曲美他嗪通过上调Bcl-2改善骨髓间质干细胞存活
朱刚艳, 徐红新, 田毅浩, 马红梅, 唐世琪, 汪福良, 邬松林
2011, 16(7):
729-735.
摘要
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目的: 探讨曲美他嗪(trimetazidine, TMZ)能否改善骨髓间质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, MSCs)在体外缺氧模型及急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)大鼠心脏的存活和分化,并讨论其机制。方法: 加入或未加入曲美他嗪的MSCs在无血清培养基培养并缺氧暴露 12 h,采用透射电子显微镜和流式细胞仪检查第3代MSCs的活力和凋亡。30只Wistar大鼠随机分为3组(各组n=10):AMI对照组,单纯MSCs移植组,MSCs移植+曲美他嗪组。结扎左冠状动脉前降支制备AMI模型。将MSCs(细胞数4×107)注入梗死心肌边缘(MSCs组和MSCs+曲美他嗪组)。曲美他嗪+MSCs组大鼠在AMI前 3 d 开始至AMI后 28 d 加喂曲美他嗪,剂量 2.08 mg·kg-1·d-1。对照组动物注射无血清培养基。移植 28 d 后,超声心动图评估心脏结构和功能。免疫荧光染色检测移植细胞在体内的存活和分化。TUNEL法检测梗死周围区域的细胞凋亡。通过免疫印迹检测梗死后心肌中的细胞凋亡相关蛋白(Bcl-2和Bax)。结果: 缺氧培养下,曲美他嗪处理过的MSCs细胞凋亡降低了一半。在体内,与对照组相比,MSCs组和MSCs+曲美他嗪组的心肌梗死面积显著缩小,心功能明显改善。与单纯MSCs移植相比,曲美他嗪与MSCs移植的组合治疗表现出了更低的干细胞凋亡,更高的干细胞存活,更小的心肌梗死面积,与进一步改善的心功能。免疫印迹法表明,与MSCs组相比,在曲美他嗪+MSCs组中,抗凋亡蛋白Bcl-2表达上调,而促凋亡蛋白Bax蛋白下调。结论: 联合曲美他嗪的MSCs移植治疗,在MSCs的存活和心脏功能的恢复方面优于单纯MSCs移植,其机制可能是通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达。