中国临床药理学与治疗学

封面与目录

2024, 29(5): 480.

摘要 ( 76 )

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专刊寄语

汤静

2024, 29(5): 481.

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非肽类促性腺激素释放激素拮抗剂在子宫肌瘤治疗中的应用研究进展

郑韵熹, 易晓芳, 徐丛剑

2024, 29(5): 482-487. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.001

摘要 ( 214 )

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非肽类促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-antagonist）作为GnRH受体的一种高效、选择性拮抗剂，其口服制剂（Elagolix， Relugolix及Linzagolix）已在国外获批上市，在用于子宫肌瘤缩小肌瘤体积、控制月经过多等方面展示了一定疗效，适当配伍反加治疗可以提高药物安全性与患者依从性，相比其他激素类制剂，口服GnRH拮抗剂在子宫肌瘤治疗中展示了良好的应用前景。

他汀类药物治疗子宫内膜异位症的研究进展

秦弦, 王倩, 侯佳, 徐冬梅

2024, 29(5): 488-494. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.002

摘要 ( 206 )

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子宫内膜异位症（简称“内异症”）是具有活性的内膜细胞种植在子宫以外的部位而形成的一种常见的妇科内分泌疾病，影响到全球10%～15%的育龄期女性，与欧美白人女性相比，亚洲女性患内异症的风险增加了9倍。内异症不仅会引起慢性盆腔痛、痛经、性交痛等疼痛症状，还会引起不孕，进而导致患者出现疲劳、高度敏感和焦虑的情绪，降低其生活质量。随着我国人口老龄化加剧和女性生育年龄推迟，解决如内异症这种影响女性生育力的妇科内分泌疾病迫在眉睫。近年来研究表明，内异症患者血清脂质代谢异常、患心血管疾病的风险增加，同时降血脂的他汀类药物可在细胞和动物水平抑制内异症的进展，少量临床研究也表明他汀类药物对内异症的治疗具有积极作用。本文将综述内异症与心血管疾病关系的研究，并从细胞、动物、人体三个层面综述他汀类药物治疗内异症的研究进展。

1例烟雾病合并子宫内膜异位症患者围手术期抗血小板药物调整及术后预防内异症复发药物选择的病例分析

罗莉婷, 金经

2024, 29(5): 495-500. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.003

摘要 ( 110 )

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目的：探讨临床药师在烟雾病患者围术期个体化治疗与用药监护中的工作要点。方法：参与1例烟雾病合并子宫内膜异位症患者围术期双联抗血小板治疗的药物调整、围术期应用质子泵抑制剂及深部子宫内膜异位症术后预防复发方案的制订与用药监护。结果：通过对患者的个体化评估确定符合患者的双联抗血小板治疗在围术期停药方案，制订个体化的围术期应用质子泵抑制剂及深部子宫内膜异位症术后预防复发方案。结论：个体化用药方案的制订及用药监护是临床药师开展药学服务的切入点。

PI3K/Akt信号通路调控子宫内膜异位症及中药干预作用研究进展

李泉洋, 郝亚芳, 吴国泰, 王瑞琼

2024, 29(5): 501-511. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.004

摘要 ( 151 )

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子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是由于子宫内膜间质或者腺体异常定植到子宫腔被覆黏膜以外部位而导致的疾病。磷脂肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路参与病灶血管形成、异位组织细胞自噬与凋亡和迁移侵袭等过程，是调控EMs病理特性的经典通路之一。中药多组分、多靶点、多途径的特性在治疗EMs进程中优势显著，部分中药有效成分及中药复方通过干预PI3K/Akt信号通路，进而达到抑制内膜异位组织进展、减轻疼痛和缓解纤维化病变的治疗作用。该文通过阐述PI3K/Akt信号通路关键靶点与EMs的联系，归纳并总结国内外近年来中药通过调控PI3K/Akt信号通路治疗EMs的研究现状，旨在为利用中药及复方治疗EMs提供新的视角和思路。

地诺孕素治疗子宫内膜异位症的快速卫生技术评估

郭华, 刘兰兰, 黄春芝, 孙楠, 任艳丽

2024, 29(5): 512-519. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.005

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目的：快速评价地诺孕素治疗子宫内膜异位症的有效性、安全性和经济性，旨在为临床药物选择和决策提供循证依据。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、SinoMed、万方数据、国内外卫生技术评估（HTA）机构官方网站及相关数据库，收集地诺孕素治疗子宫内膜异位症的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究，检索时限均为建库起至2023年9月。资料提取和质量评价后，对纳入研究的结果进行描述性分析。结果：共纳入9篇系统评价（Meta分析）、2篇药物经济学研究。Meta分析文献质量偏低，经济学研究质量较好。有效性方面，与无治疗相比，地诺孕素可以显著降低术后复发率、盆腔疼痛（VAS）评分，提高妊娠率及有效率；地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）、复方口服避孕药（COC）在复发率方面疗效相当；在复发率、妊娠率方面，地诺孕素优于达那唑，孕三烯酮以及米非司酮。安全性方面，与安慰剂对比，地诺孕素阴道出血、头痛的发生率显著增高，骨质丢失情况无差异；地诺孕素阴道出血发生率显著高于GnRHa，但潮热、骨质丢失的发生率低于GnRHa。经济性方面，与GnRHa比较，地诺孕素更具有成本-效益优势；而与COC比较，地诺孕素不具有经济性。结论：地诺孕素治疗子宫内膜异位症具有良好的有效性和安全性；经济性优于GnRHa，但劣于COC。

基于ClinicalTrials.gov数据库的子宫内膜异位症临床研究多维度分析

张保寅, 杨文辉, 刘青蓝, 王琛, 武婧, 刘倩, 孙楠

2024, 29(5): 520-526. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.006

摘要 ( 152 )

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目的：基于ClinicalTrials.gov数据库对子宫内膜异位症的临床研究特点进行多维度分析，为研究者、临床医师和临床药师提供全面和客观的信息参考。方法：全面检索建库以来至2023年10月20日在ClinicalTrials.gov平台注册的子宫内膜异位症临床试验研究，提取相关试验数据，采用文献计量学及对比研究的方法进行统计分析。结果：全球子宫内膜异位症临床研究注册数量共667项，呈逐年增长趋势；美国（127项）、法国（70项）和意大利（57项）的临床试验注册数量最多；试验类型以干预性研究为主（416项，62.4%），其次是观察性研究（251项，37.6%）。在干预性研究中药物治疗有223项（53.6%），为主要干预方式。尽管子宫内膜异位症为女性疾病，但男性受试者亦被纳入考虑范围，其中受试者要求为男性的临床试验有6项，不限性别的临床试验有37项。公司/企业是主要的经费来源，而公共和政府机构的资助相对较少。结论：子宫内膜异位症临床试验研究的发展呈上升阶段，治疗方式以药物治疗为主，但仍存在公共资金和政府机构的投入和关注相对不足的问题。

两种地诺孕素治疗子宫内膜异位症的临床疗效及不良反应对比

刘倩, 张家宁, 张双, 刘青蓝, 张保寅, 孙楠

2024, 29(5): 527-534. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.007

摘要 ( 321 )

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目的：评价地诺孕素仿制药和原研药在治疗子宫内膜异位症中的临床疗效和安全性，为地诺孕素临床用药提供依据。方法：收集我院2022年8月至2023年8月地诺孕素治疗子宫内膜异位症的患者资料，分为两组，分别给予地诺孕素仿制药或原研药地诺孕素2 mg/d，口服，连续治疗6个月。分别在3个月和6个月对两组患者进行随访调查，比较仿制药和原研药治疗子宫内膜异位症相关疼痛的临床疗效和不良反应发生情况。结果：仿制药组和原研药组患者的盆腔相关疼痛均明显降低（P<0.05），仿制药组下降了（34.0±3.0）mm，原研药组下降了（34.5±3.9）mm。最常见的异常出血情况，仿制药组、原研药组患者的发生率分别为93%和90%，无统计学差异。结论：地诺孕素国产仿制药和原研药在临床疗效相似，安全性一致。

青少年子宫内膜异位症药物治疗选择及药物治疗进展

黄春芝, 刘青蓝, 苏冉, 孙楠

2024, 29(5): 535-542. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.008

摘要 ( 133 )

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子宫内膜异位症是一种慢性、复发性疾病，需要进行长期管理。青少年内异症是不容忽视的一个群体，药物治疗是其长期管理及保留生育力的重要方法。治疗子宫内膜异位症的药物有很多种，如非甾体抗炎药、复方口服避孕药、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）。在药物治疗选择上需要考虑青少年的特点，个体化治疗。为了更好地进行长期管理，需要开发出新的治疗药物，以有效缓解子宫内膜异位症而不会损伤生育力。本文主要综述了青少年子宫内膜异位症药物治疗选择及基础药物治疗的研究进展，期望延缓疾病进展降低不良反应保留生育力，以提高患者的生活质量，减少不良结局。

不同高脂饲料配方对建立非酒精性脂肪肝大鼠模型的影响

赵梓硕, 朱玉光, 马燕山, 李志伟, 景永帅, 谢英花

2024, 29(5): 543-553. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.009

摘要 ( 156 )

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目的：比较3种不同配方高脂饲料构建非酒精性脂肪肝大鼠模型的差异，提高高脂饲料建立非酒精性脂肪肝大鼠模型的成功率，为非酒精性脂肪肝病的研究提供稳定可靠的动物模型。方法：将SPF级雄性SD大鼠随机分为普通饲料对照组、高脂饲料1组（HFD1组）、高脂饲料2组（HFD2组）、高脂饲料3组（HFD3组）。各组大鼠分别给予相应饲料8周。造模期间记录大鼠一般情况、体质量和摄食量。喂养8周后，采用腹部超声、计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）对大鼠肝脏进行检查。取血和肝脏，检测肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶）、血脂指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）和炎症指标（IL-1β、IL-6、TNF-α）的变化。肉眼观察肝脏大体形态，计算其肝指数和Lee’s指数。比较上述指标在各组间的差异，综合评估不同配方高脂饲料对非酒精性脂肪肝大鼠模型的影响。结果：与对照组大鼠相比，HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠精神变差、活动减少、脱毛现象加重、摄食量减少、体质量明显升高，肝指数、Lee’s指数显著提高，肝脏体积增大，边缘较钝，可见脂肪变性和沉积，且以HFD3组大鼠变化最为明显；HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠血清谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和IL-1β、IL-6、TNF-α水平均显著升高，高密度脂蛋白胆固醇显著降低，且HFD3组更为明显；HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠肝脏肿大，实质回声增强，肝内管状结构显示欠清，肝和脾的CT值比值明显降低，同/反相位图上肝脏实质信号差别明显，且HFD3组对于大鼠影像学变化影响更大。结论：三种高脂饲料喂养SD大鼠8周后，均可建立非酒精性脂肪肝大鼠模型，但HFD3组诱导非酒精性脂肪肝大鼠模型优于其他两组，病变相对严重，预计维持时间也更长，更适于非酒精性脂肪肝病的机制研究和降脂药物的筛选。

甘草苷抑制吗啡引起的神经损伤作用及机制

张建新, 杨孝来

2024, 29(5): 554-560. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.010

摘要 ( 112 )

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参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的：探讨甘草苷对吗啡引起神经损伤的调节作用及机制。方法：采用侧脑室注射吗啡建立神经损伤模型；腹腔注射甘草苷5 d和10 d，采用病理学观察、蛋白免疫印迹、细胞活力、凋亡及原代神经元分化检测。结果：吗啡处理之后，皮层组织中神经元减少，原代神经元细胞相对活力下降，凋亡数目增加，轴突断裂和胞体缩小；甘草苷给药后，细胞活力显著改善；轴突、树突及胞体结构逐渐完整，细胞凋亡情况减轻；蛋白Akt在473位点和PKA在197位点的磷酸化水平下降，自噬相关蛋白Becline和LC3B1/2不变。结论：甘草苷显著抑制吗啡引起的神经元分化抑制和神经元凋亡，这些作用可能是通过甘草苷协同吗啡对Akt通路。

经脐无气腹单孔腔镜联合罗哌卡因局部浸润麻醉在妊娠合并卵巢肿瘤中的应用

朱诚程, 罗永红, 丁锦, 程慧娴, 倪观太

2024, 29(5): 561-568. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.011

摘要 ( 106 )

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目的：研究妊娠合并卵巢肿瘤患者应用经脐无气腹单孔腔镜联合罗哌卡因局部浸润麻醉的临床疗效及安全性。方法：28例妊娠患者合并卵巢肿瘤行经脐无气腹单孔腔镜手术，按随机数字表分2组，观察组16例采用腰麻联合缝皮前罗哌卡因浸润麻醉，对照组12例采用腰麻，比较两组孕妇术后首次下床时间、通气时间、术后住院天数，术后6 h无创血压、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2），Ramsay镇静评分、术后6、24、48 h静息和运动状态下的疼痛评分，SAS焦虑评分、术后并发症、患者满意度、恢复质量表QoR15。结果：两组比较，术后住院天数、Ramsay评分、RR、SpO2及并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05）；观察组下床时间、通气时间缩短，无创血压、HR、疼痛评分、焦虑评分低于对照组，患者满意度、QoR15评分优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：妊娠合并卵巢肿瘤患者应用经脐无气腹单孔腔镜联合罗哌卡因局部浸润麻醉，可以减轻术后疼痛，减少孕妇焦虑，临床效果良好，值得推广应用。

淋巴细胞/单核细胞比值及其动态变化与PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析

何烨, 王银华, 耿彪, 鲍兴

2024, 29(5): 569-575. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.012

摘要 ( 110 )

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目的：探讨PD-1抑制剂治疗前外周血淋巴细胞和单核细胞比值（lymphocyte-to-monocytes ratios，LMR）及治疗后的动态变化与PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC）疗效及预后的关系。方法：回顾性分析芜湖市第二人民医院肿瘤内科、肿瘤放疗科及肿瘤介入科自2019年6月至2022年7月收治的83例晚期NSCLC患者的临床病例资料。收集所有患者治疗前及治疗后的血常规LMR数值，根据ROC曲线计算临界值，并将LMR分为治疗前和治疗后高低两组。分析比较各组患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）的差异，分析LMR值及治疗后的动态变化对PD-1抑制剂治疗NSCLC患者疗效及预后的价值。结果：根据ROC曲线计算LMR临界值为1.8，将LMR分为基线低LMR组（LMRB/S<1.8）、高LMR组（LMRB/S≥1.8）及治疗后低LMR组（LMRafter<1.8）、治疗后高LMR组（LMRafter≥1.8）。治疗前高LMRB/S组免疫治疗后的ORR和DCR均高于低LMRB/S组（P=0.037；P=0.002 5）。治疗前低LMRB/S患者中，在治疗后LMRafter≥1.8组的DCR优于LMRafter<1.8组（P=0.005）。治疗前高LMR患者中，治疗后LMRafter≥1.8组的DCR优于LMRafter<1.8组（P=0.034）。Kaplan- Meier分析显示，治疗前高LMRB/S组的PFS、OS均比低LMRB/S组延长；且在治疗前低LMRB/S组中，治疗后LMRafter≥1.8的患者PFS、OS均比LMRafter<1.8的患者延长（P=0.047；P=0.007）。多因素Cox回归模型分析显示，治疗前高LMRB/S值是影响NSCLC患者PFS和OS的独立危险因素（P=0.006；P=0.033）。结论：免疫治疗前患者高LMR值可能提高PD-1抑制剂的疗效，改善患者预后，延长生存时间；且治疗后LMR值的升高可能会增加治疗前低LMR患者的疗效，改善患者的预后。

子宫内膜上皮细胞类器官在生殖领域的研究进展

曹志文, 颜桂军

2024, 29(5): 576-582. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.013

摘要 ( 288 )

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近年来，子宫内膜上皮细胞类器官研究在生殖领域取得了显著进展。传统的二维细胞培养模型和动物实验难以准确还原子宫内膜的三维结构和生理功能，从而限制了对子宫内膜上皮细胞正常生理机制和相关疾病机制的深入研究。新兴的类器官技术为此提供了新途径，子宫内膜上皮细胞类器官通过干细胞或前体细胞在三维培养基中自行组织形成，成功地高度还原了在体子宫内膜腺体的特征。这种类器官模型不仅能够模拟子宫内膜上皮细胞在不同周期阶段的生理变化，还能够模拟囊胚与子宫内膜之间的复杂互动过程。此外，子宫内膜上皮细胞类器官系统为生殖领域的基础研究和临床研究提供了重要工具，包括生殖相关基础研究、疾病机制探索、药物筛选及靶向治疗研究等。这些研究可为深入了解子宫内膜的生物学特性、疾病机制以及相关疾病的治疗策略提供全新的思路和方法。

CXC趋化因子及其受体与肺纤维化的研究进展

陈凤, 李龙, 王洁, 刘胜菲

2024, 29(5): 583-589. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.014

摘要 ( 146 )

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肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种常见的、持续发展的、无法逆转的、致命的慢性肺部疾病，诊断后的中位生存期为2～4年，其特征是肺部细胞外基质沉积过多和瘢痕，导致功能衰竭、严重呼吸问题甚至死亡。大量研究表明，CXC趋化因子及其受体在肺纤维化和其他纤维增生紊乱的疾病中发挥重要作用。多项研究显示，CXC趋化因子可能成为许多疾病治疗的新靶点。本文主要对关键CXC趋化因子及其受体在肺纤维化中的作用作一综述，以期为肺纤维化的治疗提供参考。

氧化三甲胺影响冠心病和抗血小板药物疗效的研究进展

彭园园, 陈碧莲

2024, 29(5): 590-595. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.015

摘要 ( 138 )

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冠心病目前仍是全球范围（包括中国）最常见的心血管疾病和死亡原因之一。抗血小板药物是治疗冠心病的基础性药物。近年来越来越多的研究发现，肠道菌群主要代谢产物氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）可通过多种机制促进动脉粥样硬化，影响冠心病患者的预后和抗血小板药物的疗效。本文就这方面的研究进行综述。

模型引导的药物研发技术在国内制药工业界的实践情况

李健, 王玉珠, 王骏

2024, 29(5): 596-600. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.016

摘要 ( 275 )

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2020年，国家药品监督管理局颁布了《模型引导的药物研发技术指导原则》等技术指南，为建模与模拟技术在新药研发中的应用提供了技术指导。2022年7月，为了解国内新药研发企业在模型引导的药物研发（model-informed drug development，MIDD）方面的实践情况，药品审评中心对制药工业界在新药研发中应用MIDD的实践能力进行了问卷调查。本文主要针对收集到的企业反馈数据，分析MIDD技术在国内制药工业界的实践情况，并对当前仍存在的部分问题进行简要讨论。

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