中国临床药理学与治疗学

杨永康, 李静, 饶廷彩, 张骏艳

2021, 26(6): 601-608. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.001

摘要 ( 261 )

PDF (14971KB) ( 139 )

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目的：探讨金丝桃苷（hyperoside, Hyp）对心肌梗死小鼠心脏和胸主动脉的保护作用及可能的机制。方法：通过永久结扎小鼠冠状动脉左前降支构造心梗模型，然后将小鼠分为假手术组（生理盐水，0.1 mg/10 g）、模型组（生理盐水，0.1 mg/10 g）、金丝桃苷低、中、高浓度组（金丝桃苷，9、18、36 mg/kg）、福辛普利组（福辛普利，15 mg/kg）、金丝桃苷高剂量+3-MA组（金丝桃苷，36 mk/kg；3-MA，30 mg/kg）。药物治疗两周后检测小鼠心重指数、心电图、心功能变化、血清氧化应激水平，另外还检测小鼠胸主动脉重塑以及血管内皮功能变化。结果：心肌梗死模型组小鼠与假手术组小鼠相比，心重指数增加（P<0.01）、心电图QRS波宽度上升、高度降低（P<0.01）、心腔变大（P<0.01）、血清氧化应激水平升高（P<0.01）、胸主动脉重塑、内皮功能紊乱（P<0.01）。给予不同剂量的金丝桃苷以及福辛普利治疗两周后，小鼠心电图异常有所恢复，血清氧化应激水平降低，胸主动脉重塑及内皮功能紊乱得到一定程度的改善（P<0.05或P<0.01）。而金丝桃苷联合自噬抑制剂3-MA治疗后能够逆转金丝桃苷对心脏和血管的保护作用（P<0.05或P<0.01）。结论：金丝桃苷对心肌梗死小鼠的心脏损伤和胸主动脉重塑以及内皮功能紊乱具有一定的保护作用，3-MA能够逆转金丝桃苷对心梗小鼠心血管的保护作用。提示金丝桃苷对心梗小鼠的心血管保护作用机制可能与金丝桃苷提高了心肌梗死后小鼠心脏自噬水平并抑制氧化应激损伤有关。

抗FGF-2纳米抗体抑制碱烧伤诱导大鼠角膜血管新生

卢锐斌, 赵辉, 谢秋玲, 胡露, 郭朝万, 裴运林, 熊盛

2021, 26(6): 609-615. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.002

摘要 ( 246 )

PDF (9899KB) ( 65 )

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目的：研究抗成纤维细胞生长因子（FGF-2）纳米抗体对碱烧伤诱导的大鼠角膜血管生成的治疗作用。方法：将SD大鼠分为：假手术组（Sham），模型组（Model，直径为3 mm的浸有1 mol/L NaOH溶液圆形滤纸贴于大鼠眼角膜中央处30 s，制备大鼠碱烧伤血管生成模型）和治疗组（Treatment，术后7天至21天用3 mg/mL的抗FGF-2纳米抗体溶液滴眼，每日3次，每次10 μL，共14天）。通过体视显微镜和CD31免疫组织化学染色计算大鼠角膜血管生成情况。实时荧光定量PCR、酶联免疫吸附测定和免疫组织化学染色3种方法检测抗血管内皮生长因子（VEGF）和FGF-2的mRNA和蛋白表达水平。结果：（1）血管：治疗组较模型组的面积显著减少，血管管腔较窄（P<0.05），在药物干预14天后，差异最为显著；（2）FGF-2的mRNA和蛋白表达水平：模型组与治疗组的结果相近（P>0.05）；（3）VEGF的mRNA和蛋白表达水平：治疗组显著高于模型组（P<0.05）。此外，假手术组的持续给药也使得VEGF表达显著增加（P<0.05）。结论：抗FGF-2纳米抗体可抑制由碱烧伤诱导的角膜血管新生，但也使得正常大鼠角膜或病理大鼠角膜的VEGF表达水平代偿性升高。

下调lncRNA LINC00176对肺癌A549/DDP细胞顺铂耐药和自噬的影响

崔华, 燕红霞, 尹梅

2021, 26(6): 616-623. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.003

摘要 ( 208 )

PDF (2661KB) ( 112 )

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目的：研究下调lncRNA LINC00176对肺癌A549/DDP细胞顺铂耐药和自噬的影响及机制。方法：qRT-PCR方法测定正常支气管上皮16HBE细胞和肺癌A549、A549/DDP、NCI-H1299、SK-MES-1细胞中LINC00176的表达。将A549/DDP细胞分成对照组、si-NC组、si-LINC00176组、si-LINC00176+Anti-miR-NC组、si-LINC00176+Anti-miR-138-5p组。MTT实验检测顺铂对A549/DDP的半数抑制浓度（IC50）。流式细胞术测定细胞凋亡。Western blot测定LC3-I、LC3-II、Beclin 1、C-Caspase-3蛋白表达。利用荧光素酶报告系统鉴定LINC00176和miR-138-5p的靶向关系。结果：与16HBE细胞比较，A549、A549/DDP、NCI-H1299、SK-MES-1细胞中LINC00176表达水平显著升高（P<0.01）。与A549细胞比较，A549/DDP细胞中LINC00176表达水平显著升高（P<0.01）。与对照组、si-NC组比较，si-LINC00176组A549/DDP细胞IC50显著降低（P<0.01），LC3-II/LC3-I、Beclin 1蛋白表达显著降低（P<0.01），凋亡率、C-Caspase-3蛋白表达、miR-138-5p表达水平显著升高（P<0.01）。LINC00176与miR-138-5p直接结合。与si-LINC00176+Anti-miR-NC组比较，si-LINC00176+Anti-miR-138-5p组A549/DDP细胞IC50显著升高（P<0.01），LC3-II/LC3-I、Beclin 1蛋白表达显著升高（P<0.01），凋亡率、C-Caspase-3蛋白表达显著降低（P<0.01）。结论：下调lncRNA LINC00176通过靶向上调miR-138-5p能够抑制肺癌A549/DDP细胞顺铂耐药，抑制细胞自噬，诱导细胞凋亡。

枸杞多糖对顺铂诱导小鼠睾丸支持细胞凋亡的影响

刘云帆, 杜月梅, 刘晓艺, 高丽萍

2021, 26(6): 624-630. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.004

摘要 ( 200 )

PDF (1118KB) ( 118 )

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目的：研究枸杞多糖（lycium barbarum polysaccharides, LBP）对顺铂（cis-dichlorodiamineplatinum, CDDP）诱导小鼠睾丸支持细胞（TM4）凋亡的影响并探讨其可能机制。方法：体外培养TM4细胞，四甲基偶氮噻唑蓝（MTT）法检测LBP对CDDP诱导TM4细胞生存率的影响，Western blot检测LBP对CDDP诱导TM4细胞凋亡相关基因Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白表达的影响，流式细胞仪检测细胞凋亡率的变化。结果：与Control组相比，CDDP组TM4细胞凋亡显著增加，细胞内抑凋亡基因Bcl-2表达量显著降低，促凋亡基因Bax表达量及Caspase-3表达量显著升高；与CDDP组相比，CDDP+LBP组TM4细胞凋亡显著减少，细胞内抑凋亡基因Bcl-2表达量显著升高，促凋亡基因Bax表达量及Caspase-3表达量显著降低。结论：LBP作用于CDDP诱导的TM4细胞，能够通过增强细胞内Bcl-2的表达，抑制Bax及Caspase-3的表达来阻抑因CDDP诱导的TM4细胞凋亡，进而减轻CDDP对TM4细胞造成的损伤。

供受体CYP3A5基因型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义

吴懿, 方芳, 陈瑛, 樊军卫

2021, 26(6): 631-639. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.005

摘要 ( 218 )

PDF (854KB) ( 140 )

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目的：回顾性分析治疗药物浓度监测（TDM）策略下，供受体CYP3A5 rs776746基因分型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义。方法：根据入选标准收集2015年1月到2019年3月上海市第一人民医院肝移植患者125例，临床资料包括术后28天的临床药理学参数、肝功能以及随访新发糖尿病（new onset diabetes mellitus, NODM）情况。应用定量PCR技术对供体和受体细胞色素P450家族成员3A5（CYP3A5）基因rs776746位点进行分型。结果：术后第一周他克莫司谷浓度中位数（median trough concentration, Ctmed）、谷浓度最大值（maximum trough concentration, Ctmax）分别为（8.3±7.0）ng/mL、（11.2±12.9）ng/mL。供体和受体联合CYP3A5基因分型可将患者分为4个亚组：供体和受体均为AA/AG组、供体AA/AG+受体GG组、供体GG+受体AA/AG组、供体GG+受体GG组。各亚组患者术后第一周Ctmed、Ctmax均有统计学差异（P<0.01）。接收者操作特征（ROC）分析显示Ctmax可预测NODM，曲线下面积（AUC）为0.716 8（P=0.000 5），最佳诊断阈值浓度为14.4 ng/mL；而Ctmed对NODM没有预测价值（P=0.193 6）。多因素Logistic回归分析显示，Ctmax异常过高（大于等于14.4 ng/mL，OR：17.796，P=0.014）和术前血糖水平（OR：5.076，P=0.043）、术前总胆固醇水平（OR：3.752，P=0.022）、术后激素治疗（OR：12.846，P=0.015）为NODM发生的独立危险因素。供受体CYP3A5基因型对Ctmax有显著影响，四个亚组肝移植术后早期Ctmax大于等于14.4 ng/mL患者分别为14.70%（5/34）、33.33%（12/36）、61.11%（11/18）、78.57（22/28），四组间比较均有统计学差异（P＜0.000 1）。结论：TDM结合供受体CYP3A5 rs776746基因分型指导肝移植患者个体化用药有助于减少Ctmax异常过高和NODM发生。

造血干细胞移植患者伏立康唑稳态谷浓度监测及其影响因素分析

彭敏, 黄攀豪, 邓银华, 刘文, 李威, 于珍, 夏青, 谢悦良

2021, 26(6): 640-646. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.006

摘要 ( 254 )

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目的：研究伏立康唑在造血干细胞移植患者中的稳态谷浓度（Cmin）分布特征，探讨影响其稳态Cmin的因素。方法：回顾性分析72例使用伏立康唑的患者，测定226份血清标本中伏立康唑稳态Cmin，收集患者的临床资料。采用SPSS22.0软件分析伏立康唑稳态Cmin与协变量（性别，年龄，体质量，中性粒细胞计数，Ｃ反应蛋白，白蛋白，肝肾功能，药物相互作用等）的相关性。结果：伏立康唑Cmin的平均值是（1.84±0.09）μg/mL，在有效血药浓度范围内占84.5%。年龄、白蛋白、总胆红素和C反应蛋白对伏立康唑血药浓度有显著性影响。联用激素并未降低患者的伏立康唑Cmin。伏立康唑用药前后谷草转氨酶、谷丙转氨酶、直接胆红素有显著性差异。结论：影响伏立康唑血药浓度因素较多，应加强血药浓度监测，提高治疗的有效性，减少药物毒副反应。

托拉塞米联合左卡尼汀治疗慢性心力衰竭的疗效分析

徐永华, 施向红

2021, 26(6): 647-652. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.007

摘要 ( 236 )

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目的：探究托拉塞米联合左卡尼汀治疗慢性心力衰竭（CHF）的疗效。方法：2018年7月至2020年7月，选择本院收治的CHF患者75例作为本次研究对象，按照随机数字表法分成对照组37例和研究组38例，对照组给予左卡尼汀治疗，研究组在对照组基础上给予托拉塞米治疗。评价两组临床疗效，对比两组治疗前后心室重塑指标、6分钟步行试验（6MWT）距离，检测血清半乳糖凝集素3（Gal-3）、白细胞介素33（IL-33）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平及血浆氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、脑钠肽（BNP）表达水平。结果：（1）治疗后，研究组临床总有效率（92.11%）高于对照组（72.97%）（P<0.05）。（2）与治疗前相比，治疗后两组舒张期室间隔厚度（IVST）、舒张期左室后壁厚度（LVPWT）均减小（P<0.05），左室质量指数（LVMI）、左心室射血分数（LVEF）均增大（P<0.05）；与对照组相比，治疗后研究组IVST、LVPWT均减小（P<0.05），LVMI、LVEF均增大（P<0.05）。（3）与治疗前相比，治疗后两组血清Gal-3、IL-33、hs-CRP水平均降低（P<0.05）；与对照组相比，治疗后研究组血清Gal-3、IL-33、hs-CRP水平均降低（P<0.05）。（4）与治疗前相比，治疗后两组6MWT距离均增加（P<0.05）；与对照组相比，治疗后研究组6MWT距离增加（P<0.05）。（5）与治疗前相比，治疗后两组血浆NT-proBNP、BNP表达水平均降低（P<0.05）；与对照组相比，治疗后研究组血浆NT-proBNP、BNP表达水平均降低（P<0.05）。结论：托拉塞米联合左卡尼汀治疗CHF，能显著改善患者心室重塑指标，改善运动功能，下调血清炎症水平并提高心功能，疗效确切。

儿科人血白蛋白药物利用评价标准的建立与应用

王媛媛, 洪钰, 张磊, 殷方雄, 雷婷, 朱熙

2021, 26(6): 653-661. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.008

摘要 ( 244 )

PDF (481KB) ( 217 )

相关文章 | 计量指标

目的：为儿科合理应用人血白蛋白提供参考。方法：以人血白蛋白说明书为基础，参考儿科使用人血白蛋白的相关指南和文献资料，拟订药物利用评价标准初稿并列成专家咨询调查表，通过两轮的专家讨论形成定稿。应用该标准回顾性地对我院儿科2019年6月至2020年1月使用人血白蛋白的住院患儿病历进行评价。结果：本研究建立的标准包括用药指征、用药过程、用药结果3个一级指标及适应证、禁忌证、治疗过程监测、药物应用情况、疗效、不良反应6个二级指标。纳入本次评价的住院患儿病历共269份，其中新生儿占比最高（56.88%）。符合适应证229例，占85.13%；用药前检测血清白蛋白浓度有251例，占93.31%；用药后相关指标达标，症状改善明显的有226例，占84.01%。结论：我院所建立的儿科人血白蛋白药物利用评价标准具有较强的实用性，有利于发现临床用药中存在的问题或不足，促进临床合理用药。

肠道菌群对药物代谢动力学的影响及其在仿制药质量与疗效一致性评价中的思考

郑斌婕, 刘娜, 曾祥昌, 黄馨仪, 陈露露, 欧阳冬生

2021, 26(6): 662-671. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.009

摘要 ( 297 )

PDF (1454KB) ( 275 )

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仿制药占我国化药市场的95%以上，其质量直接关系到国民用药的疗效和安全。以药代动力学参数为终点的生物等效性评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要内容。肠道菌群被认为对药物的药代动力学具有重要影响。本文综述了肠道菌群对药代动力学影响并分析其在仿制药质量与疗效一致性评价中的潜在意义。

胆囊收缩素与抑郁症的相关性研究进展

王叶情, 王宇红, 刘检, 赵洪庆, 邹蔓姝

2021, 26(6): 672-679. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.010

摘要 ( 295 )

PDF (1110KB) ( 192 )

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抑郁症是以显著而持久的情绪低落为主要特征的精神性疾病。新近研究发现，胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）作为一种脑肠肽（brain gut peptide, BGP）小分子，其广泛分布于中枢神经系统（central nervous system, CNS）和肠神经系统（enteric nervous system, ENS），为进一步明确CCK与抑郁症发病机制的联系，本文就CCK在抑郁症中的作用及作用机制包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）、突触功能、分子及环路机制等方面作一综述。

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤

娄安琦, 余俊先, 程子昭, 苏强

2021, 26(6): 680-686. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.011

摘要 ( 419 )

PDF (3919KB) ( 215 )

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布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）是B细胞受体信号转导的关键介体，也是套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的临床有效治疗靶标。BTK抑制剂（bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKI）在MCL治疗中发挥了关键作用，我们介绍了BTKI的作用机制。伊布替尼是第一代BTKI，临床疗效较好，但存在局限性，比如毒性和耐药问题。新型BTKI，如泽布替尼、阿卡替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTKI的有效性和安全性。这篇综述比较了这两代BTKI在结构、功能上的异同，为BTKI更好地应用于临床提供依据。2019年11月15日，美国FDA批准泽布替尼上市，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤患者。与伊布替尼相比，新一代BTKI泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，不良反应少，患者受益更多。泽布替尼为复发/难治性MCL患者提供可行的治疗选择，同时也在积极开展治疗其他B细胞淋巴瘤的临床研究，是非常有前景的靶向药物。

阿尔兹海默病的疾病进展模型与研究进展

张宁远, 郑锡军, 许羚, 刘红霞, 郑青山

2021, 26(6): 687-694. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.012

摘要 ( 399 )

PDF (681KB) ( 247 )

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阿尔兹海默病（AD）是一种病理机制暂不明确的神经退行性疾病，定量药理学中的疾病进展模型可以通过定量的方法充分描述AD患者疾病发展轨迹。通过模型中引入生物标志物信息，可有助于加深对AD病理机制的研究，辅助并优化临床试验的设计。现已有多种经验性或半机制的AD疾病进展模型报道。本文对此进行了综述，以期为阿尔兹海默病的临床研究和新药研发提供参考。

人工智能医疗器械应用中的伦理问题分析

刘星, 吴影, 李洋, 王晓敏

2021, 26(6): 695-699. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.013

摘要 ( 422 )

PDF (372KB) ( 296 )

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随着人工智能在医疗领域中的迅猛发展，人工智能医疗器械在大幅度提高医疗诊断和治疗效率，提升患者就医便利的同时也带来了医疗安全、数据安全、算法偏见和个体自主等伦理问题。本文通过深入分析人工智能医疗器械应用中的伦理问题，建议通过实施严格的监管和质量控制、减少算法偏见并不断增加透明度、完善技术适应价值多样性，尊重患者和医生的自主权等措施，以期为人工智能医疗器械的监管注入伦理和管控思路。

间充质干细胞对自身免疫病治疗作用研究进展及机制探究

路明, 尹晓玉, 张志清

2021, 26(6): 700-706. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.014

摘要 ( 275 )

PDF (571KB) ( 190 )

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间充质基质/干细胞（mesenchymal stromal/stem cells, MSCs）是一种存在于人体多种组织和器官间质中的成体干细胞，能够分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和心肌细胞。MSCs的来源比较广泛，包括骨髓、脂肪组织、牙髓、脐带和胎盘、外周血、皮肤和滑膜液。国内外研究表明，MSCs在多种自身免疫病的治疗具有重要研究价值和巨大应用潜力。MSCs为医学界推开了一扇新的大门，引发了人们对MSCs移植治疗自身免疫病试验的研究热潮。然而，鉴于当前MSCs的一些局限性，真正安全地应用到自身免疫病的治疗还需要更大体量和更为深入的试验和临床数据支持。本文将对MSCs在自身免疫病的治疗作用及其产生作用的可能机制进行综述。

治疗药物监测在环孢素A个体化给药中的应用及研究进展

王晖, 徐晓芳, 李荣

2021, 26(6): 707-713. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.015

摘要 ( 371 )

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环孢素A（cyclosporine A, CsA）是一种细胞免疫抑制剂，广泛应用于器官移植、血液疾病和自身免疫性疾病。因其口服生物利用度差，个体差异大且易发生不良反应，所以临床上对CsA进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）及个体化给药可以确保其用药安全性及有效性。但CsA治疗窗窄，其血药浓度受年龄、性别、饮食、药物因素、遗传因素等多方面的影响。因此本文结合国内外文献报道对CsA的TDM及个体化给药的应用研究进行综述，为临床安全、合理用药提供更有价值的参考。

人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准探讨

孙宇宸, 刘银辉, 张贤, 袁通, 荆梦瑶, 张新宇, 杨劲

2021, 26(6): 714-720. doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.06.016

摘要 ( 318 )

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人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要一环，虽然已有大量药物安全性数据和临床应用数据，研究药物仍可能存在对健康受试者的伦理风险。本文归纳了健康受试者的定义，总结了健康受试者的一般纳排标准、辅助纳排标准、考虑药物特殊性的纳排标准，讨论了健康受试者招募中检测异常值是否具有临床意义的判断依据、提高筛选通过率的考虑因素，以期为人体生物等效性试验的顺利开展提供有益参考。

研究超声诊断甲状腺癌颈部淋巴结转移的价值

毛慧琴, 俞芳草, 胡丹琼

2021, 26(6): 715.

摘要 ( 121 )

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氨氯地平结合阿托伐他汀钙片治疗高血压合并冠心病的疗效及对血压、血脂水平的影响

姜华

2021, 26(6): 716.

摘要 ( 122 )

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