中国临床药理学与治疗学

李健，杨进波，王玉珠

2020, 25(1): 1-8. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.001

摘要 ( 790 )

PDF (3775KB) ( 762 )

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模型引导的药物开发（MIDD）通过应用各类数学模型进行定量分析，从而指导新药开发和决策。MIDD在先进药物研发企业中的研发决策应用，以及先进监管部门的监管决策尤其美国FDA的应用，已较为普遍和成熟，但在国内创新药研究中的普及率还相对较低。本文根据作者实际工作经验，基于当前新药临床药理专业审评中常见的模型研究内容和有代表性的案例，结合国内外MIDD相关技术指导原则，对MIDD的主要应用范畴进行了探讨，并简要讨论了MIDD应用于新药研发的几点建议和注册申报的一般考虑，供新药开发企业和研究者讨论或参考。

HER2阳性乳腺癌辅助治疗中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的个体化给药研究

马培敏，付毓，Marcus VETTER

2020, 25(1): 9-21. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.003

摘要 ( 427 )

PDF (15186KB) ( 185 )

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目的:为一个亚裔早期乳腺癌患者制定并实施曲妥珠和帕妥珠单抗的个体化治疗方案。方法:曲妥珠和帕妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物。尽管药动学相似，但推荐的给药方案不同：帕妥珠单抗为固定剂量，而曲妥珠单抗剂量取决于体重；帕妥珠单抗给药为每三周一次，但曲妥珠单抗给药为每周一次或每三周一次。当两种药与化药物合并使用时，执业医师对给药方案的选择有限。剂量-暴露量-效应关系是决定给药方案的重要依据。为了解个体患者的剂量-暴露量-效应关系，我们审查了群体药动学分析文献以了解对暴露量有影响的协变量（疾病状态和体重等），另外考虑了有效和安全性因素如最低有效性浓度，亚洲患者的不良事件发生率，及给药方便性等。结果:基于对帕妥珠和曲妥珠单抗的群体药动学及药动和协变量关系的了解，对该患者制定并实施了曲妥珠和帕妥珠单抗的每两周一次的个体化给药方案。结论:个体化给药方案的制定需个体化剂量-暴露量-效应关系支持，而群体分析是了解个体化剂量-暴露量-效应关系的重要工具。

生物标志物在生物药临床研究中的应用及生物分析策略

车津晶

2020, 25(1): 22-31. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.004

摘要 ( 802 )

PDF (4250KB) ( 1035 )

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中国生物药研发进入快车道，新药研发费用不断攀升，但并没有提高药物上市的成功率，因此亟需对药物研发模式进行转变。为了提高药物研发成功率，以生物标志物为核心的转化医学新药研发模式被普遍接受。本文综述了以生物标志物为核心的转化医学新药研发思路，生物标志物在生物药临床研究中的应用，生物标志物生物分析策略，生物标志物在生物药临床研究中的机遇与挑战。通过对标国际，寻找中国优势，从生物标志物为立足点的转化医学研发模式寻找机遇，中国可以尽早做成具有全球影响力的创新药。

生物药在肿瘤治疗领域的临床研究进展

张锴婷，陈乃涵

2020, 25(1): 32-43. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.005

摘要 ( 400 )

PDF (5386KB) ( 423 )

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肿瘤治疗一直是药物研发的热点领域，而生物药在其中扮演了重要的角色。本文对生物药在肿瘤治疗领域的临床进展进行了综述，根据机制，将生物药分为靶向治疗和免疫治疗两大类，靶向治疗主要从单克隆抗体和抗体偶联药物两个方面展开，免疫治疗重点介绍检查点抑制剂和双特异性抗体。

生物制剂I期临床试验中的风险管控：案例分享

杨海静，郁继诚，王晶晶，李南洋，吴菊芳，张海，薛涛，戴卫国，丁天凌，曹国英

2020, 25(1): 44-48. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.006

摘要 ( 433 )

PDF (2241KB) ( 361 )

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本文以1例健康受试者应用托珠单抗后出现中性粒细胞缺乏症不良事件为例，概述生物制剂I期临床试验过程中进行风险管控的重要性，应从知情、筛选、给药、受试者培训及不良事件处理等各个方面做好风险管控，以确保受试者安全及临床试验顺利进行。

蛇毒血小板抑制因子对心肌缺血再灌注损伤大鼠血小板膜糖蛋白VI表达以及血液流变的影响及意义

吴娟，张鹤，冯桂林

2020, 25(1): 49-54. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.007

摘要 ( 309 )

PDF (2462KB) ( 224 )

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目的:探讨皖南蝮蛇毒血小板抑制因子(agkistrodon halys venom platelet inhibitor，AHV-PI)对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)、大鼠血小板膜糖蛋白VI（GPVI）表达以及血液流变的影响及意义。方法:SD雄性大鼠30只，随机分为假手术组（6只）、心肌缺血再灌注损伤模型组（6只）和AHV-PI实验组（18只），实验采用结扎大鼠左冠状动脉前降支方法制备大鼠MIRI模型。AHV-PI实验组根据大鼠舌下静脉注射AHV-PI的剂量（0.05，0.1，0.2 mg/kg）再依次分为低、中、高三组，每组6只，RM6240生物信号采集处理系统监测心电变化。蛋白质免疫印迹法（Western blot）监测AHV-PI干预下，大鼠GPVI的表达水平。血栓弹力仪（TEG5000）描记凝血时间（R）、血凝块形成时间（K）、Alpha角度（A）和凝血最大幅度（MA）。采用比浊法检测血小板聚集率。结果:与MIRI模型组相比，AHV-PI中剂量实验组和高剂量实验组GPVI表达水平明显降低（P＜0.05）；R值和K值明显延长，A值和MA值减小（P＜0.05）；血小板聚集时间、聚集幅度和聚集率均明显降低（P＜0.05）。结论:AHV-PI可显著抑制MIRI大鼠GPVI的表达并可改善大鼠心肌损伤相关的血液流变学特性，进而弱化其损伤过程。

碳酸酐酶1沉默对肺癌A549细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响

张康，何斌军，胡汶斌，韩晓亮

2020, 25(1): 55-60. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.008

摘要 ( 304 )

PDF (2931KB) ( 257 )

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目的:探讨沉默碳酸酐酶1（CA1）对人肺癌A549细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响。方法:采用脂质体转染法将CA1特异性siRNA（si-CA1组）及阴性对照（si-NC组）转染肺癌A549细胞，同时以转染空脂质体的A549细胞为空白对照组（Blank组）。采用实时荧光定量PCR（qPCR）和蛋白印迹法（Western blot）检测CA1 mRNA和蛋白表达水平，细胞计数试剂盒法（CCK-8）、流式细胞术、Transwell实验分别检测A549细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移能力。结果:qPCR和Western blot检测结果显示，转入CA1 siRNA的A549细胞中CA1 mRNA和蛋白的表达水平均明显下调（P<0.05）；CCK-8实验结果显示，沉默CA1后si-CA1组A549细胞在24、48和72 h时光密度（OD）值明显低于si-NC组（P<0.05）；流式细胞术结果发现，si-CA1组A549细胞凋亡率明显高于si-NC组（P<0.05）；Transwell实验结果显示，si-CA1组侵袭和迁移细胞数均明显少于si-NC组（P<0.05）。与Blank组相比，si-NC组以上各指标差异均不显著（P>0.05）。结论:沉默CA1能够抑制肺癌A549细胞增殖、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡。

基于网络药理学的郁金治疗哮喘的作用机制研究

张磊

2020, 25(1): 61-67. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.009

摘要 ( 385 )

PDF (2413KB) ( 401 )

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目的:通过网络药理学技术预测并筛选郁金治疗哮喘的活性成分及其潜在作用靶点，探讨郁金对哮喘的多成分群-多靶点群-疾病的防治作用机制。方法:通过BATMAN-TCM预测并筛选郁金的活性成分及其作用靶点，利用Cytoscape3.7.0软件构建郁金治疗哮喘的成分和作用靶点网络，采用STRING数据库构建PPI网络，利用KOBAS数据库分析靶点的GO富集和KEGG信号通路。结果:筛选得到郁金的29个活性成分，预测涉及哮喘的靶点15个，主要与ADRB2、ADORA1、ADORA2B等靶点有关，其中13个靶点有相互作用关系，以P<0.05进行筛选，得到GO生物过程1 769条，其功能涉及含磷酸盐的化合物代谢过程、磷代谢过程及cAMP代谢过程等过程。筛选得到54条信号通路，其中前10条KEGG通路为cAMP信号通路、Fc epsilon RI信号通路等。结论:揭示了郁金从cAMP信号通路、Fc epsilon RI等途径多成分-多靶点-多途径治疗哮喘的作用机制，为靶向药物研发和阐明机制提供理论支撑。

奥美沙坦酯片在中国健康人体空腹状态的生物等效性研究

须美燕，吴伟，李翠

2020, 25(1): 68-74. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.010

摘要 ( 440 )

PDF (2797KB) ( 248 )

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目的:研究国产奥美沙坦酯片与原研奥美沙坦酯片（商品名：Benicar）在中国健康人体内空腹状态的生物等效性。方法:采用随机开放双交叉试验设计，24名健康志愿者在空腹状态下单剂量口服国产奥美沙坦酯片（受试制剂）和原研奥美沙坦酯片（参比制剂）20 mg，以液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中奥美沙坦的浓度。采用WinNonlin7.0软件计算药动学参数，并评价其生物等效性。结果:受试制剂与参比制剂的Cmax分别为（702.08±149.24）和（706.50±127.00）μg/L；tmax分别为1.98（1.33-4.00）和1.98（1.33-3.50）h；AUC0-t分别为（4 516.93±995.07）和（4 543.74±818.45）μg·h·L-1；AUC0-∞分别为（4 578.16±1 005.73）和（4 605.70±820.54）μg·h·L-1；t1/2分别为（8.00±1.07）和（7.94±1.30）h。受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均数的比值分别为98.60%、98.33%和98.30%，其90% CI分别为92.33%～105.29%，91.86%～105.26%，91.89%～105.16%，均落在80.00%～125.00%之间。结论:本研究建立的LC-MS/MS法准确快速，灵敏度高，专属性强，适用于临床试验中奥美沙坦血药浓度测定；国产奥美沙坦片与原研奥美沙坦片具有生物等效性。

右美托咪定预防小儿七氟醚麻醉术后躁动的适宜剂量探讨

彭文勇，屠文龙，廖俊锋，蓝志坚

2020, 25(1): 75-80. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.011

摘要 ( 315 )

PDF (2437KB) ( 300 )

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目的:探讨右美托咪定预防小儿七氟醚麻醉术后躁动的最佳适宜剂量。方法:择期小儿腹股沟斜疝或鞘膜积液手术患儿160例，随机分为4组：C组（生理盐水组）；D0.2组（右美托咪定0.2 μg/kg）；D0.4组（右美托咪定0.4 μg/kg）；D0.6组（0.6 μg/kg），每组40例。各组右美托咪定加入生理盐水配成相同剂量在麻醉诱导前从静脉10 min泵注。观察患儿诱导期和术中血流动力学情况，记录行为量表疼痛程度（FLACC）评分、Ramsay镇静评分、拔管时间、低氧发生率（SpO2<92%）、恶心呕吐和术后躁动发生情况。结果:D0.4、D0.6组患儿术中血流动力学更稳（P<0.05）。FLACC评分D0.4、D0.6组在T5、T6时点低于C组，D0.6组在T7时点低于C组（P<0.05）；D0.4、D0.6组FLACC评分在T5、T6时点低于D0.2组（P<0.05）。Ramsay评分D0.4、D0.6组在T5、T6、T7时点高于C组（P<0.05）；D0.4、D0.6组Ramsay评分在T5、T6时点低于D0.2组，D0.6组在T7时点高于D0.2组（P<0.05）。术后低氧发生率差异无统计学意义（P>0.05）；术后躁动发生率D0.4组（12例）、D0.6组（8例）低于C组（23例）和D0.2组（16例）（P<0.05)，苏醒时间D0.6组长于C组（P<0.05），其他不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。结论:0.4 μg/kg右美托咪啶用于七氟醚麻醉下小儿斜疝和鞘膜积液手术，具有术中血流动力学平稳，减少七氟醚麻醉患儿术后躁动的发生，不影响患儿苏醒，且不增加不良反应的特点。

N-乙酰半胱氨酸联合肺表面活性物质对新生儿重症胎粪吸入综合征的疗效及其对胎儿炎症因子及氧合功能的影响

姜莉，李宇宁，庞立宏，张兴道，王芳

2020, 25(1): 81-86. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.012

摘要 ( 299 )

PDF (2533KB) ( 205 )

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目的:分析N-乙酰半胱氨酸（NAC）联合肺泡表面活性物质（PS）对胎粪吸入综合征（MAS）患儿疗效及血清炎症因子和氧合功能影响。方法:选取2017年3月-2019年3月间在本院接受治疗的重症MAS患儿68例，随机数字表法分成对照组（34例）行抗感染与呼吸机辅助治疗，观察组（34例）在对照组基础上采用PS治疗并雾化吸入NAC雾化液。观察患儿平均气道压（MAP）、阻力（Raw）、顺应性（Cydn）、肺功能指标、血清白细胞介素-8（IL-8）、IL-10、血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）含量，记录患儿住院时间、氧暴露时间、上呼吸机时间和并发症情况。结果:24 h观察组患儿Raw、MAP较0 h、对照组降低，Cydn较0 h、对照组升高；72 h观察组患儿Raw、MAP较24 h、对照组降低，Cydn较24 h、对照组升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后1 h、12 h、24 h观察组患儿动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉氧分压（PaO2）、动脉/肺泡氧分压（a/APO2）较对照组升高，氧合功能指数（OI）较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后24 h观察组患儿血清IL-10含量高于对照组，血清IL-8含量低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后24 h、72 h观察组患儿血清PDGF、VEGF含量较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论:乙酰半胱氨酸联合肺表面活性物质可显著提升胎粪吸入综合征患儿临床疗效，可能通过调节VEGF和PDGF表达抑制肺部炎症反应，从而改善患儿肺功能。

人参皂苷Rg1治疗非酒精性脂肪肝的研究进展

李贵明，李燕，陈立

2020, 25(1): 87-93. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.01.013

摘要 ( 323 )

PDF (3152KB) ( 393 )

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