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1. 氨溴索联合左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌生物膜抑制和清除能力的研究

李小宁, 余潇, 黄晨蕾, 曹若楠, 李婕, 朱国萍

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (10): 1103-1110. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.002

摘要（369）

PDF （2791KB）（208）

目的：研究氨溴索联合左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌生物被膜的抑制和清除作用，旨在为临床提供拮抗肺炎克雷伯菌生物膜形成和治疗的新策略。方法：收集不同耐药性肺炎克雷伯菌各15株，将其分为敏感组（野生菌组）、超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-Lactamases, ESBLs）组、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）组，采用结晶紫染色法进行生物被膜半定量检测，再从各组中选取3株生物被膜产量相近的菌株，采用微量肉汤稀释法测定氨溴索和左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度（MIC）；棋盘稀释法测定不同浓度氨溴索对左氧氟沙星MIC的影响以及通过计算部分抑菌浓度指数（FIC）判断联合效果和选择最佳协同浓度；采用结晶紫法联合激光扫描共聚焦荧光显微镜研究不同浓度药物对肺炎克雷伯菌生物被膜的形成抑制试验和清除试验。结果：3组细菌生物被膜均在第5天达到成熟，两两比较发现敏感组较ESBLs组和CRKP组更易形成且产量更多（F=3.725，P=0.032）；棋盘稀释法显示，随着氨溴索浓度的增加，3组细菌左氧氟沙星MIC值的几何均数均明显下降，呈显著的负相关，且联合药敏结果显示，两药组合均呈现协同作用；在生物被膜形成抑制试验中，随着氨溴索浓度的增加，其抑制率均达到了75%以上，但其生物被膜清除率却未达到70%。结论：氨溴索联合左氧氟沙星对临床早期抑制肺炎克雷伯菌生物被膜形成具有指导意义，且其最佳协同浓度为0.49 mg/mL氨溴索+4 μg/mL左氧氟沙星。

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2. 雷帕霉素孕期干预对子代自闭症模型大鼠认知功能的影响

杨丽勤, 朱静, 徐文婷, 徐诗逸, 卫志成, 秦雯, 汪萌芽

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (8): 841-847. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.08.001

摘要（333）

PDF （1289KB）（119）

目的：观察雷帕霉素孕期干预对子代自闭症模型大鼠认知功能的影响。方法：取14只孕鼠随机分为正常组（n=3）、模型组（n=4）、雷帕霉素（RAPA）对照组（n=3）和干预组（n=4），其中模型组和干预组孕12.5 d大鼠用丙戊酸钠（VPA）600 mg/kg一次性腹腔注射制备子代自闭症模型，RAPA对照组和干预组从孕13 d开始每天给孕鼠灌胃RAPA 4 mg/kg直至子代大鼠23 d断奶，正常组和模型组孕鼠给予溶剂麻油对照。在上述4组孕鼠生产后取全部子代雄性幼鼠分别为15，27，21和26只，进行行为学检测鉴定模型，并进一步检测子代大鼠的机械刺激缩足反应阈值（PWMT）、不同光强度下的甩尾反射潜伏期（TFL）和学习记忆功能。结果：模型组大鼠的生长发育指标和探究行为能力均低于正常组，且较正常组大鼠有强烈的重复刻板行为（P<0.05），而干预组与模型组的各项检测指标相比均呈逆转（P<0.05）；模型组大鼠的PWMT较正常组升高（P<0.01），干预组大鼠的PWMT较模型组降低（P<0.01）；4组大鼠的TFL均呈现随光刺激强度增强而缩短的时反应量-效关系（TDRR，P<0.01），其中模型组大鼠的TDRR曲线较正常组右移（P<0.01），干预组较模型组左移（P<0.01），并在光强度34、51、76时模型组的TFL较正常组延长（P<0.01），干预组较模型组缩短（P<0.01）；Morris水迷宫实验的空间探索检测中，模型组的大鼠穿越原平台位置的次数较正常组减少（P<0.01），干预组较模型组增加（P<0.05）。结论：雷帕霉素孕期干预对子代自闭症模型大鼠的行为障碍、痛觉耐受及记忆能力都有一定程度的缓解作用。

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3. 槲皮素干预肾间质成纤维细胞糖酵解抗肾间质纤维化机制研究

马月, 马旺博, 周智华, 常静雯, 范方田

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (2): 121-129. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.02.001

摘要（321）

PDF （7590KB）（132）

目的：从干预肾间质成纤维细胞的糖酵解角度研究槲皮素（Que）在体内外抗纤维化的作用和机制。方法：体内实验，小鼠分组给药，剖取肾脏，称重并进行组织病理学检查和生化指标检测；体外实验，不同试剂处理大鼠正常肾成纤维细胞（NRK-49F细胞），提取蛋白，采用蛋白免疫印迹（Western Blot）法检测NRK-49F细胞活化指标α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、增殖细胞核抗原（PCNA）等蛋白的表达情况；采用荧光法考查Que对转化生长因子-β（TGF-β1）和表皮细胞生长因子（EGF）诱导的NRK-49F细胞葡萄糖摄取的影响；乳酸检测试剂盒检测不同实验组细胞的乳酸含量；荧光定量PCR法检测Que对TGF-β1和EGF诱导的NRK-49F细胞糖酵解关键酶己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和肌肉丙酮酸激酶同工酶2（PKM2）的mRNA的影响。结果：与UUO组比较，Que给药组肾脏组织形态结构均有不同程度的缓解，与抑制糖酵解有关，且小鼠血清中尿素氮（BUN）水平和血肌酐（Scr）水平呈现明显的下降趋势；NRK-49F细胞中乳酸生成和葡萄糖摄取量逐渐减少，Que对TGF-β1和EGF诱导的RIF的糖酵解关键酶的mRNA水平逐渐降低，并与PKM2有关。结论：Que能够抑制NRK-49F细胞PKM2酶活性和糖酵解，并减少TGF-β1诱导的肌成纤维细胞活化。

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4. 青黛散外用凝胶对特异性皮炎小鼠的改善作用研究

黄玉荣, 张红强, 游蓉丽, 贾颖, 王艳, 樊杰, 王颖莉

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (1): 19-28. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.01.003

摘要（320）

PDF （11779KB）（118）

目的：研究青黛散凝胶（Qingdaipowder Gel, QDPG）对小鼠特异性皮炎（AD）模型的影响及青黛散醇提物的抑菌作用。方法：采用2，4-二硝基氯苯（DNCB）反复皮肤诱导建立小鼠AD模型，将56只小鼠随机分为空白组、模型组、尤卓尔组（Hyd，1.5 mg/cm2）、基质组、青黛散凝胶高剂量组（QDPG-H，240 mg/cm2）、青黛散凝胶中剂量组（QDPG-M，120 mg/cm2）、青黛散凝胶低剂量组（QDPG-L，60 mg/cm2）剂量组。外用皮肤给药，每日1次，连续12 d，分析各组小鼠皮损、耳廓肿胀度、胸腺脾脏指数，苏木素-伊红（HE）染色观察皮损组织的病理变化，酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清中免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素4（IL-4）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和γ干扰素（IFN-γ）的炎症因子水平。采用滤纸片法和最小抑菌浓度（MIC）法，确定青黛散醇提物对特异性皮炎主要致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌的抑菌活性。结果：与模型组相比，Hyd组和QDPG各剂量组耳廓肿胀度显著降低（P<0.01）、皮层厚度显著降低（P<0.01），血清中IL-4、IL-6、IgE、IFN-γ和TNF-α水平显著降低（P<0.01），IFN-γ/IL-4的比值升高（P<0.05），QDPG-H剂量组胸腺脾脏指数降低（P<0.05）。青黛散醇提物对大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌的MIC值分别为31.25 mg/mL和62.5 mg/mL。结论：QDPG能有效缓解特异性皮炎的症状，其作用机制可通过抑制致病菌、调节T辅助细胞TH1/TH2的平衡，改善AD模型小鼠的皮损。

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5. 口服脾多肽改善氨水诱导的小鼠咳嗽和体内炎症

毛姝英, 金蔚, 付思思, 刘珂安琪, 周志豪, 王广基, 梁艳

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (6): 601-607. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.001

摘要（299）

PDF （5468KB）（189）

目的：研究口服脾多肽对小鼠咳嗽和体内炎症的改善作用，旨在拓展免疫调节剂脾多肽在临床上的应用，为临床提供缓解咳嗽和炎症治疗的新策略。方法：采用浓氨水诱导小鼠咳嗽模型，每天记录小鼠6 min内的咳嗽频率和耐受潜伏期；采用HE染色、脾指数评估小鼠脾、肺的组织病理变化；采用ELISA检测小鼠脾、肺组织中的TNF-α、IL-1β、IL-6水平。结果：口服脾多肽可以一定程度上延长小鼠对浓氨水的耐受潜伏期，显著降低小鼠的咳嗽频率；HE染色结果表明口服脾多肽可以显著减少小鼠的肺泡表面积，改善肺部扩张；ELISA结果表明口服脾多肽降低脾、肺内的部分促炎因子水平。结论：脾多肽可以缓解氨水诱导的小鼠咳嗽和类似肺气肿症状，提高小鼠的机体免疫能力，改善小鼠的体内炎症。

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6. 天麻钩藤饮抑制铁死亡-脂质代谢保护鱼藤酮诱导的PC12细胞损伤

郭宇婷, 李珊珊, 李庆林

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (1): 8-14. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.01.002

摘要（291）

PDF （7785KB）（89）

目的：研究天麻钩藤饮（TGY）对鱼藤酮（Rot）诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的影响及可能的机制。方法：采用Rot建立和培养PC12细胞神经损伤模型并利用MTT比色法测定细胞存活率，确定Rot的最佳造模浓度以及TGY的有效干预浓度。流式细胞仪检测细胞的脂质活性氧（ROS）水平并用荧光倒置显微镜观察细胞荧光强度的变化；生化试剂盒检测超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽（GSH）的水平和活力变化以及丙二醛（MDA）含量的变化。透射电子显微镜观察细胞线粒体形态变化，蛋白免疫印迹法检测细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4），溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）蛋白表达。结果：0.6 μmol/L Rot处理细胞24 h后，细胞存活率接近50%（56.7%±9.9%），TGY预处理12 h后可抑制Rot的损伤程度。同时，减少乳酸脱氢酶（LDH）的漏出率，并呈现一定的量效关系。Rot处理后的细胞内脂质ROS含量升高，而给予TGY预处理后有效降低Rot损伤的细胞内脂质ROS的含量，降低Rot处理后的MDA水平，并提高SOD活力和GSH水平。通过透射电镜观察到与正常组相比，0.6 μmol/L Rot处理后细胞的线粒体皱缩，TGY预保护处理后，PC12细胞的线粒体形态有一定程度的改善。Western blot的结果呈现出TGY预处理后可以在一定程度提高Rot损伤后GPX4的表达，下降ACSL4、LPCAT3的表达。结论：TGY可以上调GPX4蛋白的表达，下调ACSL4、LPCAT3蛋白的表达，抑制不饱和脂肪酸的氧化，降低脂质过氧化水平和ROS的含量，从而改善神经损伤。

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7. SLC7A11在右美托咪定预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤引起铁死亡中的保护作用

张天雪, 张蕾, 郝颖香, 高明晶, 吴林, 冷玉芳

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (7): 738-743. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.003

摘要（286）

PDF （2202KB）（213）

目的：评价SLC7A11在右美托咪定预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤引起铁死亡中的作用。方法：24只雄性健康SPF级C57BL/6J小鼠，8周龄，体质量22～25 g，随机数表法分成4组：假手术组（S组）、肠缺血再灌注组（II/R组）、右美托咪定组（DEX组）、右美托咪定+SLC7A11抑制剂组（DIKE组），每组6只。夹闭肠系膜上动脉（superior mesenteric artery, SMA）45 min，再灌注30 min建立小鼠肠缺血再灌注损伤模型。DEX组和DIKE组夹闭SMA前30 min腹腔注射25 μg/kg DEX，S组和II/R组腹腔注射等量生理盐水；DIKE组缺血前90 min腹腔注射SLC7A11抑制剂Imidazole ketone erastin 50 mg/kg。再灌注30 min时处死小鼠，距回盲瓣约5 cm处取小肠组织，HE染色光镜下观察肠黏膜病理改变并行Chiu评分，比色法测定小肠组织Fe2+、丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，微板法测定谷胱甘肽（glutathione, GSH）含量，免疫印迹法检测小鼠小肠组织SLC7A11、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）的表达。结果：与S组比较，其余3组小肠组织Chiu评分、Fe2+和MDA含量升高，GSH含量降低，SOD活性下降，SLC7A11、GPX4表达下调（P<0.05）；给予右美托咪定后明显降低小肠组织Chiu评分、Fe2+和MDA含量，增加SOD活性和GSH含量，SLC7A11、GPX4表达上调（P<0.05）；腹腔注射SLC7A11抑制剂后得到的结果相反。结论：SLC7A11的激活在右美托咪定减轻小鼠肠缺血再灌注损伤引起的铁死亡中发挥保护作用。

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8. 索拉非尼诱导线粒体功能紊乱激活肝癌细胞氧化损伤

胡婉晔, 袁晨, 胡嘉钰, 王海瑞, 李焕娟, 王莹

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (12): 1352-1359. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.12.003

摘要（283）

PDF （3573KB）（197）

目的：探讨索拉非尼（sorafenib）是否能通过诱导线粒体的功能紊乱激活肝癌细胞氧化应激损伤，最终导致肝癌细胞死亡。方法：不同浓度索拉非尼处理肝癌细胞Huh7、HCC-LM3，应用CCK-8法进行细胞活力测定；利用TMRM（tetramethylrhodamine）探针测定线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential, MMP）变化；利用Seahorse细胞能量代谢检测仪监测线粒体耗氧速率；采用MitoSOX（mitosox mitochondrial superoxide indicator）荧光探针测定线粒体活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平；应用DCF-DA（dichloro-fluorescein diacetate）探针测定细胞内总ROS；通过谷胱甘肽（glutathione, GSH）预处理，观察其对索拉非尼诱导的氧化损伤及细胞死亡的恢复。结果：随着索拉非尼浓度升高，肝癌细胞Huh7、HCC-LM3的活力逐渐降低，并且抑制线粒体氧呼吸，导致氧化磷酸化的减弱及MMP的下降，最终导致线粒体及细胞质中ROS堆积从而激发细胞氧化应激损伤。而非酶抗氧化剂GSH可有效逆转索拉非尼诱导的氧化损伤和细胞死亡。结论：索拉非尼可通过诱导肝癌细胞线粒体功能紊乱，导致ROS累积，激活细胞氧化损伤，而GSH可恢复索拉非尼诱导的氧化应激损伤。因此，通过诱发肝癌细胞谷胱甘肽的缺乏可作为增强索拉非尼疗效的治疗新方案。

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9. FXR激动剂GW4064改善他克莫司诱导的移植术后糖尿病

李豪, 李玲, 夏志平, 叶啟发, 彭贵主

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (4): 466-472. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.04.018

摘要（273）

PDF （3758KB）（164）

目的：研究他克莫司诱导的移植术后糖尿病在小鼠肾脏中相关糖代谢基因的表达及法尼酯X受体（FXR）激活调节葡萄糖代谢的相关机制。方法：用他克莫司和他克莫司+FXR激动剂（GW4064）分别处理HK-2细胞系并设置对照组，72 h以后检测细胞中FXR、小异二聚体伴侣-1（SHP-1）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖转运蛋白-2（GLUT2）的基因表达水平。用他克莫司和他克莫司+FXR激动剂分别将C57BL/6J雄性小鼠灌胃12周，对照组给予生理盐水，观察小鼠体重和血糖变化；动物处理后，分别检测FXR、SHP-1、PEPCK、GLUT2等基因的表达。结果：在细胞实验中，与对照组相比，他克莫司治疗组的FXR、SHP-1、GLUT2基因表达下降（P<0.05），PEPCK基因的表达明显上调（P<0.05）。在动物实验中，与对照组相比，他克莫司治疗组的血糖值明显增高（P<0.05），他克莫司+FXR激动剂联合干预组的血糖值显著下降（P<0.05），小鼠肾脏的FXR、SHP-1、GLUT2基因表达上调（P<0.05），PEPCK基因的表达显著下降（P<0.05）。结论：FXR激动剂能够改善他克莫司诱导移植术后糖代谢异常。因此，FXR可能是防治移植术后糖尿病的潜在新靶点。

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10. 金丝桃苷通过调节自噬水平减轻心肌梗死小鼠心脏及胸主动脉的损伤

杨永康, 李静, 饶廷彩, 张骏艳

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (6): 601-608. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.001

摘要（270）

PDF （14971KB）（139）

目的：探讨金丝桃苷（hyperoside, Hyp）对心肌梗死小鼠心脏和胸主动脉的保护作用及可能的机制。方法：通过永久结扎小鼠冠状动脉左前降支构造心梗模型，然后将小鼠分为假手术组（生理盐水，0.1 mg/10 g）、模型组（生理盐水，0.1 mg/10 g）、金丝桃苷低、中、高浓度组（金丝桃苷，9、18、36 mg/kg）、福辛普利组（福辛普利，15 mg/kg）、金丝桃苷高剂量+3-MA组（金丝桃苷，36 mk/kg；3-MA，30 mg/kg）。药物治疗两周后检测小鼠心重指数、心电图、心功能变化、血清氧化应激水平，另外还检测小鼠胸主动脉重塑以及血管内皮功能变化。结果：心肌梗死模型组小鼠与假手术组小鼠相比，心重指数增加（P<0.01）、心电图QRS波宽度上升、高度降低（P<0.01）、心腔变大（P<0.01）、血清氧化应激水平升高（P<0.01）、胸主动脉重塑、内皮功能紊乱（P<0.01）。给予不同剂量的金丝桃苷以及福辛普利治疗两周后，小鼠心电图异常有所恢复，血清氧化应激水平降低，胸主动脉重塑及内皮功能紊乱得到一定程度的改善（P<0.05或P<0.01）。而金丝桃苷联合自噬抑制剂3-MA治疗后能够逆转金丝桃苷对心脏和血管的保护作用（P<0.05或P<0.01）。结论：金丝桃苷对心肌梗死小鼠的心脏损伤和胸主动脉重塑以及内皮功能紊乱具有一定的保护作用，3-MA能够逆转金丝桃苷对心梗小鼠心血管的保护作用。提示金丝桃苷对心梗小鼠的心血管保护作用机制可能与金丝桃苷提高了心肌梗死后小鼠心脏自噬水平并抑制氧化应激损伤有关。

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11. 基于HPLC-Q-TOF/MS和网络药理学的清心滋肾方防治绝经综合征潜在药效物质基础和作用机制研究

姚倩, 陈赟, 商娟, 袭晓昀, 陈影, 顾潇, 居文政, 邹建东, 卢苏, 许美娟

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (5): 481-497. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.05.001

摘要（261）

PDF （23892KB）（259）

目的：借助高效液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱（HPLC-Q-TOF/MS）技术结合网络药理学的方法，分析清心滋肾方的化学成分，预测其防治绝经综合征（MPS）的药效的物质基础和作用机制。方法：分析色谱峰保留时间、精确相对分子质量、二级质谱裂解碎片等信息，与已建的化学成分数据库和文献对比，鉴定出清心滋肾方的化学成分。借助中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）和SwissTargetPrediction数据库预测清心滋肾方成分靶点；利用人类孟德尔遗传数据库（OMIM）及GeneCards 数据库检索疾病靶点。经Metascape数据库对潜在靶点进行基因本体（GO）注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，用Cytoscape 3.7.2软件构建“活性成分-核心靶点-通路”网络图，并经AutoDockTools 4.2.5软件对清心滋肾方的核心活性成分与核心靶点进行分子对接验证。结果：从清心滋肾方共鉴定出83个化学成分，预测出847个药物靶点，检索出3 050个疾病靶点，获得共同靶点395个。经网络拓扑分析，获得74个核心靶点，主要涉及MAPK 信号通路、磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶 B（PI3K-Akt）信号通路和转化生长因子-β（TGF-β）等19条信号通路。分子对接结果表明小檗碱、表小檗碱、黄连碱、缝籽嗪甲醚、莲心碱、去甲基衡州乌药碱、巴马汀、槲皮素和木犀草素等成分与部分核心靶点有较好的结合活性。结论：本研究初步鉴定了清心滋肾方水煎液防治绝经综合征潜在的有效成分并预测了其作用靶点，为该方药效物质基础及作用机制的深入研究提供了参考。

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12. 禹州漏芦总甾酮对缺乳模型大鼠的催乳作用及分子机制研究

王校, 薛秋云, 黄玉蓉, 程成龙, 黄玉亭, 常俊, 尹群, 杜明松, 缪成贵

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (2): 121-128. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.02.001

摘要（258）

PDF （5453KB）（206）

目的：探讨催乳颗粒（国家药品标准WS3-413(Z-085)-2003(Z)）主要组分禹州漏芦中有效成分总甾酮（total sterone, TSR）的催乳效果，并研究其作用机制。方法：SD大鼠雌雄交配后，取产仔时间相差不超过24 h的60只雌鼠随机分为正常对照组、模型组、TSR低、高剂量组和催乳颗粒阳性药对照组，每组12只母鼠，每窝仔鼠为8只。除正常对照组外，各组母鼠自分娩第2日起腹腔注射左旋多巴2 mg/kg，每天1次，连续注射7 d。造模当日开始灌胃给药，每天1次，连续给药14 d，正常对照组母鼠生理盐水灌胃，每天1次。自给药开始每天测定母鼠单次泌乳量至第14天，然后处死各组母鼠。采用病理HE染色观察各组母鼠乳腺组织形态变化，采用ELISA检测血清催乳素（PRL）和5-羟色胺（5-HT）水平，采用免疫组化检测各组母鼠乳腺组织PRL分布变化，采用Real-time qPCR检测乳蛋白、乳脂相关基因β-casein、FAS、ACC表达和各组母鼠乳腺组织经典Wnt信号通路相关基因β-catenin、c-Myc、CCND1、SFRP4、DNMT1、MeCP2表达的变化。结果：TSR低、高剂量组都能显著提高缺乳模型母鼠单次泌乳量，改善模型组母鼠乳腺组织病理形态，提高PRL和5-HT血清水平。TSR增加模型组母鼠乳腺组织PRL分布，上调乳蛋白、乳脂相关基因β-casein、FAS、ACC和经典Wnt信号通路相关基因β-catenin、c-Myc、CCND1、SFRP4、DNMT1、MeCP2表达。结论：TSR对缺乳模型母鼠具有明显的催乳作用，其机制可能与促进母鼠血清PRL及下丘脑5-HT释放，增加乳腺组织PRL分布，上调乳蛋白、乳脂相关基因和激活经典Wnt信号有关。

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13. 不同剂量地塞米松对脓毒症肾损伤大鼠血管紧张素II及其受体、NO水平变化的影响

占珠琴, 白海涛

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (9): 995-1004. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.004

摘要（252）

PDF （4197KB）（208）

目的：探讨内毒素（LPS）所致脓毒症急性肾损伤（AKI）大鼠血管紧张素II（AngII）及其受体、NO表达的变化及不同剂量地塞米松（DXM）对其干预作用。方法：将Wistar大鼠随机分为5组：对照组（NC）、LPS组、三种剂量的DXM干预组（小剂量0.5 mg/kg、中剂量1.0 mg/kg、大剂量5.0 mg/kg）。AKI组通过尾静脉注射LPS，DXM干预组注射LPS后给予不同剂量的DXM，于2、6、12和24 h采集标本。HE染色观察肾组织病理，全自动生化分析仪测定血清肌酐、尿素氮，ELISA检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）水平；应用放射免疫分析法检测血浆及肾组织中AngII浓度变化，Western blot、免疫组化法检测肾组织血管紧张素受体1（AT1R）、血管紧张素受体2（AT2R）蛋白变化，应用硝酸还原酶法检测血清、肾组织NO变化。结果：与对照组比较，LPS组血清TNF-α、MIP-1α、肌酐、尿素氮、血浆及肾组织AngII、肾组织AT2R、血清及肾组织NO均明显升高（P<0.05），而肾组织AT1R表达明显下降（P<0.05）；病理显示LPS组出现肾小球内中性粒细胞浸润，肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、坏死，随着LPS作用时间的延长，病理损伤越明显；与LPS组比较，DXM干预各组血清TNF-α、MIP-1α、肌酐、尿素氮、血浆及肾组织AngII、肾组织AT2R、血清及肾组织NO下降（P<0.05），而肾组织AT1R表达明显升高（P<0.05），肾损伤病理明显减轻；其中，血清TNF-α、MIP-1α、血浆AngII以大剂量DXM干预组下降最为显著（P<0.05），血清肌酐、尿素氮、肾组织NO以小、中剂量地塞米松干预组下降更为明显（P<0.05），肾组织AngII以中剂量地塞米松干预组下降最为明显（P<0.05），肾组织AT1R以中、大剂量地塞米松组干预效果明显（P<0.05），肾组织AT2R、血清NO各地塞米松干预组差异无统计学意义。结论：LPS能诱导大鼠AKI，DXM对肾损伤具有保护作用，其作用机制可能与DXM下调炎症因子、AngII、AT2R、NO及上调AT1R表达有关，且针对不同的效应分子，不同剂量地塞米松的干预作用不同。

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14. 帕立骨化醇通过HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路减轻小鼠肠缺血再灌注损伤

吴林, 郝颖香, 张蕾, 张天雪, 高明晶, 冷玉芳

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (1): 1-7. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.01.001

摘要（251）

PDF （7872KB）（78）

目的：观察帕立骨化醇对肠缺血再灌注损伤的影响，并进一步研究其与HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的关系。方法：SPF级健康成年雄性C57BL/6J小鼠24只，采用随机数字表法分为4组（n=6）：假手术组（S组）、帕立骨化醇预处理+假手术组（SP组）、肠缺血再灌注组（IR组）和帕立骨化醇缺血预处理组（P组）。S组与SP组仅分离肠系膜上动脉，IR组与P组建夹闭肠系膜上动脉45 min后再灌注2 h，建立肠缺血再灌注模型；SP组与P组在术前24 h经腹腔注射0.3 μg/kg帕立骨化醇，其余两组给予等体积生理盐水。再灌注2 h时处死小鼠，距回肠末端5 cm取得肠组织，光镜下观察病理结果，根据Chiu's评分标准对肠黏膜损伤进行病理评分；采用ELISA法检测小肠组织二胺氧化酶（DAO）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）含量；采用Western blot法检测小肠组织高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1, HMGB1）、Toll样受体4（Toll like receptor 4, TLR4）和NF-κB p65蛋白的表达水平。结果：与S组及SP组相比，IR组及P组小肠Chiu's评分明显上升，IR组肠DAO、TNF-α、IL-6含量及HMGB1、TLR4、NF-κB蛋白表达明显上升（ P<0.05）；与IR组相比，P组Chiu's评分、DAO、TNF-α、IL-6含量及HMGB1、TLR4、NF-κB蛋白表达显著下降（P<0.05）。结论：帕立骨化醇可减轻肠缺血再灌注损伤，其机制与抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路、发挥抗炎作用有关。

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15. 甘草提取物对TGF-β1诱导心肌成纤维细胞纤维化的影响

牛丕莲, 范永鑫, 路富瑞, 周学章, 白明生

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (2): 129-135. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.02.002

摘要（249）

PDF （4643KB）（162）

目的：考察甘草提取物对TGF-β1诱导心肌成纤维细胞（CFs）纤维化干预作用。方法：10 ng/mL TGF-β1诱导CFs建立心肌纤维化细胞模型。用甘草提取物处理纤维化细胞，MTT法检测不同浓度甘草提取物对细胞增殖的影响；CCK-8检测TGF-β1诱导后，甘草提取物对CFs细胞增殖的影响；免疫荧光检测平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达；Western blot检测TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白及p-Smad2、p-Smad3蛋白表达水平；RT-PCR检测Smad2、Smad3、Smad4 mRNA表达水平。结果：各浓度甘草提取物处理细胞后细胞活性与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。甘草提取物各浓度组细胞增殖率显著低于TGF-β1组（P<0.05）；100 μg/mL甘草提取物对α-SMA、TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白表达水平显著低于TGF-β1组（P<0.05）。结论：甘草提取物对TGF-β1诱导的心肌纤维细胞纤维化的发生发展具有一定改善作用，其作用机制与抑制TGF-β1/Smad信号通路有关。

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16. 抗FGF-2纳米抗体抑制碱烧伤诱导大鼠角膜血管新生

卢锐斌, 赵辉, 谢秋玲, 胡露, 郭朝万, 裴运林, 熊盛

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (6): 609-615. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.002

摘要（248）

PDF （9899KB）（65）

目的：研究抗成纤维细胞生长因子（FGF-2）纳米抗体对碱烧伤诱导的大鼠角膜血管生成的治疗作用。方法：将SD大鼠分为：假手术组（Sham），模型组（Model，直径为3 mm的浸有1 mol/L NaOH溶液圆形滤纸贴于大鼠眼角膜中央处30 s，制备大鼠碱烧伤血管生成模型）和治疗组（Treatment，术后7天至21天用3 mg/mL的抗FGF-2纳米抗体溶液滴眼，每日3次，每次10 μL，共14天）。通过体视显微镜和CD31免疫组织化学染色计算大鼠角膜血管生成情况。实时荧光定量PCR、酶联免疫吸附测定和免疫组织化学染色3种方法检测抗血管内皮生长因子（VEGF）和FGF-2的mRNA和蛋白表达水平。结果：（1）血管：治疗组较模型组的面积显著减少，血管管腔较窄（P<0.05），在药物干预14天后，差异最为显著；（2）FGF-2的mRNA和蛋白表达水平：模型组与治疗组的结果相近（P>0.05）；（3）VEGF的mRNA和蛋白表达水平：治疗组显著高于模型组（P<0.05）。此外，假手术组的持续给药也使得VEGF表达显著增加（P<0.05）。结论：抗FGF-2纳米抗体可抑制由碱烧伤诱导的角膜血管新生，但也使得正常大鼠角膜或病理大鼠角膜的VEGF表达水平代偿性升高。

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17. 裸鼠原位非肌层浸润性膀胱癌模型的优选及验证

叶小弟, 缪云萍, 陈爱瑛, 程敏, 田雪君, 郑高利

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (4): 473-480. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.04.019

摘要（248）

PDF （8340KB）（66）

目的：比较4种不同的细胞移植方法的优缺点，优选出裸鼠原位非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）模型复制技术，并通过膀胱灌注吉西他滨治疗膀胱癌的疗效对该模型进行验证，为治疗膀胱癌药物的筛选提供稳定高效的动物模型。方法：采用“稀酸碱腐蚀”或“硝酸银烧灼”方式破坏膀胱黏膜后，经尿道膀胱内注入人膀胱移行细胞癌细胞（T24细胞）；“手术直视下机械损伤膀胱黏膜”后膀胱内注入T24细胞；“膀胱壁内直接注射T24细胞”进行造模，于造模后14 d处死裸鼠，观察膀胱（肿瘤）质量和组织病理学改变确认原位膀胱癌形成情况。并采用优选到的膀胱壁内直接注射T24细胞的造模方法，观察原位膀胱癌形成的动态变化过程。采用一线膀胱灌注化疗药物吉西他滨验证膀胱壁内直接注射T24细胞复制的模型的适用性。结果：“稀酸碱腐蚀”或“硝酸银烧灼”方式破坏膀胱黏膜后，经尿道膀胱内灌注T24细胞，所有裸鼠膀胱内均未能生长出肿瘤；“手术直视下机械损伤膀胱黏膜”后裸鼠膀胱内注入T24细胞，成瘤率为100%，但肿瘤数量不一，常多点发生。裸鼠膀胱壁内直接注射T24细胞方式，成瘤率为100%，基本仅为1个肿瘤，肿瘤大小一致性良好，并且在15 d内缓慢线性生长，第18天至第31天肿瘤呈快速线性生长。吉西他滨150 mg/kg膀胱灌注可以明显抑制膀胱壁内直接注射T24细胞复制的裸鼠原位NMIBC的生长，抑瘤率达97.1%。结论：“稀酸碱腐蚀”或“硝酸银烧灼”方式破坏膀胱黏膜，经尿道膀胱内灌注T24细胞不能复制原位膀胱癌模型；“手术直视下机械损伤膀胱黏膜”后膀胱内注射T24细胞，形成原位膀胱癌，数量、大小不一；膀胱壁内直接注射T24细胞可成功制备原位NMIBC模型，可以用于原位NMIBC治疗药物的评价。

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18. 糖肾方激活PGC-1α/LXR/ABCA1信号通路改善高脂诱导的巨噬细胞胆固醇摄取及流出

许可, 高骏伟, 刘鹏, 申正日, 贾慧, 吴宸广, 田锋, 王立范, 李平

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (9): 978-985. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.002

摘要（247）

PDF （5082KB）（215）

目的：观察中药糖肾方对棕榈酸钠诱导的RAW264.7巨噬细胞的脂质流出、摄取等转运相关分子的影响。方法：用棕榈酸钠（PA）诱导RAW264.7巨噬细胞制造高脂环境，经MTT测定后给予不同浓度糖肾方及PGC-1α-siRNA干预；利用Western blot和Real-time PCR检测细胞过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、肝脏X受体（LXR）、ATP-结合盒转运蛋白（ABCA1）、分化簇36（CD36）的表达；Filipin染色及BODIPY 493/503染色观察糖肾方对细胞内脂滴沉积的影响。结果：Western blot及Real-time PCR的结果提示PA组PGC-1α、LXR、ABCA1表达减少，CD36表达增加（P<0.05），给予糖肾方干预可上调PGC-1α、LXR、ABCA1的表达，下调CD36的表达（P<0.05）；Filipin染色及BODIPY 493/503染色结果显示糖肾方可改善高脂状态下细胞内脂滴沉积的情况。PGC-1α-siRNA干预可抑制糖肾方上调PGC-1α、LXR、ABCA1表达以及抑制CD36的表达的作用。结论：糖肾方可激活PGC-1α/LXR/ABCA1信号通路促进脂质流出、下调CD36的表达抑制脂质摄取，改善因脂质代谢异常引起的相关疾病等。

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19. PI3K/Akt/FOXO3a信号通路介导的保护性自噬参与肺腺癌获得性顺铂耐药表型重塑

周欢, 徐铭, 李波, 刘春英, 王淳

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (9): 961-970. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.09.001

摘要（241）

PDF （9188KB）（92）

目的：比较顺铂压力下人肺腺癌亲本A549细胞与获得性顺铂耐药表型的A549/DDP细胞自噬水平，探寻肿瘤细胞获得性耐药表型重塑的分子机制。方法：不同浓度顺铂（cisplatin, DDP）干预亲本A549细胞及获得性顺铂耐药表型的A549/DDP细胞，应用CCK-8法比较两株细胞耐药指数、免疫印迹法比较自噬相关蛋白（Beclin 1、LC3Ⅱ及p62）表达水平；应用10 μmol/L顺铂（相当于亲本A549细胞半数抑制浓度，即A549 IC50值）干预A549及A549/DDP细胞，构建细胞应激状态，CCK-8法比较两株细胞生存活力，免疫印迹法比较自噬相关蛋白（Beclin 1、LC3Ⅱ及p62）、凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax、Cleaved Caspase-3）、转录因子FOXO3a及其磷酸化蛋白（p-FOXO3a）表达水平，免疫荧光法观察FOXO3a亚细胞定位，并利用自噬晚期抑制剂巴弗洛霉素A1（Baf A1）干预A549及A549/DDP细胞，进一步验证顺铂压力下细胞自噬激活情况；利用蛋白激酶抑制剂干预PI3K/Akt信号通路，免疫印迹法检测顺铂压力下A549及A549/DDP细胞Akt、p-Akt及自噬相关蛋白表达水平，以探寻肿瘤细胞获得性耐药表型重塑的分子机制。结果：与亲本A549细胞相比，获得性顺铂耐药表型的A549/DDP细胞具有更强的顺铂耐药性及较高的基础自噬水平。在10 μmol/L顺铂压力下，A549/DDP细胞存活率明显高于A549细胞；A549细胞中，顺铂通过抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，上调转录因子FOXO3a表达水平，下调Bcl-2表达、促进Bax及Cleaved Caspase-3活性片段表达增加，诱导细胞凋亡；A549/DDP细胞中，相同浓度的顺铂通过抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，抑制FOXO3a磷酸化，上调Beclin 1及LC3Ⅱ表达、下调p62表达，促进细胞保护性自噬，使耐药细胞获得生存活性。结论：顺铂诱导亲本A549细胞凋亡可能与抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，上调转录因子FOXO3a表达有关；A549/DDP细胞顺铂耐药表型的获得可能与顺铂抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路，抑制FOXO3a磷酸化，上调细胞保护性自噬相关。

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20. 脾多肽注射液对治疗原发性血小板减少症的作用途径研究

岳昭蓉, 谢飞, 王欣, 李红玉

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (11): 1229-1236. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.002

摘要（239）

PDF （1468KB）（152）

目的：探索脾多肽注射液（LPI）对原发性血小板减少症（ITP）模型小鼠血小板生成的影响。方法：用随机数表法将实验用SPF级昆明小鼠进行分组，小鼠隔天腹腔注射兔抗鼠血小板血清（APS）诱导构建小鼠ITP模型。在设定时间通过尾静脉方式采血，检测各组血小板、红细胞、白细胞的数量变化，同时计算胸腺、脾脏指数，通过骨髓涂片的方式对巨核细胞进行分类并计数，最后用ELISA法检测血清中促血小板生成素（TPO）、干细胞因子（SCF）、白介素-3（IL-3）、白介素-6（IL-6）、白介素-11（IL-11）、β-血小板球蛋白（β-TG）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板因子-4（PF-4）表达水平。结果：LPI可显著提高ITP模型小鼠血小板计数水平，对红细胞、白细胞无影响；胸腺、脾脏指数显著下降；小鼠骨髓中的原始巨核细胞、产血小板巨核细胞数升高，幼稚型巨核细胞、颗粒型巨核细胞和裸核型巨核细胞数均无显著变化；血清中细胞因子SCF、IL-3、IL-6显著升高，PF-4显著降低。结论：LPI可能通过上调IL-3、IL-6、SCF水平和下调PF-4水平来提高ITP小鼠的血小板数量，对LPI的临床推广应用具有指导意义。

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21. SIRT3在右美托咪定减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用及机制

任以行, 冷玉芳, 郭名君, 张健民, 石亚静, 陈凤, 刘馨

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (3): 253-259. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.03.002

摘要（238）

PDF （6411KB）（167）

目的：探讨沉默信息调节因子2同源蛋白3（SIRT3）在右美托咪定减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用及机制。方法：健康雄性C57BL小鼠24只，随机分为4组（n=6）：假手术组（Sham组）、肠缺血再灌注组（I/R组）、右美托咪定组（Dex组）及SIRT3抑制剂3-TYP组（3-TYP组）。Sham组仅进行假手术，其余三组通过夹闭肠系膜上动脉45 min再灌注2 h制备肠缺血再灌注模型。于缺血前1 h时，3-TYP组腹腔注射3-TYP（5 mg/kg，稀释至0.3 mL），其余三组腹腔注射0.3 mL生理盐水；于缺血前30 min时，3-TYP组和Dex组均腹腔注射右美托咪定（25 μg/kg，稀释至0.3 mL），其余两组分别腹腔注射0.3 mL生理盐水。再灌注2 h时麻醉下处死小鼠，取肠组织，HE染色后在光镜下观察病理学变化，并进行Chiu's肠损伤评分；分光光度法测定SIRT3活性、超氧化物歧化酶2（SOD2）活性、丙二醛（MDA）含量。结果：与Sham组相比，I/R组、Dex组、3-TYP组病理学损伤加重，Chiu's评分升高，MDA含量增多，SIRT3活性水平与SOD2活性水平降低（P<0.05）。与I/R组相比，Dex组、3-TYP组病理学损伤减轻，Chiu's评分降低（P<0.05）。与I/R组相比，Dex组MDA含量减少，SIRT3活性水平与SOD2活性水平升高（P<0.05），3-TYP组MDA含量、SIRT3活性水平与SOD2活性水平均无统计学差异。与Dex组相比，3-TYP组病理学损伤加重，Chiu's评分升高，MDA含量增多，SIRT3活性水平与SOD2活性水平降低（P<0.05）。结论：SIRT3及其下游SOD2参与介导右美托咪定通过抑制氧化应激反应减轻小鼠肠缺血再灌注损伤的作用。

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22. 人参皂苷Rg1调控Epac1/Rap1信号通路对缺血性脑卒中大鼠神经保护作用机制研究

王坤, 许佩佩, 周兰兰, 鲁晟

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (7): 721-727. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.001

摘要（238）

PDF （1891KB）（93）

目的：研究人参皂苷Rg1对缺血性脑卒中大鼠的神经保护作用并探究其作用机制。方法：将84只13周龄左右的SPF级SD雄性大鼠随机分为7组（n＝12）：假手术组、模型组、Rg1低剂量组、Rg1中剂量组、Rg1高剂量组、Epac1激动剂组、Epac1抑制剂组。模型组、Rg1低、中、高剂量组、Epac1激动剂组、Epac1抑制剂组均采用线栓法建立永久性局灶脑缺血大鼠模型。Rg1低中高剂量组大鼠每天上午固定时间进行灌胃给药，Rg1低剂量组、Rg1中剂量组和Rg1高剂量组分别使用60、120、240 μmol/L Rg1处理；Epac1激动剂组和Epac1抑制剂组大鼠每天上午固定时间进行腹腔注射给药，Epac1激动剂8-CPT使用浓度为1.0×104 μmol/L，抑制剂ESI-09使用浓度为1.0×105 μmol/L。连续给药两周后，将各组大鼠施以断头处死。分别采用TTC染色、尼氏染色、TUNEL染色、微量酶标法、Western blot 法检测各组大鼠脑梗死体积、完整神经元数目、氧化损伤指标、细胞凋亡情况，以及NOX2、Epac1、Rap1、caspase3的蛋白表达水平。结果：与假手术组相比，模型组大鼠脑梗死体积明显增大，脑组织中完整的神经元数量明显减少，脑组织中神经元氧化损伤明显加重，神经细胞凋亡率明显升高，NOX2、Epac1、Rap1、Caspase3蛋白表达明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；与模型组相比，Rg1低、中、高剂量组和Epac1抑制剂组大鼠脑梗死体积明显减少，脑组织中完整的神经元数量明显增多，神经细胞凋亡率明显降低，NOX2、Epac1、Rap1、Caspase3蛋白表达明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：人参皂苷Rg1可以调控缺血性脑卒中后的Epac1/Rap1信号通路，减轻脑神经元的氧化应激，从而减轻神经功能损害，发挥对神经细胞的保护作用。

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23. 基于体外细胞实验和网络药理学研究乳香挥发油抗心脏肥大的作用机制

谢梦蝶, 王衬衬, 李冰涛, 欧阳长生, 邱雨美, 李洪铭, 涂珺, 尚广彬, 汤喜兰

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (3): 241-252. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.03.001

摘要（234）

PDF （13153KB）（84）

目的：通过体外细胞实验和网络药理学方法探讨乳香挥发油抗心脏肥大的作用机制。方法：通过异丙肾上腺素（isoproterenol, ISO）诱导的H9c2心肌细胞肥大模型研究乳香挥发油抗心脏肥大的作用。通过CNKI、Pubmed、Pubchem等数据平台检索筛选并收集乳香挥发油活性成分、作用靶点及心脏肥大疾病靶点；利用String数据库和Cytoscape 3.8.0软件构建乳香挥发油抗心脏肥大蛋白互作（PPI）网络和乳香挥发油“药物-活性成分-关键靶点-疾病”网络，筛选分析乳香挥发油抗心脏肥大的关键靶点，并采用荧光定量PCR实验进行关键靶点的验证。通过DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析。结果：体外细胞实验表明乳香挥发油可抑制ISO诱导的H9c2心肌细胞表面积增大、蛋白合成增加以及心脏肥大相关胚胎基因心房钠尿肽（ANP）、β-MHC mRNA表达上调。基于文献筛选乳香挥发油有效成分86种，抗心脏肥大靶点36个。网络分析雌激素受体1（ESR1）、内皮型一氧化氮合酶（NOS3）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、肿瘤坏死因子（TNF）、丝裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）是关键靶点，荧光定量PCR结果显示乳香挥发油抑制ISO诱导的心肌细胞ESR1、PTGS2、TNF、MAPK14 mRNA水平上调，NOS3、PPARG mRNA水平下调。GO功能富集分析主要涉及脂多糖介导的信号通路、一氧化氮生物合成过程的正调控、质膜穴样内陷、酶结合等。KEGG通路富集分析包含通路22条，主要与VEGF signaling pathway，TNF signaling pathway，Sphingolipid signaling pathway等相关。结论：乳香挥发油活性成分可能是通过作用于ESR1、NOS3、PTGS2、TNF、MAPK14、PPARG等关键靶点，调节VEGF signaling pathway，TNF signaling pathway，Sphingolipid signaling pathway等途径，影响脂多糖介导的信号通路、一氧化氮生物合成过程的正调控、质膜穴样内陷、酶结合等改善心脏肥大。

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24. 参芪扶正注射液干预低糖介导的免疫抑制微环境作用及其机制研究

马旺博, 马月, 范方田, 张语涵, 常静雯, 周智华

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (2): 136-143. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.02.003

摘要（231）

PDF （4867KB）（105）

目的：探讨参芪扶正注射液（Shenqi fuzheng injection, SFI）干预肿瘤免疫作用及初步分子机制研究。方法：采用B16-PKM2-OE建立低糖肿瘤微环境动物模型；采用ELISA试剂盒检测白细胞介素-2（IL-2），干扰素-γ（IFN-γ），CD40L和转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平；采用Western blot法检测CD4+T细胞葡萄糖转运蛋白（Glut-1）和糖酵解关键酶（HK、PFK和PK）的表达。结果：试剂盒检测结果显示，SFI可以提高肿瘤组织中IL-2、IFN-γ、CD40L水平，降低TGF-β1的水平。Western blot法检测结果发现，SFI能够促进CD4+T细胞细胞膜表面Glut-1蛋白的表达，同时呈剂量依赖性上调糖酵解关键酶的表达。结论：SFI能够升高肿瘤组织中的IL-2、IFN-γ和CD40L水平并降低TGF-β1水平，同时增加肿瘤组织里活化CD4+ T细胞的数量，促进CD4+T细胞的糖酵解，表明SFI能够改善肿瘤免疫微环境。

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25. 苍术苷靶向癌蛋白BORIS抑制癌细胞增殖的作用区域

刘宸, 方梦蝶, 徐昊, 李超, 任娟, 左博文, 张衍梅

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (9): 1005-1013. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.005

摘要（226）

PDF （2108KB）（125）

目的：探讨苍术苷靶向癌蛋白BORIS抑制癌细胞增殖的结合作用区域。方法：采用DNAMAN对比序列寻找BORIS保守区域，选择保守区域利用SWISS-MODEL结构预测，ChemBio3D Ultra进行结构最小量化，Autodocking进行分子对接。过表达相应区段的BORIS进行验证。结果：BORIS-N端在生物进化过程中有相对保守的区域并且有高级结构存在，人源BORIS的N端是我们推测的主要作用区域，重点是第70～97位氨基酸，分子对接后和苍术苷结合最好的位点为第96位的谷氨酰胺，该区域会抑制细胞增殖。结论：BORIS-N端和苍术苷存在作用区域，且该区段对细胞增殖有重要作用，对今后筛选靶向药物有重要意义。

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26. 通过核糖核苷酸还原酶M2逆转肝癌细胞对5-氟尿嘧啶耐药

余赛红, 郑晓亮, 蒲依依, 颜冬梅, 王孝举, 于洁

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (7): 729-737. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.002

摘要（224）

PDF （2318KB）（144）

目的：探讨核糖核苷酸还原酶M2（RRM2）在肝癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药中的作用，并开发潜在的策略来提高肝癌细胞对5-FU的敏感性。方法：利用Western blot检测5-FU耐药肝癌细胞（BEL/5-FU）与非耐药肝癌细胞（BEL7402）中RRM2蛋白的表达差异；通过用RNA干扰技术下调BEL/5-FU细胞中RRM2的表达或RRM2抑制剂3-AP（Triapine）抑制RRM2活性；CCK-8和集落形成实验用于检测细胞的增殖能力；使用高内涵细胞成像系统仪检测与分析细胞凋亡。结果：BEL/5-FU细胞中RRM2的表达量是BEL7402细胞的2.5倍。RNA干扰技术能够下调BEL/5-FU细胞中RRM2的表达，并使5-FU对BEL/5-FU细胞的半数抑制浓度（IC50）下降约50%，同时细胞集落形成能力也显著减弱。3-AP与5-FU联合处理BEL/5-FU细胞，使5-FU对BEL/5-FU细胞的IC50下降约40%，细胞集落形成能力减弱，并促进5-FU导致的细胞凋亡。结论：RRM2与肝癌细胞对5-FU的耐药相关，本研究通过抑制RRM2的活性来逆转肝癌细胞对5-FU的耐药，为提高肝癌的5-FU化疗疗效提供新靶点和新思路。

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27. 川陈皮素抑制高糖诱导的乳鼠心肌细胞肥大

刘晓萍, 赖香茂, 欧阳资章, 江晟, 张莹

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (7): 753-759. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.005

摘要（222）

PDF （4986KB）（134）

目的：探讨川陈皮素（nobiletin, Nob）抑制高糖诱导心肌细胞肥大的作用及其机制。方法：利用高糖（high glucose, HG）刺激乳鼠心肌细胞（neonatal rat cardiomyocytes, NRCMs）建立心肌细胞肥大模型，并给予Nob、核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂Brusatol干预，采用MTT法检测细胞存活率，qRT-PCR法检测C-myc、Nppa mRNA水平，免疫荧光检测心肌细胞表面积，Western blot法检测Nrf2和血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白表达水平。结果：33.3 mmol/L HG刺激NRCMs 48 h，细胞存活率显著下降，C-myc、Nppa mRNA水平和细胞表面积显著升高，Nrf2和HO-1蛋白表达显著降低（P<0.05）。给予Nob干预后，与HG组比较，细胞存活率、Nrf2和HO-1蛋白表达显著上调，C-myc、Nppa mRNA水平和细胞表面积显著下降（P<0.05）。利用Brusatol抑制Nrf2活性，与HG+Nob组比较，上述指标被逆转。结论：Nob抑制高糖诱导的心肌细胞肥大，其机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路有关。

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28. 熊果酸与夫西地酸联用对金黄色葡萄球菌的协同抗菌作用

张鹏, 汪子姝, 许丽红, 尹向楠, 胡文, 陈春林

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (6): 608-613. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.002

摘要（222）

PDF （825KB）（142）

目的：探讨熊果酸（ursolic acid, UA）与夫西地酸（Fusidic acid, FA）联用对金黄色葡萄球菌（SA）ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）ATCC43300的体外抗菌活性及潜在机制。方法：用微量肉汤稀释法、微量棋盘法测定UA与FA联用对SA、MRSA的最小抑菌浓度（MIC），计算部分抑菌浓度指数（FICI），判断联合效应。用时间杀菌曲线法判断UA联合FA的杀菌效果。采用琼脂二倍稀释法测定FA单用及联用UA时的防耐药突变浓度（MPC）和防耐药突变选择窗（MSW）。结晶紫染色法半定量生物膜，连续稀释法测定生物膜内活菌数。结果：UA和FA联用对SA、MRSA FICI分别为0.312 5、0.375。时间杀菌曲线显示，1MIC UA联合1MIC FA组对SA、MRSA有协同杀菌效应。FA对MRSA的MPC为256 μg/mL，联合UA后，MPC下降至8 μg/mL，MPC较单用降低32倍。UA联用FA组生物膜培养48 h和72 h后结晶紫半定量及生物膜内活菌数均较单用FA组明显降低。结论：UA与FA联用对SA、MRSA具有协同作用。

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29. 化痰降气胶囊含药血清调控Nrf2/HDAC2改善16HBE细胞糖皮质激素抵抗

王梦文, 郭艳, 王重阳, 陶福林, 朱文涛, 韩智莉, 孙念霞, 李泽庚, 汪电雷

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (12): 1360-1369. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.12.004

摘要（219）

PDF （3171KB）（147）

目的：探讨化痰降气胶囊含药血清（HTJQ）对香烟烟雾提取物（cigarette smoke extract, CSE）刺激下的人支气管上皮细胞（16HBE）糖皮质激素（glucocorticoid, GC）抵抗的影响。方法：16HBE细胞经HTJQ处理后，CCK-8法测定不同浓度HTJQ对16HBE细胞活力的影响。HTJQ预先处理16HBE细胞，然后依次用地塞米松（DEX）和脂多糖（LPS）培养24 h，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定HTJQ对16HBE细胞糖皮质激素抵抗的影响。Western blot法分别测定HTJQ、萝卜硫素（SFN）和谷胱甘肽（GSH）对CSE刺激下16HBE细胞NF-E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）、组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的表达；ELISA分别测定HTJQ、SFN和GSH对16HBE细胞白细胞介素-8（IL-8）的影响。结果：HTJQ在1 h、2 h、4 h下均促进16HBE细胞增殖；ELISA和Western blot结果显示，CSE导致16HBE细胞GC抵抗（P<0.01），Nrf2、HO-1、HDAC2的表达降低（P<0.01）；HTJQ显著降低IL-8，改善16HBE细胞GC敏感性（P<0.01），并上调Nrf2、HO-1、HDAC2的表达（P<0.01）。此外HTJQ显著上调16HBE细胞内GSH水平（P<0.01）。Nrf2激动剂SFN和GSH均显著改善16HBE细胞的糖皮质激素敏感性（P<0.01），上调Nrf2、HO-1、HDAC2的表达（P<0.01）。结论：HTJQ胶囊通过上调Nrf2/HDAC2蛋白表达和细胞内GSH水平，从而改善16HBE细胞GC抵抗。

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30. 不同给药方式在大鼠内对利巴韦林的药代动力学和组织分布的影响

郭璐, 钟振东, 韩奕岑, 石毅, 杨勇, 边原, 刘晓姝, 张静, 郎琴, 钟甜

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (1): 25-32. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.01.004

摘要（219）

PDF （786KB）（138）

目的：利用HPLC-QqQ-MS多反应监测（multiple reaction monitoring, MRM）技术检测方法探究口服和呼吸道给药方式对利巴韦林药代动力学及组织分布情况的影响。方法：实验建立了检测利巴韦林的高灵敏度液质联用分析方法，经过了线性、专属性、回收率、准确度、精密度的考察。用建立的方法对口服和呼吸道给药两种方式的药代动力学和组织分布情况进行考察。结果：呼吸道给药0～72 h血药浓度较高，药物吸收较快，呼吸道给药Cmax（46.1±10.6） μg/L和AUC(0-t)（276±68） μg·L-1·h显著性高于口服给药Cmax（8.9±3.8）μg/L和AUC(0-t)（142±63） μg·L-1·h。组织分布结果表明，呼吸道给药肺组织利巴韦林含量明显高于口服给药，同时呼吸道给药肝脏组织含量较低。结论：与口服给药相比，呼吸道给药具有较高的血药浓度，及在肺组织含量较高，揭示了吸入给药的组织靶向作用。HPLC-QqQ-MS检测方法简单有效、准确度高、重复性好、可用于大鼠血浆，组织利巴韦林的含量测定。

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31. 天麻素联合地塞米松保护缺糖缺氧诱导的H9C2细胞损伤

吴畏, 李广鹏, 张江波, 孔令宇, 蔡君艳, 杨飞云

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (11): 1244-1249. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.004

摘要（217）

PDF （4267KB）（131）

目的：探讨天麻素（gastrodin, GAS）联合地塞米松（dexamethasone, DEX）在缺糖缺氧诱导心肌细胞损伤中的作用及可能机制。方法：建立缺糖缺氧细胞（oxygen-glucose deprivation, OGD）模型，细胞分为5组，即正常对照组（normal group），缺糖缺氧组（OGD group），DEX组，GAS组，DEX+GAS组。利用CCK-8实验检测各组心肌细胞活性，利用比色法检测乳酸脱氢酶（LDH）的活性；利用TUNEL法检测各组心肌细胞的凋亡情况；利用ELISA实验检测各组心肌细胞培养液中炎性因子；利用Western blot检测各组心肌细胞中Notch1、Bax、Bcl-2及Beclin1的表达情况。结果：结果显示GAS与DEX联合使用可显著提高损伤心肌细胞的活性，减少心肌细胞的凋亡；降低促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的产生及促进抑炎因子IL-10的产生，降低LDH的释放；Western blot结果显示GAS与DEX联合使用可促进Notch信号通路中Notch1的表达，显著降低受损心肌细胞中促凋亡蛋白Bax的表达，促进抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进自噬相关基因Beclin1的表达。结论：GAS与DEX联合使用，可能通过促进Notch信号通路的激活，促进其自噬，提高细胞的活性，抑制心肌细胞的凋亡，减轻炎症反应，从而减轻OGD诱导的心肌细胞损伤。

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32. 挖掘复方丹参抑制卵巢癌细胞增殖及初步机制研究

邓招雅, 李艳, 刘健, 黄银久

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (5): 526-534. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.05.005

摘要（216）

PDF （9360KB）（65）

目的：应用网络药理学及分子对接知识挖掘复方丹参对卵巢癌的抑制作用和机制。方法：本研究通过网络药理学挖掘复方丹参主要成分，应用分子对接技术研究复方丹参主要成分与治疗卵巢癌的核心靶点间的结合能力和形式、MTT比色法及流式细胞周期检测研究复方丹参的核心成分可能通过抑制EGFR所参与的信号通路从而抑制卵巢癌A2780细胞增殖作用。结果：基于网络药理学筛选出复方丹参的核心成分为木犀草素和槲皮素，疾病核心靶点为VEGFA、SRC、EGFR、HSP90AA1。通过分子对接验证及分析核心成分与核心靶点EGFR的对接模式，最后利用MTT比色法实验验证木犀草素具有明显抑制卵巢癌细胞的增殖作用，流式检测细胞周期实验结果表明木犀草素诱导卵巢癌A2780细胞周期阻滞于G1/S期。结论：复方丹参制剂可发挥抑制卵巢癌细胞的增殖作用，且可能与EGFR介导的PI3K-Akt信号通路有关；网络药理学和分子对接技术对复方丹参治疗肿瘤具有重要的预测性及可能性，对复方丹参发挥抗卵巢癌细胞的作用及机制具有指导意义。

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33. 左金丸联合西妥昔单抗诱导KRAS突变肠癌细胞铁死亡作用研究

卫真真, 隋华, 姜宇朗, 孙明瑜, 闫化茹, 王子元

中国临床药理学与治疗学 2023, 28 (2): 130-137. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2023.02.002

摘要（216）

PDF （3684KB）（106）

目的：探讨左金丸（ZJW）对KRAS突变的人结肠癌细胞西妥昔单抗（CET）抵抗的效果及机制。方法：采用Sanger测序法检测SW620、Lovo、HCT116、HT29和Caco2细胞KRAS基因突变状态；采用CCK-8法检测ZJW、CET、ZJW联合CET以及联合不同细胞死亡抑制剂对上述细胞存活率的影响，并观察ZJW联合CET对KRAS突变型细胞（SW620、Lovo及HCT116）耐药性的影响；流式细胞术、比色法和FerroOrange荧光探针检测和观察ZJW、CET以及它们联合作用对KRAS突变型细胞内ROS、GSH及Fe2+水平的影响；Western blot和Real-time PCR法检测ZJW联合CET对铁死亡相关通路蛋白和mRNA的调控作用。结果：KRAS突变型细胞为HCT116（KRASG13D），Lovo（KRASG13D），SW620（KRASG12V），KRAS野生型细胞为HT29和Caco2；与125 μg/mL CET处理组比较，相同浓度CET明显降低KRAS野生型细胞Caco2和HT29的存活率，分别为34.03%和40.68%（P<0.01）；与空白对照组比较，ZJW（50 μg/mL）联合CET（125 μg/mL）后，HCT116、Lovo和SW620细胞存活率均有显著下降，分别为59.97%，59.47%，52.58%（P<0.05）；ZJW能够增强KRAS突变细胞内ROS和Fe2+水平，降低GSH水平；当ZJW联合CET后，效果更加显著（P<0.05，P<0.01）。ZJW联合CET抑制SW620细胞SLC7A11、GPX4、Nrf2、MDM2蛋白和mRNA的表达，增强p53蛋白的表达，但不影响p53 mRNA的水平。结论：ZJW能够调控KRAS突变细胞Nrf2和p53途径从而抑制SLC7A11和GPX4促进铁死亡，可能是逆转CET耐药的机制。

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34. 蛇床子素抑制NF-κB和p38/MAPK改善糖尿病诱导的肾脏损伤

金依依, 周科挺, 杨成成, 徐萍, 朱素燕

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (6): 622-631. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.06.004

摘要（215）

PDF （13296KB）（68）

目的：研究蛇床子素（osthole）对链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（T1DM）小鼠的治疗作用，并探讨其相关机制。方法：构建STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型，将小鼠随机分为正常对照组、STZ模型组和STZ+osthole组（20 mg/kg）。观察各组小鼠体质量、血糖、尿蛋白、尿素氮和肌酐以检测肾脏功能。H&E染色和PAS染色检测肾脏组织损伤程度，Sirius Red染色检测肾脏纤维化程度。CD68和F4/80免疫荧光染色观察肾脏组织巨噬细胞浸润情况，RT-qPCR检测肾脏组织中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）的mRNA表达水平，Western blot检测磷酸化的核因子κB p65（nuclear factor kappa-B p65, NF-κB p65）、NF-κB p65、NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B alpha, IκBα）、p-IκBα和磷酸化-丝裂原活化蛋白激酶p38（p-p38）的蛋白相对表达水平。结果：与STZ模型组相比，在蛇床子素治疗后，尿蛋白、尿素氮、肌酐和肾重/体重均显著降低（P<0.05或P<0.01）。肾脏组织结构紊乱、系膜基质面积、胶原纤维堆积、巨噬细胞浸润均显著改善（P<0.05或P<0.01）。促炎细胞因子TNF-α和IL-6的mRNA表达水平显著降低（P<0.05或P<0.01）；磷酸化的NF-κB p65、磷酸化的IκBα和磷酸化的p38蛋白表达水平均显著下调（P<0.05或P<0.01），而NF-κB p65、IκBα蛋白表达水平上调（P<0.05）。结论：蛇床子素可有效改善糖尿病诱导的肾脏损伤，该保护作用可能与其抑制NF-κB和p38/MAPK信号通路有关。蛇床子素可能成为防治糖尿病相关肾脏损伤的潜在药物。

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35. 下调lncRNA LINC00176对肺癌A549/DDP细胞顺铂耐药和自噬的影响

崔华, 燕红霞, 尹梅

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (6): 616-623. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.003

摘要（212）

PDF （2661KB）（114）

目的：研究下调lncRNA LINC00176对肺癌A549/DDP细胞顺铂耐药和自噬的影响及机制。方法：qRT-PCR方法测定正常支气管上皮16HBE细胞和肺癌A549、A549/DDP、NCI-H1299、SK-MES-1细胞中LINC00176的表达。将A549/DDP细胞分成对照组、si-NC组、si-LINC00176组、si-LINC00176+Anti-miR-NC组、si-LINC00176+Anti-miR-138-5p组。MTT实验检测顺铂对A549/DDP的半数抑制浓度（IC50）。流式细胞术测定细胞凋亡。Western blot测定LC3-I、LC3-II、Beclin 1、C-Caspase-3蛋白表达。利用荧光素酶报告系统鉴定LINC00176和miR-138-5p的靶向关系。结果：与16HBE细胞比较，A549、A549/DDP、NCI-H1299、SK-MES-1细胞中LINC00176表达水平显著升高（P<0.01）。与A549细胞比较，A549/DDP细胞中LINC00176表达水平显著升高（P<0.01）。与对照组、si-NC组比较，si-LINC00176组A549/DDP细胞IC50显著降低（P<0.01），LC3-II/LC3-I、Beclin 1蛋白表达显著降低（P<0.01），凋亡率、C-Caspase-3蛋白表达、miR-138-5p表达水平显著升高（P<0.01）。LINC00176与miR-138-5p直接结合。与si-LINC00176+Anti-miR-NC组比较，si-LINC00176+Anti-miR-138-5p组A549/DDP细胞IC50显著升高（P<0.01），LC3-II/LC3-I、Beclin 1蛋白表达显著升高（P<0.01），凋亡率、C-Caspase-3蛋白表达显著降低（P<0.01）。结论：下调lncRNA LINC00176通过靶向上调miR-138-5p能够抑制肺癌A549/DDP细胞顺铂耐药，抑制细胞自噬，诱导细胞凋亡。

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36. 二甲双胍对TGF-β1诱导的大鼠肺泡上皮II型细胞间质转分化的影响

郝伟, 左东泽, 张俊秀, 蒋莉莉, 熊莺, 杨解人

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (7): 744-752. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.07.004

摘要（210）

PDF （2114KB）（152）

目的：观察二甲双胍（metformin, Met）对大鼠肺泡上皮II型细胞（rat alveolar epithelial type II cells, RLE-6TN）间质转分化（endothelial-mesenchymal transition, EMT）的影响及其可能的机制。方法：实验分为6组：Control组；转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）组：细胞用TGF-β1（5 ng/mL）处理48 h；TGF-β1+Met（1、10、100 μmol/L）组：细胞先用Met（1、10、100 μmol/L）预处理1 h，再用TGF-β1（5 ng/mL）处理48 h；Met（100 μmol/L）组：细胞用Met（100 μmol/L）处理48 h。CCK-8法检测细胞增殖。RT-PCR检测细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）、波形蛋白（vimentin）、E钙粘附蛋白（E-Cadherin）、紧密连接蛋白-1（zonulaoccludens, ZO-1）、I型胶原（collagen I）、III型胶原（collagen III）的mRNA表达。Western blotting检测α-SMA、vimentin、E-Cadherin、ZO-1、collagen I、collagen III的蛋白表达及Smad2/3和细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2）的蛋白磷酸化水平。结果：与TGF-β1组比，二甲双胍（10、100 μmol/L）可显著抑制TGF-β1诱导的RLE-6TN细胞增殖（P<0.05或P<0.01），降低α-SMA、vimentin、collagen I、collagen III的mRNA和蛋白表达及Smad2/3和ERK1/2的蛋白磷酸化水平（P<0.05或P<0.01），增加E-cadherin和ZO-1的mRNA和蛋白表达（P<0.05或P<0.01）。结论：二甲双胍（10、100 μmol/L）对TGF-β1诱导的RLE-6TN细胞EMT具有一定的抑制作用，其机制可能与抑制Smad2/3和ERK1/2的磷酸化有关。

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37. 豆腐果苷及其代谢产物时辰药动学研究

贾元威, 沈杰, 储冀汝, 张翠锋, 谢海棠, 杨斌, 李相鸿, 郑丹丹, 赵静惠

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (9): 986-994. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.09.003

摘要（210）

PDF （1260KB）（182）

目的：研究不同时辰给药对豆腐果苷及其代谢产物药代动力学行为的影响。方法：建立并验证豆腐果苷及其3种Ⅰ相代谢产物高效液相色谱-质谱联用同时检测方法。分别在8∶00，14∶00及0∶00灌胃给予大鼠豆腐果苷50 mg/kg，眼底静脉丛采集血样，测得其血药浓度，对比在不同时间给药后原药及代谢产物的药物代谢动力学行为。结果：所建立的高效液相色谱串联质谱检测方法成功应用于灌胃给药后的大鼠血浆豆腐果苷及其3种代谢产物的同时检测。以AUC(0-t)做为吸收程度评价指标，原药、氧化产物、还原产物均为8∶00给药组>0∶00给药组>14∶00给药组；同一时间点原药与代谢产物比较，8∶00给药组、14∶00给药组、0∶00给药组均为：原药>还原产物>氧化产物。Cmax原药0∶00给药组>8∶00给药组>14∶00给药组，还原产物与氧化产物为8∶00给药组>14∶00给药组>0∶00给药组；Tmax原药与还原产物8∶00给药组>14∶00给药组>0∶00给药组，氧化产物8∶00给药组>0∶00给药组>14∶00给药组；以CLz/F为表征的清除情况，原药、还原产物与氧化产物均为14∶00给药组>0∶00给药组>8∶00给药组。结论：本研究所选择的三个特定时间点，大鼠体内豆腐果苷原药及代谢产物在吸收与代谢过程显示出明显差异。8∶00给药吸收程度要大于其他两个时间点（P<0.01），14∶00给药原药及代谢产物体内清除快于其他时间点（P<0.01）。

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38. 槲皮素通过GAS5调控GSK-3β/β-catenin逆转乳腺癌阿霉素耐药

金乐, 蒋多晨, 陈洪晓, 刘苏, 陈昭琳, 居靖

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (12): 1344-1351. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.12.002

摘要（210）

PDF （4538KB）（173）

目的：探究槲皮素逆转阿霉素耐药作用及其可能机制。方法：采取CCK-8法检测槲皮素（ADR）对阿霉素耐药细胞的细胞毒性及对阿霉素耐药的逆转效果；平板克隆形成实验检测细胞增殖；Hoechst染色检测细胞凋亡；流式细胞仪检测细胞内罗丹明123（Rh123）积累变化；qRT-PCR法检测细胞中GAS5、ABCB1 RNA表达水平；Western blot检测GSK-3β、β-catenin、c-MYC、cyclin D1、ABCB1蛋白表达水平。结果：槲皮素（10、20、40 μmol/L）可以明显增强MCF-7/ADR对ADR的敏感性，抑制细胞的增殖，增加细胞内Rh123积累，促进GAS5、GSK-3β的表达，抑制β-catenin、c-MYC、cyclin D1、ABCB1的表达；细胞转染si-GAS5后，GAS5、GSK-3β表达明显下降，β-catenin、c-MYC、cyclin D1、ABCB1表达明显升高；当加入槲皮素（40 μmol/L）与si-GAS5共处理后，与sncRNA加槲皮素共处理对照组相比，这些蛋白的表达都发生了逆转性的回复作用。结论：槲皮素可以通过GAS5介导GSK-3β/β-catenin通路抑制ABCB1的表达从而逆转乳腺癌细胞阿霉素耐药。

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39. Nrf2通路在氟他胺诱导的肝细胞线粒体生物合成中的作用

张丽, 王进, 李惠子, 彭辉, 何俊, 彭双清, 郭家彬

中国临床药理学与治疗学 2022, 27 (5): 498-504. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.05.002

摘要（210）

PDF （2186KB）（165）

目的：探讨氟他胺对人肝细胞线粒体生物合成的影响以及抗氧化通路Nrf2的调节作用。方法：采用人源肝细胞HepG2，氟他胺（0~50 μmol/L）给药24 h，通过RT-PCR和Western blot方法，检测mtDNA拷贝数和线粒体生物合成关键蛋白的表达，再通过应用基因敲降和特异性激活剂或抑制剂等技术方法进一步观察ERK1/2对氟他胺诱导的线粒体生物合成的影响以及Nrf2通路的调控作用。结果：氟他胺可诱导线粒体生物合成，mtDNA拷贝数和ERK1/2、PGC-1α蛋白均呈现剂量依赖性上升；ERK1/2抑制和激活能改变氟他胺诱导的mtDNA拷贝数和PGC-1α的表达；Nrf2通路抑制可影响氟他胺诱导的mtDNA拷贝数和ERK1/2、PGC-1α的表达。结论：氟他胺可影响线粒体生物合成，其机制与Nrf2介导的ERK1/2改变密切相关。

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40. 枸杞多糖对糖尿病肾损伤的保护作用和机制研究

张娜, 唐富天

中国临床药理学与治疗学 2021, 26 (11): 1237-1243. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2021.11.003

摘要（208）

PDF （3729KB）（144）

目的：研究枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharide, LBP）对大鼠糖尿病肾损伤的保护作用及机制。方法：腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）建立大鼠糖尿病（diabetes mellitus, DM）模型。将大鼠分为对照组、糖尿病组、LBP（60 mg/kg）组和LBP（30 mg/kg）组。LBP组灌胃给予LBP，每天一次，持续12周。测定大鼠空腹血糖值、血肌酐（serum creatinine, Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（ interleukin-6, IL-6）的含量。计算相对肾质量，观察肾脏组织形态变化，测定肾组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶（catalase, CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）活性、谷胱甘肽（glutathione, GSH）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）的含量，核转录因子-кB（nuclear factor-kappa B, NF-кB）亚基p65、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）表达。结果：与对照组相比，糖尿病组大鼠血糖明显升高（≥16.7 mmol/L），血清中Scr、BUN、CRP、IL-6、TNF-α含量增加，肾组织MDA含量提高，GSH含量和GSH-Px、CAT、SOD活性降低，NF-кB亚基p65、MCP-1和ICAM-1表达水平增加。而与糖尿病组相比，LBP能降低糖尿病大鼠的血糖，减少血清中Scr、BUN、CRP、IL-6、TNF-α的含量，降低肾组织MDA含量，提高GSH含量、GSH-Px、CAT、SOD活性，下调NF-кB亚基p65、MCP-1和ICAM-1表达水平。结论：LBP对糖尿病肾损伤具有明显的保护作用，其作用机制可能与其改善糖尿病大鼠血糖，降低肾脏氧化应激水平和减轻炎症反应有关。

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