后，对患处皮肤进行病理检测，以及炎症指标进行ELISA、实时定量PCR检测，Mincle及其下游信号进行免疫组织化学、免疫荧光和Western blot检测。结果：与模型组比较，HDG干预组皮肤病理损伤以及炎性细胞浸润均得到不同程度改善；实时定量PCR和皮肤组织悬液ELISA结果证实HDG干预后小鼠皮肤中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA及蛋白水平均比模型组降低（P<0.01），说明HDG具有显著抗炎症作用；免疫组织化学和Western blot结果表明，与正常组相比，模型组小鼠皮肤中Mincle的蛋白表达量显著增加（P<0.01），给予HDG干预后明显下调（P<0.01）；免疫荧光证实模型组皮肤中Mincle表达与巨噬细胞标志物F4/80共定位；Western blot实验发现，HDG在治疗组中不仅下调了Mincle的蛋白表达，同时也下调了Mincle下游信号Syk和NF-κB的蛋白磷酸化水平。结论：HDG可显著改善银屑病小鼠皮肤损伤和巨噬细胞相关炎症，其潜在分子机制可能与下调Mincle/Syk/NF-κB信号途径相关。

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29. 白藜芦醇激活自噬抑制焦亡减轻脑缺血再灌注损伤

张小良, 高赛红, 杨迎春, 汪庆钰, 贾书雨

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1240-1248. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.005

摘要（442）

PDF （4221KB）（847）

目的：研究白藜芦醇（Res）可能通过激活自噬抑制焦亡减轻脑缺血再灌注损伤（CIRI）。方法：100只SD大鼠采用线栓法制备大脑中动脉栓塞/再灌注（MCAO/I）模型，手术失败大鼠剔除，按照随机原则分为7组：假手术（Sham）组、模型对照（Model）组、白藜芦醇预处理（Res）组、3-甲基腺嘌呤（3-MA）组、白藜芦醇+3-甲基腺嘌呤（Res+3-MA）组、Z-YVAD组、Res+Z-YVAD组，每组12只。采用Longa评分、TTC染色及测量脑梗死体积评估大鼠神经功能缺损及脑损伤；免疫组化、免疫荧光及免疫印迹法检测自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II、P62及焦亡相关蛋白NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1β的表达。结果：白藜芦醇预处理可以改善大鼠神经功能缺损，减小脑梗死体积，上调自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II，下调P62及焦亡相关蛋白NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1β的表达。自噬抑制剂3-MA可以完全逆转Res的上述作用。加入焦亡抑制剂Z-YVAD后，自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II及P62变化不明显，NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1β的表达明显减少，大鼠神经功能缺损加重，脑梗死体积增大。结论：Res可能通过激活自噬抑制焦亡减轻脑缺血再灌注损伤，可能与 P62蛋白的调控有关。

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30. 小檗碱抑制乳腺癌细胞增殖的网络药理学分析及体外细胞验证

张慧慧, 金乐, 刘苏, 陈洪晓, 陈昭琳, 唐丽琴

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (3): 332-338. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.03.005

摘要（441）

PDF （1702KB）（192）

目的：基于网络药理学和体外细胞实验探究小檗碱对乳腺癌细胞的作用机制。方法：首先，以小檗碱与乳腺癌作为研究对象，通过VEEN图筛选两者交集靶点，利用R语言进行GO功能和KEGG富集分析，利用Autodock Vina和 Pymol软件进行分子对接及可视化。然后，小檗碱处理乳腺癌 MCF-7细胞24 h后，进行体外细胞实验验证。采用CCK-8法检测细胞活力，Edu和平板克隆检测细胞增殖克隆能力，An-nexin V-FITC/PI双染法和Western blot检测细胞凋亡。利用激光共聚焦和CETSA验证小檗碱和AKT1蛋白的结合作用。结果：网络药理学结果表明，小檗碱与核心靶点 AKT1、AKT2、MAPK3等均有较好的结合。小檗碱（20、40、80 μmol/L）能明显抑制 MCF-7细胞的增殖克隆能力并且呈浓度依赖性（P<0.05，P<0.01）。激光共聚焦和CETSA实验结果显示，小檗碱和AKT1具有结合作用，且两者结合之后稳定性增强。结论：小檗碱通过与AKT1蛋白靶向结合，抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖并诱导其凋亡。

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31. 阿霉素/铜复合物诱导肝癌细胞发生铜死亡的机制研究

刘静, 雷国杰, 曹靖昊, 余灵艳, 杜璟, 王莹

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (1): 1-10. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.01.001

摘要（437）

PDF （5391KB）（394）

目的：探究阿霉素/铜（DOX/Cu）复合物诱导肝癌细胞铜死亡的作用机制。方法：采用DOX/Cu 0、2.5、4、7.5、10和12.5 μmol/L处理人肝癌细胞株Huh7，CCK-8法检测细胞活力，激光共聚焦显微镜和增殖试剂盒观察细胞增殖水平，细胞划痕实验测定细胞侵袭能力，流式细胞术检测细胞内活性氧（ROS）和铜离子水平，Western blot检测出细胞内铁硫簇蛋白表达水平。结果：随着DOX/Cu浓度的升高，细胞活力、细胞增殖能力和侵袭能力逐渐下降。铜离子螯合剂（TTM）能显著恢复DOX/Cu对细胞活力的影响。DOX/Cu处理细胞后，铜死亡相关指标细胞内铜离子和ROS水平显著升高，并伴随着铁硫簇蛋白的丢失。结论：DOX/Cu可通过铜死亡的方式抑制肝癌细胞。

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32. 大黄糖络丸通过AMPK/mTOR/ULK1通路调控糖尿病肾病小鼠足细胞自噬的作用机制研究

苏蓓蓓, 杨丽霞, 梁永林, 朱向东, 杨霞, 薛春霞, 章溥, 裴晓丽

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (3): 260-269. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.003

摘要（432）

PDF （6320KB）（508）

目的：探究大黄糖络丸（DHT）基于腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/unc-51样激酶1（AMPK/mTOR/ULK1）信号通路对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）小鼠的干预作用。方法：40只造模成功的C57BL/KSJ-db/db（以下简称db/db）小鼠随机分为模型组，达格列净组（1.5 mg·kg-1·d-1），DHT高、中、低剂量组（3.6、1.8、0.9 g·kg-1·d-1），每组8只；另取10只C57BL/KSJ-db/dm（以下简称db/m）小鼠为正常组，正常组和模型组给予生理盐水，治疗组小鼠分别给予相应药物，连续给药10周，1次/d。于给药0、4、8、10周固定时间，禁食不禁水12 h，取尾静脉血检测空腹血糖（FBG）；于给药0、5、10周末收集尿液检测尿中白蛋白、肌酐含量，计算尿白蛋白肌酐比值（ACR）；给药10周后，检测各组小鼠24 h尿总蛋白，血肌酐（Scr），尿素氮（BUN）含量；蛋白免疫印迹法检测肾脏组织p-AMPK、p-mTOR及p-ULK1蛋白的表达水平，以及自噬关键分子酵母Atg6同系物1（Beclin-1）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）、P62蛋白的表达水平；免疫组化法检测肾脏组织足细胞裂孔膜蛋白（Nephrin、Podocin）的表达水平；采用光学显微镜和透射电镜观察肾脏组织病理形态学变化。结果：与模型组比较，达格列净组和DHT组小鼠FBG、ACR、24 h尿总蛋白均降低，Scr、BUN无统计学差异；肾组织中p-AMPK、p-ULK1表达水平升高，p-mTOR表达水平降低及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1表达水平升高，P62表达水平降低（P<0.01，P<0.05）；肾小球的足细胞裂孔膜蛋白Nephrin、Podocin表达水平升高（P<0.01，P<0.05）；肾脏病理损害减轻；透射电镜显示自噬小体、自噬溶酶体数量增加。结论：DHT可能通过调控AMPK/mTOR/ULK1信号通路，增强足细胞自噬，保护肾小球，延缓DN发展进程。

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33. 蜂蜜对大鼠血尿酸水平及肾损伤研究

许秀荷, 何晓丽, 周佳顺, 潘丽珠, 周卓君, 李佳悦, 王彩霞, 袁伟, 朱桂琦

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (7): 743-750. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.004

摘要（432）

PDF （1023KB）（627）

目的：观察氧嗪酸钾模型大鼠饮用洋槐蜂蜜（AH）水溶液后，对大鼠血尿酸水平及肾功能的影响。方法：雄性SD大鼠60只，随机分为空白对照组（CON组）、氧嗪酸钾模型组（OA模型组）、10%果糖组（10%F组）以及不同浓度蜂蜜组（25%、12.5%及6.25%AH组）。所有大鼠正常饲料喂养，CON对照组每日皮下注射5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液同时饮用无菌水，其余各组大鼠每日皮下注射100 mg/kg OA CMC-Na混悬溶液，同时饮用无菌水、果糖或不同浓度AH水溶液。本实验为期4周。实验前及实验期间大鼠每周称重并取血一次，实验结束后取血、尿、粪便及肾脏组织，测定血、尿、粪便中尿酸含量、血清肌酐（Cre）及尿素氮（BUN）水平及肾脏组织炎症因子，并进行肾脏组织病理切片观察。结果：与空白对照组相比，蜂蜜可显著降低大鼠体质量（P<0.05），增加大鼠肾脏脏器系数，升高大鼠血尿酸、尿尿酸（UUA）、血清肌酐及尿素氮水平，降低大鼠粪尿酸（FUA）水平；蜂蜜可下调大鼠肾脏组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平（P<0.05）、上调单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）及转化生长因子β1（TGF-β1）表达水平；蜂蜜能引起大鼠肾脏组织肾小管轻微到轻度扩张及轻到中度嗜碱性病变，并具有剂量依赖性。结论：在研究剂量范围内，蜂蜜能引起大鼠高尿酸血症、肾小管扩张及嗜碱性病变，导致肾功能损伤。

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34. 基于代谢组学与网络药理学研究四黑方对斑马鱼黑色素的作用机制

苏琪辉, 王婧, 雒荣荣, 黄玉荣, 李欣, 王颖莉, 贾颖

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 988-1001. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.004

摘要（426）

PDF （4001KB）（1729）

目的：联合网络药理学与代谢组学研究四黑方（SHF）改善色素缺失症（pigment deficiency disease，PD）的作用机制。方法：以1-苯基-2-硫脲（phenylthiourea，PTU）诱导的色素缺失性疾病斑马鱼胚胎为动物模型，分析SHF提取物（0.01、0.02、0.04 mg/mL）对斑马鱼胚胎黑色素细胞形态、黑色素面积、酪氨酸酶活性、黑色素含量的影响；采用超高效液相色谱-质谱（ultra high performance liquid chromatography-mass spectrometry，UHPLC-MS）对SHF治疗缺黑色素斑马鱼胚胎模型筛选差异代谢物，获得相关代谢通路。运用网络药理学获取SHF治疗PD的关键靶点，进行KEGG通路富集分析。将鉴定得到的差异代谢物和SHF与PD交集靶点导入Metscape插件，建立“代谢物-反应-酶-基因”网络，寻找关键代谢物、靶点和代谢通路。结果：SHF治疗后能增加斑马鱼黑色素形成，激活酪氨酸酶活性，提高黑色素含量。代谢组学分析获得54个差异代谢物，对上述代谢物进行代谢通路分析，涉及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成、甘油磷脂代谢、酪氨酸代谢、亚油酸代谢、氨酰基-tRNA生物合成等通路。网络药理学得到成分和疾病交集靶点55个，KEGG涉及胰腺癌、TNF、癌症等信号通路。代谢组学和网络药理学联合分析确定了4个关键靶点：COMT、CYP1B1、TYR、ALDH2；3个关键代谢物：L-Tyrosine、homovanllate、L-Lysine；3个重要代谢途径：酪氨酸代谢、缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸降解、赖氨酸代谢。结论：SHF对PD具有良好的改善作用，联合代谢组学与网络药理学得到SHF可能通过调控L-Tyrosine这一代谢物，增强对酪氨酸代谢通路的影响，从而促进黑色素的形成。

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35. “杜仲-当归”调控NLPR3炎症小体对骨关节炎大鼠改善作用的研究

王鑫昱, 陈亦鹏, 马永力, 何君妃

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (7): 751-757. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.005

摘要（425）

PDF （2692KB）（741）

目的：探究药对“杜仲-当归”对骨关节炎（osteoarthritis，OA）大鼠膝组织的改善效果及对NLPR3炎症小体的调控。方法：24只雄性SD大鼠随机挑选18只采用前交叉韧带切断术（ACLT）进行OA造模，随后将大鼠分为正常组、OA模型组、杜仲-当归组和阳性药物组，每组6只，后两组分别给与“杜仲-当归”或西乐葆和奥泰灵混合液治疗8 周。收集大鼠外周血，ELISA测定IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α水平；另取大鼠膝关节软骨组织，HE染色观察病理改变，番红-固绿染色观察软骨钙化情况并行OARSI评分，免疫组化和TUNEL染色分别检测膝关节软骨组织Caspase1、CollagenⅡ表达和软骨细胞凋亡情况，Western blot检测基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、p53、p21、NLPR3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、Pro-Caspase-1蛋白表达。结果：与正常组相比，OA模型组大鼠血清IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α水平均显著上升（P<0.01），膝关节损伤明显，OARSI评分显著升高（P<0.01），软骨细胞凋亡显著增加（P<0.01），组织Caspase1含量、MMP-13、p53、p21、NLPR3、ASC、Pro-Caspase-1蛋白表达均显著升高（P<0.01），而CollagenⅡ含量和TIMP-1蛋白表达显著降低（P<0.01）。与OA模型组相比，杜仲-当归组和阳性药物组大鼠血清IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α水平显著下降（P<0.05），膝关节损伤改善，OARSI评分降低（P<0.01），软骨细胞凋亡显著减少（P<0.01），组织Caspase1含量，MMP-13、p53、NLPR3、Pro-Caspase-1蛋白表达显著降低（P<0.05）、CollagenⅡ含量和TIMP-1蛋白表达显著增加（P<0.05），杜仲-当归组大鼠p21、ASC蛋白表达显著降低（P<0.01）。结论：“杜仲-当归”可改善OA大鼠软骨病变，其作用可能与介导NLPR3/ASC/Pro-Caspase-1炎性体通路，下调IL-1β及相关炎性因子水平、抑制软骨细胞凋亡有关。

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36. 基于代谢组学研究黄芪甘草汤调控SIRT1/FOXO1通路预防三氧化二砷诱导的QT间期延长的作用机制

徐兰, 海洋, 任珂, 张雅荣, 曹浩时, 刘东玲

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (2): 130-138. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.02.002

摘要（422）

PDF （3132KB）（386）

目的：基于代谢组学探索黄芪甘草汤防治三氧化二砷诱导QT间期延长的保护作用及其机制。方法：建立三氧化二砷诱导大鼠QT间期延长模型。检测大鼠心电图、血常规、代谢组学差异代谢物，并结合网络药理学收集关键靶点，通过功能注释、通路富集分析筛选黄芪甘草汤保护作用的可能候选基因与通路，并进行体外实验验证。结果：黄芪甘草汤对三氧化二砷诱导的SD大鼠QT间期具有显著的缓解作用（P<0.05）；GO富集分析发现黄芪甘草汤和三氧化二砷诱导QT间期延长的关键靶点主要涉及炎症应答、活性氧、氧化应激等生物过程，内细胞囊泡、褶皱、内细胞囊泡膜等细胞组分，SMAD结合、R-SMAD结合、信号受体激活剂的活性等分子功能；KEGG通路分析发现其主要富集于PI3K-Akt信号通路、脂质和动脉硬化、FOXO信号通路、TNF信号通路、HIF-1等信号通路。通过体外H9c2细胞模型，验证了黄芪甘草汤能够逆转SIRT1、FOXO1蛋白表达。结论：黄芪甘草汤可能通过调控SIRT1/FOXO1信号通路，从而改善三氧化二砷诱导QT间期延长，减轻三氧化二砷心脏毒性。

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37. 当归多糖通过抑制GRP78、p-PERK、p-Eif2α表达改善糖尿病KK-Ay小鼠肝内质网应激

马仙康, 杨丽霞, 崔阳阳, 米登海

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (8): 926-936. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.08.009

摘要（416）

PDF （3112KB）（915）

目的：探讨当归多糖对糖尿病KK-Ay小鼠肝内质网应激的调节机制。方法：将40只糖尿病KK-Ay小鼠随机分为模型组、二甲双胍组、当归多糖高、中、低剂量组，每组8只。C57BL/6J小鼠8只作为空白对照组。当归多糖高、中、低剂量组分别灌胃当归多糖400、200、100 mg/kg，二甲双胍组灌胃盐酸二甲双胍200 mg/kg，正常组和模型组灌胃等体积生理盐水，每周测小鼠空腹血糖和体质量。灌胃4周后，测量小鼠血清中甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量；RT-PCR观察肝组织中葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、磷酸化胰腺内质网激酶（p-PERK）、磷酸化α亚基的真核起始因子2（p-Eif2α）的mRNA表达；Western blot、免疫组化检测小鼠肝组织中GRP78、p-PERK、p-Eif2α的蛋白表达。HE染色观察肝脏组织病理学变化。结果：与空白组相比，模型组TC、TG、LDL-C的水平显著升高（P<0.01），HDL-C的水平明显降低（P<0.01）；与模型组相比，二甲双胍组，当归多糖高、中剂量组TC、TG、LDL-C的水平显著降低（P<0.05，P<0.01），HDL-C的水平明显升高（P<0.05，P<0.01）；与空白组相比，模型组小鼠GRP78、p-PERK、p-Eif2α的表达显著上调（P<0.01），与模型组相比，当归多糖高、中、低剂量组GRP78、p-PERK、p-Eif2α的表达显著下调（P<0.05，P<0.01），且高剂量组效果最佳；与模型组相比，当归多糖组小鼠肝组织致密，空泡样变性减少，肝脏脂肪化降低，肝细胞逐渐排列整齐，肝窦结构趋于清晰，且效果呈剂量依赖性。结论：当归多糖可显著改善糖尿病KK-Ay小鼠肝损伤，其作用机制可能与当归多糖抑制内质网应激相关蛋白和因子GRP78、p-PERK、p-Eif2α的表达，改善内质网应激有关。

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38. 红杉黄酮通过下调PI3K/AKT信号通路抑制胃癌细胞增殖侵袭等干细胞特性

王艳, 张金辉, 赵永辰, 刘宏祥, 刘亚维, 苗欢欢, 杨信才

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (5): 508-513. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.05.004

摘要（416）

PDF （1508KB）（414）

目的：探究红杉黄酮影响胃癌细胞的分子机制。方法：通过梯度浓度红杉黄酮处理胃癌细胞系AGS细胞，再使用PI3K/AKT信号通路激活剂对细胞进行诱导。采用CCK-8检测红杉黄酮对AGS细胞的最佳抑制浓度及时间，使用平板克隆、Transwell、细胞划痕实验检测细胞的增殖、迁移、侵袭能力变化。Western blot检测PI3K/AKT信号通路关键蛋白p-PI3K、PI3K、p-AKT、AKT。结果：红杉黄酮呈浓度依赖抑制AGS细胞，其半抑制浓度为0.5 mmol/L，最佳处理时间为48 h。红杉黄酮处理AGS细胞后，p-PI3K与p-AKT表达下调，AGS细胞增殖减少，迁移、侵袭能力降低；PI3K/AKT信号通路激活剂处理后，p-PI3K与p-AKT表达被部分逆转，增殖、迁移、侵袭能力降低也得到部分改善。结论：红杉黄酮通过失活PI3K/AKT信号通路抑制胃癌细胞增殖、迁移、侵袭等恶性行为。

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39. 青蒿琥酯抑制巨噬细胞释放前炎症细胞因子的分子作用机制研究

廖梦玲, 汪艳, 罗静, 王诺妍, 华玲, 张瑜, 邓非, 袁月, 周军, 周红

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (9): 969-978. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.09.002

摘要（413）

PDF （1437KB）（237）

目的：革兰阴性菌细胞膜上的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）与重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的发生发展密切相关。局部和全身单核细胞/巨噬细胞在SAP炎症过程中起着重要作用。青蒿琥酯（artesunate，AS）通过减少前炎症细胞因子的释放来保护重症急性胰腺炎大鼠。本研究进一步探讨AS抗炎作用的分子机制。方法：采用酶联免疫吸附试验研究上清液中前炎症细胞因子的释放水平；实时定量荧光PCR方法检测PI3K-III及其信号通路关键分子mRNA的表达。最后，通过免疫印迹法检测PI3K-III的磷酸化水平，观察AS发挥抗炎作用的分子机制与PI3K-III磷酸化水平之间的联系。结果：与LPS （100 ng/mL）组相比，LPS+AS组能显著抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞释放前炎症细胞因子；LPS+3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）组能显著抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞释放TNF-α。与Medium组相比，LPS组能显著增加小鼠腹腔巨噬细胞中PI3K-III及其关键分子的mRNA表达。最后，与LPS （100 ng/mL）组相比，LPS+AS组能显著抑制LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞中PI3K-III磷酸化水平的增加。结论：AS的抗炎机制与抑制PI3K-III磷酸化水平密切相关。

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40. 牡荆素调控Epac1/Rap1通路介导H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用机制

甘琴, 王鑫, 杨换花, 董六一

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (10): 1091-1099. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.10.002

摘要（411）

PDF （3562KB）（277）

目的：研究Epac/Rap1信号通路在H9c2细胞缺氧复氧损伤中的作用，并探明牡荆素（vitexin，VT）调控Epac/Rap1信号通路保护心肌细胞缺氧复氧损伤的作用机制。方法：采用氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation，OGD）构建H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤模型。实验随机分为7组：正常对照组、OGD组、OGD+VT组、OGD+Epac1激动剂（8-CPT）+VT组、OGD+Epac1抑制剂（ESI-09）+VT组、OGD+8-CPT+VT+PKA抑制剂（H-89）组、OGD+ESI-09+VT+H-89组。MTT检测细胞活力；LDH检测细胞损伤；Western blot检测H9c2细胞中Epac1及其下游Rap1-GTP、CaMK II和ERK蛋白的表达量；免疫荧光检测H9c2心肌细胞中Epac1和Rap1蛋白的表达；PCR实时荧光定量检测H9c2心肌细胞中Rap1和Epac1的mRNA表达；钙离子荧光探针（Fluo-3 AM）检测细胞内［Ca2+］i含量；Co-IP检测细胞中Epac1与Rap1的相互作用。结果：与正常对照组相比，OGD组H9c2心肌细胞在缺氧5 h复氧1 h后，LDH释放量显著升高，心肌细胞细胞活力显著降低，Epac1蛋白表达显著升高，Rap1活化，Rap1-GTP上调。VT（10 μmol/L）可显著抑制OGD后H9c2心肌细胞Epac1的激活，继而抑制其下游Rap1活性形式Rap1-GTP的表达，另外CaMK II蛋白表达下调，但ERK磷酸化增加，同时减轻心肌细胞内钙超载；8-CPT可抵消VT的作用，ESI-09与VT联合处理后具有协同作用；H-89对心肌细胞Epac1及其下游相关蛋白表达无影响。结论：缺氧复氧可介导心肌细胞Epac1/Rap1信号通路激活，VT通过抑制Epac1/Rap1信号通路，下调CaMK II蛋白表达，促进ERK磷酸化，对心肌细胞缺氧复氧损伤起保护作用。

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