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1. 基于网络药理学与实验验证研究荜茇抗肺纤维化的作用机制

郭晶晶, 甄华, 张胜巍, 菅若男

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (10): 1120-1133. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.10.005

摘要（751）

PDF （5283KB）（615）

目的：通过网络药理学及分子对接技术初步预测荜茇抗肺纤维化的活性成分、作用靶点及信号通路，并通过体外实验进行初步验证荜茇抗肺纤维化的作用机制。方法：从TCMSP、Swiss Target Prediction和 PubChem等数据库中获取药物的有效成分及对应靶点。使用 GeneCards 和OMIM数据库收集疾病的相关靶点。利用jvenn在线工具筛选出药物与疾病的交集靶点，通过 String 数据库及 Cytoscape 3.9.1 软件构建“药物-成分-靶点”与 PPI 网络图。使用微生信平台对交集靶点进行 GO 及 KEGG 富集分析，将富集KEGG前20条通路、核心靶点、药物成分，构建“成分-靶点-通路”网络并进行可视化。利用分子对接技术将药物成分与靶点进行对接，并对其部分对接结果可视化。培养HFL-1细胞，采用MTT法检测各浓度对细胞活力的影响，计算抑制率，从而筛选出最佳的药物浓度。将体外培养的HFL-1细胞分为4组，即对照组、TGF-β1组、TGF-β1+LD组（联合LD组）、TGF-β1+HD组（联合HD组）。采用CCK-8试剂检测24、48、72 h的细胞增殖活性。采用平板克隆形成实验来观察药物对HFL-1细胞克隆形成能力的影响。采用RT-qPCR和Western blot实验观察各组细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原蛋白（COI-I）、Ⅲ型胶原蛋白（COI-Ⅲ）的mRNA 和PI3K-Akt信号通路蛋白表达水平。结果：共获得荜茇与抗肺纤维化交集靶点为197个。经拓扑学分析获得核心PPI网络，包含 29个节点与199条边；GO功能分析显示，荜茇治疗肺纤维化（PF）生物学过程包括：凋亡过程负调控、信号转导、蛋白质磷酸化等。细胞成分包括：细胞质、核浆、等离子体膜。分子功能包括相同的蛋白结合、丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性、蛋白结合等。KEGG信号通路被155条富集，而其中已被证实，与PF密切相关为PI3K-Akt信号通路，富集排名第四。“成分-靶点-通路”网络中PIK3CA、MAPK3、MAPK1、MTOR、SRC、CCND1、EGFR、PRKCA、BCL2、GSK3B链接度最高。荜茇宁、N-（2，5-二甲氧基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺、四氢丹参酮、豌豆素和胡椒碱是关键化合物。分子对接结果显示，除N-（2，5-二甲氧基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺外，其余化合物与10个链接度高的蛋白质结合活性较好。体外实验显示， 48、72 h联合LD组增殖能力明显低于TGF-β1组（P<0.05），24、48、72 h联合HD组又显著低于联合LD组。各药物组克隆数量显著减少（P<0.05）。联合LD和联合HD组α-SMA、COl-I、COl-Ⅲ mRNA和蛋白表达水平明显低于TGF-β1组。与TGF-β1组相比，两个剂量组中p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达显著减少（P<0.01）。结论：荜茇抗PF作用，其机制可能通过调控PI3K-Akt信号通路而发挥治疗PF作用。

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2. 淫羊藿苷通过Cx32-Nox4信号通路改善高血压肾纤维化和损伤

吴笑雪, 叶益平, 雷振东, 张尊敬, 陈文霖

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (8): 870-878. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.004

摘要（585）

PDF （1794KB）（197）

目的：探讨淫羊藿苷通过Cx32-Nox4信号通路对高血压肾纤维化和损伤的影响。方法：在自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）上建立高血压肾病（hypertensive nephropathy，HN）大鼠模型。实验分为4组：正常对照组（WKY大鼠）、模型组（SHR）、淫羊藿苷10 mg·kg-1·d-1组（每天灌胃淫羊藿苷一次）、淫羊藿苷30 mg·kg-1·d-1组（每天灌胃淫羊藿苷一次），每组10只。在体内检测纤维化相关蛋白的表达。选择暴露于血管紧张素II（AngII）的NRK-52E细胞来观察淫羊藿苷对肾损伤的影响。用蛋白质免疫印迹法和免疫组化检测细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的水平，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、I型胶原（collagen I，Col-I）和纤连蛋白（fibronectin，FN）的表达。试剂盒检测氧化应激标记物超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）表达的变化。结果：淫羊藿苷在体内显著降低SHR大鼠的肾脏纤维化。淫羊藿苷下调α-SMA、FN和Col-I的表达（P<0.05），并保护高血压损伤的肾组织免受进行性纤维化的影响。淫羊藿苷可以显著提高SHR大鼠肾脏和血清中的总SOD活性，显著降低MDA水平（P<0.05）。此外，淫羊藿苷显著提高SHR大鼠肾脏中Cx32的表达，并显著减少Nox4的表达（P<0.05）。淫羊藿苷对 AngII介导的NRK-52E细胞损伤和纤维化具有保护作用。结论：淫羊藿苷可以改善肾小管间质纤维化并延缓HN的进展。肾脏保护可能归因于Cx32-Nox4信号通路介导的氧化应激的调节来实现。

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3. 当归黄芪超滤物介导Jagged1/Notch1通路抑制成纤维细胞转分化抗放射性心肌纤维化的作用机制研究

李雯, 蒋虎刚, 王新强, 李应东, 刘凯, 赵信科

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (2): 209-215. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.02.007

摘要（537）

PDF （2873KB）（373）

目的：基于Jagged1/Notch1通路，研究当归黄芪超滤物（radix angelica sinensis and astragalus mongholicus extract，RAS-AM）抑制成纤维细胞转分化（cardiac fibroblast-myofibroblast transformation，CMT）抗放射性心肌纤维化（radiationinduced myocardial fibrosis，RIMF）的作用机制。方法：Wistar雄性大鼠60只随机分为空白组、模型组、盐酸贝那普利组、RAS-AM低剂量组、RAS-AM中剂量组、RAS-AM高剂量组，每组各10只，除空白组外，其余各组均采用高能射线诱导建立RIMF模型。空白组、模型组无菌蒸馏水灌胃，其余各组给药干预4周：盐酸贝那普利组（1.0 mg·kg-1·d-1）、RAS-AM低剂量组（150 mg·kg-1·d-1）、RAS-AM中剂量组（300 mg·kg-1·d-1）、RAS-AM高剂量组（600 mg·kg-1·d-1）。观察大鼠一般情况，采用电镜观察心肌组织超微结构，Masson染色观察心肌组织纤维变化，免疫组织化学染色技术检测CMT相关蛋白Vimentin、α-SMA的表达，ELISA法检测大鼠血清炎症因子IL-6、TNF-α、cTnI、ST2的水平，Western blot检测Jagged1、Notch1的表达。结果：与空白组比较，模型组大鼠均有精神萎靡、厌食、稀便等症状；心肌部分肌原纤维排列紊乱，肌原纤维溶解、断裂，部分Z线结构异常，线粒体排列紊乱、线粒体膜破裂、线粒体部分嵴结构断裂或消失，心肌大量胶原纤维增生、沉积，纤维化面积明显增加（P<0.01）；心肌组织Vimentin、α-SMA蛋白表达升高（P<0.05），Jagged1、Notch1蛋白表达降低（P<0.05）；血清IL-6、TNF-α、cTnI、ST2等炎症因子表达升高（P<0.05）。与模型组相比，RAS-AM各剂量组及盐酸贝那普利组一般情况均有不同程度改善；心肌超微结构病理变化有所改善，心肌纤维化有所减轻；胶原纤维面积明显减少（P<0.01）；心肌组织Vimentin、α-SMA蛋白表达降低（P<0.05），Jagged1、Notch1表达升高（P<0.05）；血清IL-6、TNF-α、cTnI、ST2等炎症因子表达降低（P<0.05）。结论：RAS-AM可能通过干预Jagged1/Notch1通路抑制CMT而减轻RIMF，但具体机制需要进一步深入研究。

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4. 不同高脂饲料配方对建立非酒精性脂肪肝大鼠模型的影响

赵梓硕, 朱玉光, 马燕山, 李志伟, 景永帅, 谢英花

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (5): 543-553. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.009

摘要（489）

PDF （1843KB）（334）

目的：比较3种不同配方高脂饲料构建非酒精性脂肪肝大鼠模型的差异，提高高脂饲料建立非酒精性脂肪肝大鼠模型的成功率，为非酒精性脂肪肝病的研究提供稳定可靠的动物模型。方法：将SPF级雄性SD大鼠随机分为普通饲料对照组、高脂饲料1组（HFD1组）、高脂饲料2组（HFD2组）、高脂饲料3组（HFD3组）。各组大鼠分别给予相应饲料8周。造模期间记录大鼠一般情况、体质量和摄食量。喂养8周后，采用腹部超声、计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）对大鼠肝脏进行检查。取血和肝脏，检测肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶）、血脂指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）和炎症指标（IL-1β、IL-6、TNF-α）的变化。肉眼观察肝脏大体形态，计算其肝指数和Lee’s指数。比较上述指标在各组间的差异，综合评估不同配方高脂饲料对非酒精性脂肪肝大鼠模型的影响。结果：与对照组大鼠相比，HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠精神变差、活动减少、脱毛现象加重、摄食量减少、体质量明显升高，肝指数、Lee’s指数显著提高，肝脏体积增大，边缘较钝，可见脂肪变性和沉积，且以HFD3组大鼠变化最为明显；HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠血清谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和IL-1β、IL-6、TNF-α水平均显著升高，高密度脂蛋白胆固醇显著降低，且HFD3组更为明显；HFD1组、HFD2组、HFD3组大鼠肝脏肿大，实质回声增强，肝内管状结构显示欠清，肝和脾的CT值比值明显降低，同/反相位图上肝脏实质信号差别明显，且HFD3组对于大鼠影像学变化影响更大。结论：三种高脂饲料喂养SD大鼠8周后，均可建立非酒精性脂肪肝大鼠模型，但HFD3组诱导非酒精性脂肪肝大鼠模型优于其他两组，病变相对严重，预计维持时间也更长，更适于非酒精性脂肪肝病的机制研究和降脂药物的筛选。

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5. 黄芪甲苷Ⅳ干预低糖介导的肿瘤免疫抑制微环境作用及其机制研究

黄仕文, 邵晓寒, 张雪, 朱欣怡, 韩晶晶, 崔梦婷, 刘芳, 范方田

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1201-1211. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.001

摘要（469）

PDF （1922KB）（526）

目的：探讨黄芪甲苷Ⅳ（astragaloside Ⅳ，As-Ⅳ）干预低糖介导的肿瘤免疫抑制微环境作用及其分子机制研究。方法：采用MTT实验检测As-Ⅳ在体外低糖微环境下对CD4+T细胞增殖率；采用 ELISA 实验和qPCR实验检测白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ ）、CD40L 和转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平；采用 Western blot 法检测CD4+ T细胞葡萄糖转运蛋白（Glut-1）、糖酵解关键酶［糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶（PK）］、AKT/mTOR信号和AKT/GSK3β信号通路活性的表达；采用分子对接和加入AKT抑制剂实验进行验证；采用 B16-PKM2-OE 建立低糖肿瘤微环境动物模型进行验证。结果：MTT结果显示，As-Ⅳ能够促进低糖微环境下CD4+T细胞的增殖（P<0.05）；ELISA 实验和qPCR实验检测结果显示，As-Ⅳ可以提高肿瘤组织中IL-2、IFN-γ、CD40L水平，降低TGF-β1的水平（P<0.05）；Western blot法检测结果显示，As-Ⅳ能够促进 CD4+ T细胞细胞膜表面Glut-1蛋白表达，同时呈浓度依赖性上调糖酵解关键酶表达，激活AKT/mTOR信号和AKT/GSK-3β信号；分子对接技术和加入AKT抑制剂实验结果提示As-Ⅳ激活AKT/mTOR信号和AKT/GSK-3β信号；动物实验结果显示As-Ⅳ通过激活低糖微环境下CD4+T细胞增殖与活化发挥抗肿瘤作用。结论：As-Ⅳ通过激活AKT/Glut信号促进低糖微环境下CD4+T细胞增殖与活化发挥抗肿瘤作用。

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6. 基于网络药理学和实验验证探讨当归黄芪超滤物治疗放射性心肌纤维化的作用机制

李雯, 蒋虎刚, 王新强, 李应东, 刘凯, 赵信科

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (6): 601-611. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.06.001

摘要（453）

PDF （2822KB）（520）

目的：通过网络药理学联合实验验证探讨当归黄芪超滤物（RAS-AM）治疗放射性心肌纤维化（RIMF）可能的作用靶点和机制。方法：使用TCMSP数据库、TCM@TAIWAN台湾中医药资料库和TCMID中医药数据库筛选RAS-AM的成分和靶点，并使用Swiss Target Prediction数据库进行靶点预测。从Gene Cards和OMIM数据库获得RIMF疾病靶点，疾病和药物的交集靶点通过韦恩在线工具获得，交集靶点通过STRING数据库获得蛋白互作关系（PPI），使用Cytoscape3.9.1软件构建“药物-成分-靶点-疾病”的可视化网络拓扑关系图。通过David数据库对核心靶点进行GO和KEGG富集分析，利用微生信平台作图。实验验证：将60只Wistar大鼠随机分为空白组、模型组、阳性药物组（1.0 mg/kg）、RAS-AM低剂量组（150 mg/kg）、RAS-AM中剂量组（300 mg/kg）、RAS-AM高剂量组（600 mg/kg），采用38Gy剂量辐射诱导建立RIMF模型，灌胃给药4周，同时观察大鼠一般情况。大鼠取血和心脏后，HE染色观察心肌组织形态学改变，ELISA法和Western blot法检测网络药理学预测的关键靶点。结果：网络药理学分析得到RAS-AM活性成分34个，靶点705个，共有靶点154个，以IL-6、VEGFA、MMP-2、MMP-9、ACE为前五的核心靶点；GO富集分析共筛选出153个条目，KEGG富集有25条通路。实验部分：HE染色结果显示各用药组心肌细胞变性、坏死好转，心肌间质中炎症细胞浸润减轻，心肌间质纤维结缔组织增生减少。ELISA与Western blot结果显示，与空白组比较，模型组IL-6、VEGFA、MMP-9表达均升高（P<0.05，P<0.01）；与模型组比较，各用药组IL-6、VEGFA、MMP-9表达均不同程度降低（P<0.05），呈剂量依赖性。结论：RAS-AM；可能通过下调IL-6、VEGFA蛋白、MMP-9蛋白等为代表的核心靶点和调控炎症通路、胶原分解等过程，多途径协同以抗RIMF。

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7. 网络药理学-分子对接分析及实验验证蒙药高尤的肾功能保护作用机制

策力木格, 胡德力根, 许良

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 968-978. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.002

摘要（453）

PDF （2207KB）（661）

目的：通过网络药理学-分子对接及动物实验探讨蒙药高尤保护肾功能的作用机制。方法：运用中药相关数据库获取高尤作用于急性肾损伤（AKI）的有效活性成分和靶点、AKI疾病的相关靶点，把靶点和成分相互构建，作用于网络，富集分析药物及疾病的信号通路，并对网络中度值较高的药效成分与核心作用靶点进行分子对接验证研究。在此基础上通过建立急性肾损伤大鼠模型给予高尤干预后检测大鼠血清中肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肾损伤分子-1（Kim-1）、胱抑素C（Cys-C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）含量并HE染色观察肾组织切片验证蒙药高尤对急性肾损伤大鼠肾功能保护作用。通过蛋白免疫印迹法（Western blot）验证预测信号通路。结果：网络药理学及分子对接分析得到关键靶点40个，并对关键靶点进行KEGG和GO富集分析，预测出ALB、AKT1、VEGFA、IL-6、CASP3等为关键靶点，癌症信号通路、TNF信号通路、PI3K/AKT信号通路等为关键通路。分子对接结果显示高尤主要的活性成分与相关作用靶点有较好的结合活性。动物实验结果表明高尤具有很好的肾功能保护作用，Cr、BUN明显低于模型组（P<0.05）；TNF-α含量明显降低（P<0.05）；急性肾损伤标志物Kim-1、Cys-C、NGAL均显著降低（P<0.05）。HE染色结果表明高尤能明显改善急性肾损伤的病理学状态。急性肾损伤模型大鼠肾组织中AKT1、p-AKT1、CASP3表达升高（P<0.05）；与模型组比较，高尤组大鼠肾组织中AKT1、p-AKT1、CASP3表达显著降低（P<0.05）。结论：高尤可通过多组分、多靶点的特点，从抗炎、抗氧化、抗血栓，抗凋亡等多通路途径发挥保护肾损伤大鼠肾功能作用，干预PKA3/AKT信号通路与细胞凋亡因子可能是其主要作用机制之一。

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8. UPLC-QE-MS联合网络药理学分析补中益气丸治疗溃疡性结肠炎的机制及实验验证

苏欣, 罗琳

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (3): 241-251. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.001

摘要（449）

PDF （2710KB）（596）

目的：在网络药理学和实验验证的基础上，探讨补中益气丸在治疗溃疡性结肠炎中的作用机制。方法：采用UPLC-QE-MS对补中益气丸进行定性分析。从GeneCards中检索到化学成分和疾病的靶点，然后构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction networks，PPI），从GO term分析和KEGG通路分析中筛选核心靶点，建立溃疡性结肠炎小鼠模型，验证其关键靶点。结果：共筛选出123个交集靶点和24个核心靶点，共鉴定出补中益气丸的41种化学成分。KEGG分析和PPI网络分析表明，补中益气丸可能通过Akt、PI3K等途径在溃疡性结肠炎的治疗中发挥作用。动物实验结果显示，补中益气丸可显著改善溃疡性结肠炎的症状，降低血清中IL-6和TNF-α水平（P<0.01），抑制Akt-PI3K信号通路，降低PI3K蛋白表达（P<0.05）。结论：补中益气丸可能通过抑制Akt-PI3K信号通路，抑制PI3K表达，降低IL-6和TNF-α水平，在溃疡性结肠炎中发挥作用。

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9. 白藜芦醇激活自噬抑制焦亡减轻脑缺血再灌注损伤

张小良, 高赛红, 杨迎春, 汪庆钰, 贾书雨

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1240-1248. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.005

摘要（441）

PDF （4221KB）（847）

目的：研究白藜芦醇（Res）可能通过激活自噬抑制焦亡减轻脑缺血再灌注损伤（CIRI）。方法：100只SD大鼠采用线栓法制备大脑中动脉栓塞/再灌注（MCAO/I）模型，手术失败大鼠剔除，按照随机原则分为7组：假手术（Sham）组、模型对照（Model）组、白藜芦醇预处理（Res）组、3-甲基腺嘌呤（3-MA）组、白藜芦醇+3-甲基腺嘌呤（Res+3-MA）组、Z-YVAD组、Res+Z-YVAD组，每组12只。采用Longa评分、TTC染色及测量脑梗死体积评估大鼠神经功能缺损及脑损伤；免疫组化、免疫荧光及免疫印迹法检测自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II、P62及焦亡相关蛋白NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1β的表达。结果：白藜芦醇预处理可以改善大鼠神经功能缺损，减小脑梗死体积，上调自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II，下调P62及焦亡相关蛋白NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1β的表达。自噬抑制剂3-MA可以完全逆转Res的上述作用。加入焦亡抑制剂Z-YVAD后，自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II及P62变化不明显，NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1β的表达明显减少，大鼠神经功能缺损加重，脑梗死体积增大。结论：Res可能通过激活自噬抑制焦亡减轻脑缺血再灌注损伤，可能与 P62蛋白的调控有关。

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10. 小檗碱抑制乳腺癌细胞增殖的网络药理学分析及体外细胞验证

张慧慧, 金乐, 刘苏, 陈洪晓, 陈昭琳, 唐丽琴

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (3): 332-338. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.03.005

摘要（441）

PDF （1702KB）（192）

目的：基于网络药理学和体外细胞实验探究小檗碱对乳腺癌细胞的作用机制。方法：首先，以小檗碱与乳腺癌作为研究对象，通过VEEN图筛选两者交集靶点，利用R语言进行GO功能和KEGG富集分析，利用Autodock Vina和 Pymol软件进行分子对接及可视化。然后，小檗碱处理乳腺癌 MCF-7细胞24 h后，进行体外细胞实验验证。采用CCK-8法检测细胞活力，Edu和平板克隆检测细胞增殖克隆能力，An-nexin V-FITC/PI双染法和Western blot检测细胞凋亡。利用激光共聚焦和CETSA验证小檗碱和AKT1蛋白的结合作用。结果：网络药理学结果表明，小檗碱与核心靶点 AKT1、AKT2、MAPK3等均有较好的结合。小檗碱（20、40、80 μmol/L）能明显抑制 MCF-7细胞的增殖克隆能力并且呈浓度依赖性（P<0.05，P<0.01）。激光共聚焦和CETSA实验结果显示，小檗碱和AKT1具有结合作用，且两者结合之后稳定性增强。结论：小檗碱通过与AKT1蛋白靶向结合，抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖并诱导其凋亡。

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11. 阿霉素/铜复合物诱导肝癌细胞发生铜死亡的机制研究

刘静, 雷国杰, 曹靖昊, 余灵艳, 杜璟, 王莹

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (1): 1-10. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.01.001

摘要（437）

PDF （5391KB）（394）

目的：探究阿霉素/铜（DOX/Cu）复合物诱导肝癌细胞铜死亡的作用机制。方法：采用DOX/Cu 0、2.5、4、7.5、10和12.5 μmol/L处理人肝癌细胞株Huh7，CCK-8法检测细胞活力，激光共聚焦显微镜和增殖试剂盒观察细胞增殖水平，细胞划痕实验测定细胞侵袭能力，流式细胞术检测细胞内活性氧（ROS）和铜离子水平，Western blot检测出细胞内铁硫簇蛋白表达水平。结果：随着DOX/Cu浓度的升高，细胞活力、细胞增殖能力和侵袭能力逐渐下降。铜离子螯合剂（TTM）能显著恢复DOX/Cu对细胞活力的影响。DOX/Cu处理细胞后，铜死亡相关指标细胞内铜离子和ROS水平显著升高，并伴随着铁硫簇蛋白的丢失。结论：DOX/Cu可通过铜死亡的方式抑制肝癌细胞。

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12. 大黄糖络丸通过AMPK/mTOR/ULK1通路调控糖尿病肾病小鼠足细胞自噬的作用机制研究

苏蓓蓓, 杨丽霞, 梁永林, 朱向东, 杨霞, 薛春霞, 章溥, 裴晓丽

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (3): 260-269. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.003

摘要（431）

PDF （6320KB）（508）

目的：探究大黄糖络丸（DHT）基于腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/unc-51样激酶1（AMPK/mTOR/ULK1）信号通路对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）小鼠的干预作用。方法：40只造模成功的C57BL/KSJ-db/db（以下简称db/db）小鼠随机分为模型组，达格列净组（1.5 mg·kg-1·d-1），DHT高、中、低剂量组（3.6、1.8、0.9 g·kg-1·d-1），每组8只；另取10只C57BL/KSJ-db/dm（以下简称db/m）小鼠为正常组，正常组和模型组给予生理盐水，治疗组小鼠分别给予相应药物，连续给药10周，1次/d。于给药0、4、8、10周固定时间，禁食不禁水12 h，取尾静脉血检测空腹血糖（FBG）；于给药0、5、10周末收集尿液检测尿中白蛋白、肌酐含量，计算尿白蛋白肌酐比值（ACR）；给药10周后，检测各组小鼠24 h尿总蛋白，血肌酐（Scr），尿素氮（BUN）含量；蛋白免疫印迹法检测肾脏组织p-AMPK、p-mTOR及p-ULK1蛋白的表达水平，以及自噬关键分子酵母Atg6同系物1（Beclin-1）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）、P62蛋白的表达水平；免疫组化法检测肾脏组织足细胞裂孔膜蛋白（Nephrin、Podocin）的表达水平；采用光学显微镜和透射电镜观察肾脏组织病理形态学变化。结果：与模型组比较，达格列净组和DHT组小鼠FBG、ACR、24 h尿总蛋白均降低，Scr、BUN无统计学差异；肾组织中p-AMPK、p-ULK1表达水平升高，p-mTOR表达水平降低及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1表达水平升高，P62表达水平降低（P<0.01，P<0.05）；肾小球的足细胞裂孔膜蛋白Nephrin、Podocin表达水平升高（P<0.01，P<0.05）；肾脏病理损害减轻；透射电镜显示自噬小体、自噬溶酶体数量增加。结论：DHT可能通过调控AMPK/mTOR/ULK1信号通路，增强足细胞自噬，保护肾小球，延缓DN发展进程。

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13. 基于代谢组学与网络药理学研究四黑方对斑马鱼黑色素的作用机制

苏琪辉, 王婧, 雒荣荣, 黄玉荣, 李欣, 王颖莉, 贾颖

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 988-1001. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.004

摘要（425）

PDF （4001KB）（1723）

目的：联合网络药理学与代谢组学研究四黑方（SHF）改善色素缺失症（pigment deficiency disease，PD）的作用机制。方法：以1-苯基-2-硫脲（phenylthiourea，PTU）诱导的色素缺失性疾病斑马鱼胚胎为动物模型，分析SHF提取物（0.01、0.02、0.04 mg/mL）对斑马鱼胚胎黑色素细胞形态、黑色素面积、酪氨酸酶活性、黑色素含量的影响；采用超高效液相色谱-质谱（ultra high performance liquid chromatography-mass spectrometry，UHPLC-MS）对SHF治疗缺黑色素斑马鱼胚胎模型筛选差异代谢物，获得相关代谢通路。运用网络药理学获取SHF治疗PD的关键靶点，进行KEGG通路富集分析。将鉴定得到的差异代谢物和SHF与PD交集靶点导入Metscape插件，建立“代谢物-反应-酶-基因”网络，寻找关键代谢物、靶点和代谢通路。结果：SHF治疗后能增加斑马鱼黑色素形成，激活酪氨酸酶活性，提高黑色素含量。代谢组学分析获得54个差异代谢物，对上述代谢物进行代谢通路分析，涉及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成、甘油磷脂代谢、酪氨酸代谢、亚油酸代谢、氨酰基-tRNA生物合成等通路。网络药理学得到成分和疾病交集靶点55个，KEGG涉及胰腺癌、TNF、癌症等信号通路。代谢组学和网络药理学联合分析确定了4个关键靶点：COMT、CYP1B1、TYR、ALDH2；3个关键代谢物：L-Tyrosine、homovanllate、L-Lysine；3个重要代谢途径：酪氨酸代谢、缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸降解、赖氨酸代谢。结论：SHF对PD具有良好的改善作用，联合代谢组学与网络药理学得到SHF可能通过调控L-Tyrosine这一代谢物，增强对酪氨酸代谢通路的影响，从而促进黑色素的形成。

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14. 牡荆素调控Epac1/Rap1通路介导H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用机制

甘琴, 王鑫, 杨换花, 董六一

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (10): 1091-1099. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.10.002

摘要（411）

PDF （3562KB）（277）

目的：研究Epac/Rap1信号通路在H9c2细胞缺氧复氧损伤中的作用，并探明牡荆素（vitexin，VT）调控Epac/Rap1信号通路保护心肌细胞缺氧复氧损伤的作用机制。方法：采用氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation，OGD）构建H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤模型。实验随机分为7组：正常对照组、OGD组、OGD+VT组、OGD+Epac1激动剂（8-CPT）+VT组、OGD+Epac1抑制剂（ESI-09）+VT组、OGD+8-CPT+VT+PKA抑制剂（H-89）组、OGD+ESI-09+VT+H-89组。MTT检测细胞活力；LDH检测细胞损伤；Western blot检测H9c2细胞中Epac1及其下游Rap1-GTP、CaMK II和ERK蛋白的表达量；免疫荧光检测H9c2心肌细胞中Epac1和Rap1蛋白的表达；PCR实时荧光定量检测H9c2心肌细胞中Rap1和Epac1的mRNA表达；钙离子荧光探针（Fluo-3 AM）检测细胞内［Ca2+］i含量；Co-IP检测细胞中Epac1与Rap1的相互作用。结果：与正常对照组相比，OGD组H9c2心肌细胞在缺氧5 h复氧1 h后，LDH释放量显著升高，心肌细胞细胞活力显著降低，Epac1蛋白表达显著升高，Rap1活化，Rap1-GTP上调。VT（10 μmol/L）可显著抑制OGD后H9c2心肌细胞Epac1的激活，继而抑制其下游Rap1活性形式Rap1-GTP的表达，另外CaMK II蛋白表达下调，但ERK磷酸化增加，同时减轻心肌细胞内钙超载；8-CPT可抵消VT的作用，ESI-09与VT联合处理后具有协同作用；H-89对心肌细胞Epac1及其下游相关蛋白表达无影响。结论：缺氧复氧可介导心肌细胞Epac1/Rap1信号通路激活，VT通过抑制Epac1/Rap1信号通路，下调CaMK II蛋白表达，促进ERK磷酸化，对心肌细胞缺氧复氧损伤起保护作用。

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15. 金雀根通过阻断TRPM7抑制Erastin诱导的软骨细胞铁死亡

朱仁弟, 屈彪, 周仁鹏, 胡伟

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (7): 800-808. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.07.010

摘要（408）

PDF （3681KB）（719）

目的：探讨金雀根（Caragana sinica root，CSR）对Erastin诱导的软骨细胞铁死亡模型中铁死亡的影响及可能的机制。方法：培养C28/I2软骨细胞系，构建Erastin诱导铁死亡的细胞模型。采用MTT法检测细胞活力；Calcein/PI染色观察细胞活性；通过试剂盒检测细胞乳酸脱氢酶（LDH）及总谷胱甘肽（GSH）水平；荧光探针BODIPY 581/591 C11标记检测活性氧（ROS）水平；Rh123和JC-1染色观察线粒体膜电位（ΔΨm）的变化；Western blot检测铁死亡相关蛋白（ACSL4、GPX4）和TRPM7蛋白的表达。结果：Erastin处理可降低软骨细胞活力，增加细胞毒性，诱发氧化应激，破坏ΔΨm，并上调ACSL4蛋白表达，同时下调GPX4蛋白表达，诱导软骨细胞铁死亡。相反，金雀根可以使细胞活力恢复，降低氧化应激反应，从而抑制软骨细胞铁死亡。此外，金雀根能降低Erastin引起的TRPM7蛋白表达水平的升高。结论：Erastin诱发了C28/I2软骨细胞脂质过氧化反应，引起线粒体损伤及铁死亡；金雀根可能通过阻断TRPM7抑制软骨细胞铁死亡，从而发挥保护软骨细胞的作用。

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16. 头孢哌酮舒巴坦对胆汁引流大鼠华法林药代动力学和药效动力学的影响

陈阳, 王欣怡, 李波霞, 卫治理, 宋兵

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1212-1219. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.002

摘要（405）

PDF （1298KB）（409）

目的：探讨头孢哌酮舒巴坦对华法林药代动力学和药效动力学的影响及其对华法林药效增强作用的机制。方法：将大鼠随机分为4组，WN组：单用华法林健康大鼠组；WCN组：华法林联用头孢哌酮舒巴坦健康大鼠组；WO组：胆道引流术后单用华法林组；WCO：胆道引流术后华法林联用头孢哌酮舒巴坦大鼠组。测定不同时间点华法林血药浓度，同时尾静脉采血测定国际标准化比值（INR）。采用非房室模型计算药代动力学参数。Western blotting测定WN组和WCN组回肠组织中P-糖蛋白（P-gp）的表达水平。结果：与WN组比较，WCN组的AUC0-t、Cmax和Ka显著增加，CL/F显著减少，INR值明显增加，而WO组与WCO组药代动力学参数及INR值无统计学差异。WO组的AUC0-t、Cmax相较于WN组显著降低，t1/2显著延长。WCO组的AUC0-t、Cmax相较于WCN组亦显著降低，t1/2显著延长。WCN组在6 h后的INR显著高于WCO组。Western blotting结果显示WCN组回肠P-gp的表达水平较WN组降低了62.1%（P<0.01）。结论：头孢哌酮舒巴坦可通过抑制肠道P-gp表达显著影响华法林的药代动力学，并增强其药效；胆汁引流显著影响华法林大鼠药代动力学，胆汁引流后二者无明显药物相互作用。

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17. 基于网络药理学和体外实验探究α-亚麻酸改善神经炎症作用及机制

张涛, 王若薇, 伏家林, 高悦, 胡名媛, 方正美, 陈燕, 姚应水

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (10): 1110-1119. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.10.004

摘要（400）

PDF （3055KB）（504）

目的：通过网络药理学联合体外实验探究α-亚麻酸（α-Linolenic acid，ALA）改善神经炎症的核心靶点和机制。方法：药理研究表明，ALA具有抗炎、抗氧化和神经保护等特性。通过PharmMapper和Swiss Target Prediction数据库获取ALA的作用靶点，使用GeneCards、TTD和OMIM数据库检索神经炎症的疾病靶点，通过韦恩图获得ALA和神经炎症的潜在靶点。应用STRING网站构建潜在靶点蛋白质互作网络（protein - protein interaction，PPI），使用Cytoscape 3.8.0软件筛选互作网络中的核心靶点。同时，将潜在靶点导入DAVID数据库，获取GO和KEGG数据同时对结果进行可视化。使用Autodock vina和Pymol软件将筛选出的核心靶点分别与ALA进行分子对接及结果可视化。构建神经炎症体外模型，CCK-8、SOD、MDA、细胞划痕等实验检测细胞生长状态、氧化应激、迁移和修复能力，ELISA和Western blot实验检测IL-6、iba1、COX-2（PTGS2）、iNOS蛋白的表达。结果：网络药理学筛选出ALA对于神经炎症潜在靶点46个，核心靶点IL-6、COX-2（PTGS2）等10个。GO共富集232个条目，KEGG共富集70条信号通路，分子对接显示ALA能与IL-6和COX-2两种蛋白结合。体外实验表明，神经炎症体外模型中，ALA能改善细胞活力，减轻细胞氧化应激水平，促进细胞迁移和运动修复。结论：ALA可能通过减轻氧化应激和抑制IL-6、COX-2蛋白表达改善神经炎症。

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18. 丁酸钠预处理通过减轻血脑屏障损伤改善大鼠肠缺血再灌注诱导的认知障碍

曹璐, 王迎斌, 张伟, 刘艳, 张丽, 张晶玉

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (6): 637-644. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.06.005

摘要（383）

PDF （2022KB）（267）

目的：探究丁酸钠对大鼠肠缺血/再灌注后血脑屏障和认知功能的影响及其可能存在的机制。方法：将SD大鼠随机分为4组，每组12只，（1）假手术组（Sham组）；（2）肠缺血/再灌注组（II/R组）；（3）肠缺血/再灌注+丁酸钠组（NaB组）：造模前1周NaB 500 mg·kg-1·d-1灌胃；（4）肠缺血/再灌注+丁酸钠+ITSA-1组（ITSA-1组）：造模前1周NaB 500 mg·kg-1·d-1灌胃+前5 d、3 d、1 d ITSA-1 0.5 mg/kg腹腔注射。HE染色评估肠黏膜损伤；Morris水迷宫测试评估大鼠认知功能；透射电镜观察血脑屏障微结构改变；ELISA检测脑组织炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α 和紧密连接蛋白Claudin5、ZO-1及基质金属蛋白酶-9 （matrix metalloproteinase-9，MMP-9）含量；Western Blot检测紧密连接蛋白Claudin5、ZO-1及亲环蛋白A（cyclophilin A，CypA）、MMP-9水平。结果：与Sham组相比，II/R组大鼠Chiu's肠黏膜损伤评分较高（P<0.001）；游泳路程增加（P<0.05），非平台象限占比增加（P<0.001），潜伏期延长（P<0.05）；透射电镜下血脑屏障微结构改变；脑组织炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α增加（P<0.001），CypA、MMP-9表达增加（P<0.01），紧密连接蛋白Claudin5、ZO-1表达减少（P<0.01，P<0.001）；与II/R组相比，NaB组神经炎症、血脑屏障损伤减轻，认知功能改善；ITSA-1组上述损伤与II/R组相似。结论：丁酸钠可通过减轻血脑屏障损伤改善大鼠II/R诱导的神经认知功能障碍，其机制可能与抑制CypA/MMP-9通路有关。

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19. SMARCA4缺失型非小细胞肺癌的SPP1表达及其与PD-L1的关系

吴娟, 黄曦, 李佳嘉, 魏雨晴, 张丽琴, 俞咏梅, 陆志伟, 张鹤

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (4): 477-486. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.005

摘要（378）

PDF （1297KB）（1983）

目的：分析SMARCA4缺失型非小细胞肺癌中分泌性磷蛋白1（SPP1）及细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）的表达，为罕见病理类型肺癌后续治疗研究提供科学依据。方法：回顾性分析12例SMARCA4缺失型非小细胞肺癌患者的临床与病理特征，根据其形态学分为腺癌与低分化癌两组，分析SPP1与PD-L1在两组的表达与关系。结果：所有患者均检出SPP1表达且其在低分化癌组表达水平较腺癌组显著升高（P=0.015）；PD-L1表达者占6/7（5例未测），较之腺癌组，PD-L1亦在低分化癌组高表达（P=0.048），两组的PD-L1表达差异与SPP1表达差异一致。结论：SMARCA4缺失型非小细胞肺癌具有较高的SPP1及PD-L1阳性表达，病理形态为低分化癌者更甚，SPP1与PD-L1在SMARCA4缺失型非小细胞肺癌中的表达情况可能具有正相关性，其关联机制及免疫治疗中作用有待后续研究进一步探讨。

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20. 基于网络药理学及动物实验探讨心脉佳制剂抑制高血压心肌肥大的作用机制

雷程静, 于淼, 李艳格, 唐小光, 赵繁荣, 祝田田

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (1): 32-41. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.01.004

摘要（370）

PDF （4635KB）（457）

目的：通过网络药理学及动物实验探讨心脉佳制剂（Xin Mai Jia，XMJ）抑制高血压心肌肥大的作用机制。方法：通过检索TCMSP数据库及相关文献报道收集XMJ有效成分及作用靶点；利用Gene Cards、OMIM、Drug Bank数据库筛选高血压心肌肥大靶点；构建中药-活性成分-潜在靶点网络和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络；使用DAVID软件进行靶点基因本体（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；使用Auto Dock软件进行分子对接。建立高血压大鼠（SHR）模型，采用HE染色检测心肌组织形态及细胞肥大情况，Masson染色检测心肌组织胶原沉积表达，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测心肌组织中热休克蛋白（HSP90AA1）、哺乳动物雷帕霉素（mTOR）、过氧化物酶体增殖因子活化受体γ（PPARG）、肿瘤坏死因子（TNF-α）表达情况。结果：共检索到XMJ中潜在活性成分56个，获得高血压心肌肥大相关靶点5 492个，核心网络中的靶点按照Degree值进行排名，筛选到4个主要靶点：HSP90AA1、mTOR、PPARG、TNF-α。HE染色结果显示，与正常组比较，SHR组大鼠心肌细胞平均面积显著增加（P<0.05），XMJ组心肌细胞平均面积无显著变化，SHR+XMJ组心肌肥大显著缓解（P<0.05）。Masson染色结果显示，与正常组比较，SHR组大鼠间质纤维化、血管旁纤维化水平明显上升（P<0.01），XMJ则可明显降低SHR组大鼠纤维化水平（P<0.01）。Western blot结果显示，相较于正常组大鼠，SHR组大鼠心肌组织HSP90AA1、PPARG表达下调，mTOR磷酸化下调，TNF-α显著上调（P<0.01）；SHR+XMJ组大鼠心肌组织HSP90AA1、PPARG、TNF-α表达恢复至正常水平，mTOR磷酸化恢复正常水平；而XMJ组，相较于正常组大鼠上述指标无明显变化。结论：XMJ抑制高血压心肌肥大的作用机制可能通过多成分-多靶点-多通路的综合作用实现。

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21. PX-12通过氧化应激诱导肝癌细胞凋亡的作用机制

雷国杰, 于艳华, 刘影超, 边文霞, 杜璟, 童向民

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 961-967. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.001

摘要（369）

PDF （2036KB）（364）

目的：探究PX-12诱导肝癌细胞凋亡的作用机制。方法：选取人肝癌细胞株Huh7作为主要研究对象，采用硫氧还蛋白抑制剂PX-12处理细胞后，CCK8法检测细胞活力，细胞划痕实验检测细胞的迁移能力，细胞增殖试剂盒检测细胞增殖能力，流式细胞术检测细胞内活性氧水平和凋亡水平，Western blot检测凋亡相关蛋白表达变化。结果：与对照组相比，PX-12处理组的细胞活力、迁移能力和增殖能力都显著下降（P<0.05），细胞内活性氧水平升高（P<0.05），且呈浓度依赖性。凋亡抑制剂Z-VAD-FMK和抗氧化剂NAC能恢复其细胞活力，并且NAC能降低PX-12引起的细胞内活性氧的积累，恢复PX-12诱导的细胞凋亡（P<0.05）。结论：PX-12通过氧化应激的方式诱导肝癌细胞发生凋亡。

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22. 调脾承气汤改善食积小鼠胃部消化功能的转录组学研究

王小芸, 赵怀舟, 仝立国, 吉海杰, 杨钤, 王平, 卢海燕, 宋明锁

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (3): 252-259. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.002

摘要（361）

PDF （2578KB）（321）

目的：基于转录组学探索调脾承气汤改善高热量和高蛋白食物导致积食小鼠的分子机制。方法：C57小鼠被随机分为正常对照组、模型组、调脾承气汤低剂量组（145 mg/mL）、调脾承气汤高剂量组（580 mg/mL）、多潘立酮组（0.15 mg/mL）。对实验小鼠进行一般状态观察和平均食量统计，测定各组小鼠胃排空及肠推进率。H&E染色观察胃组织病理变化；PAS染色观察胃组织糖元变化；比色法测定胃蛋白酶活力；酸碱滴定法测胃内容物的pH值。转录组测序分析胃组织差异基因，并对差异基因制作火山图和聚类热图，KEGG对差异基因进行信号通路富集分析。RT-qPCR验证筛选得到的差异基因。结果：积食小鼠在调脾承气汤治疗后小鼠体质量和平均食量增加（P<0.05），积食小鼠肠推进率和胃排空速度加快（P<0.05）。调脾承气汤能够保护胃组织结构和胃组织糖元降解，提升胃蛋白酶活力（P<0.05）和降低胃内容物pH（P<0.05）。转录组结果显示调脾承气汤可以调节Acox2和cilp2的表达，调节脂肪消化吸收、蛋白质消化吸收、胰腺分泌信号。RT-qPCR显示，相较于模型组，调脾承气汤上调Acox2（P<0.05），下调cilp2（P<0.05）的mRNA水平。结论：调脾承气汤可以改善高热量和高蛋白食物导致积食小鼠的消化功能障碍，其机制涉及到调节脂肪和糖类代谢基因Acox2和cilp2，以及胰腺分泌信号。

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23. 参芪扶正注射液增强免疫检查点抑制剂anti-PD-L1抗肿瘤作用及机制研究

周智华, 常静雯, 严元元, 漆亚男, 韩晶晶, 朱欣怡, 俞晨, 吴红雁, 范方田

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (7): 792-799. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.07.009

摘要（358）

PDF （3747KB）（364）

目的：探究参芪扶正注射液（Shenqifuzheng injection，SFI）联合PD-L1抗体对肿瘤免疫微环境的影响及其疗效研究。方法：构建B16F10-LUC黑色素瘤皮下移植瘤模型，采用免疫组化技术标记抗体Ki67、CD31、CD8、CD16、CD163、FOXP3、LY6C、LY6G检测肿瘤组织中CD8+T细胞、Treg细胞、NK细胞、MDSCs细胞、中心粒细胞的表达情况，进一步应用流式细胞技术检测脾脏组织中CD11c+、IA/IE+、CD80+细胞的比值，以及肿瘤组织中CD8+T、CD4+T、Treg的比值。结果：免疫组化结果显示，相较于对照组，给药组可以显著抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖，降低免疫抑制细胞因子CD4+T细胞、Treg细胞、MDSCs细胞、中性粒细胞的表达水平，促进CD8、NK的浸润（P<0.05，P<0.01）。流式结果显示，给药组明显提升了肿瘤组织CD8+T细胞，脾脏中DC细胞的表达水平，抑制CD4+T、Treg细胞的浸润（P<0.05，P<0.01）。肿瘤体积大小结果显示，给药组明显抑制肿瘤的生长，单用PD-L1抗体抑瘤率优于单用SFI组，联合用药优于单用PD-L1抗体组（P<0.01）。结论：参芪扶正注射液联合PD-L1抗体可以发挥协同抗肿瘤的作用，且可能与增强DC细胞浸润，促进T细胞活化有关，免疫组化结果提示对肿瘤免疫微环境也具有很好的改善。

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24. 乙肝合并肝纤维化对内外源性代谢的影响及治疗学启示

倪姐, 洪小丹, 计可, 贾元威, 王广基, 张经纬

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (8): 853-860. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.08.002

摘要（357）

PDF （1714KB）（249）

目的：研究乙肝合并肝纤维化对肝脏内外源性代谢的影响及甘草酸-替诺福韦（TFV）酯联用对抗乙型肝炎病毒（HBV）药效的影响。方法：慢性CCl4诱导HBV小鼠形成乙肝合并肝纤维化模型。H&E染色、天狼星红染色、α-SMA免疫组化用于检测肝组织病理学变化。运用代谢组学检测乙肝合并肝纤维化小鼠肝脏内源性代谢的改变。采用LC-MS/MS检测TFV及其有活性的代谢物（TFV-DP）的血浆及肝脏浓度，考察外源性代谢的变化。结果：HBV+CCl4小鼠出现肝损伤、胶原沉积等肝纤维化症状；乙肝合并肝纤维化影响肝脏核苷酸代谢、氨基酸代谢以及三羧酸循环、磷酸戊糖通路等内源性代谢，减少肝脏中TFV-DP含量，降低抗病毒药效。通过与甘草酸联用或形成自组装制剂，TFV在肝脏中的有活性的代谢物TFV-DP水平提高，抗病毒药效增强。结论：乙肝合并肝纤维化可影响肝脏内外源性代谢，通过不同形式的甘草酸-TFV联用，可提高肝脏TFV-DP含量以及抗病毒药效。

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25. 依帕司他对放射性肺炎小鼠线粒体氧化应激损伤的保护作用

李泽朋, 顾文强, 陈晓, 王银华, 李先伟

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (7): 809-818. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.07.011

摘要（347）

PDF （5339KB）（361）

目的：探讨依帕司他（Epa）对放射性肺炎（RP）小鼠线粒体氧化应激损伤的影响及其机制。方法：C57BL/6小鼠随机对照（CON）组、放射（IR）组、IR联合10 mg/kg Epa处理组及IR联合20 mg/kg Epa处理组，每组各16只。采用6MV X线直线加速器全胸单次照射15 Gy建立放射性肺炎模型。照射后连续灌胃给药6～8周。HE染色观察肺组织病理变化。透射电镜观察肺组织线粒体结构。ELISA检测血浆白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平。免疫组化检测肺组织醛糖还原酶（AR）的表达。比色法检测肺组织丙二醛（MDA）及4-羟基壬烯醛（4-HNE）含量。制备肺组织单细胞悬液，使用DCFH-DA探针检测细胞内活性氧（ROS）水平。实时定量PCR检测AR、IL-6、TNF-α和TGF-β1 mRNA的表达。Western blot法检测AR、IL-6、TNF-α、TGF-β1、BAX、Bcl2、Cleaved Caspase-3、8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1（OGG1）及沉默信号调节因子3（SIRT3）的蛋白水平。结果：与CON组相比，IR组肺泡水肿，肺泡间隔增厚并伴大量炎症细胞浸润；炎症因子IL-6、TNF-α和TGF-β1的水平明显升高（P<0.01）；Bcl2的表达明显下调而BAX、Cleaved Caspase-3的表达明显上调（P<0.05，P<0.01）。与IR组相比，Epa连续给药6～8周后，小鼠肺组织炎症损伤明显减轻，炎症因子IL-6、TNF-α和TGF-β1的水平明显降低（P<0.05，P<0.01），细胞凋亡程度明显减轻（Bcl2的表达上调而BAX、Cleaved Caspase-3的表达下调）。与CON组相比，IR组AR的表达明显升高，ROS、MDA及4-HNE的水平明显增加（P<0.01），OGG1和SIRT3的表达明显降低（P<0.01），线粒体损伤明显加剧。而与IR组相比，Epa连续给药6～8周后，IR组AR的表达明显下调（P<0.05，P<0.01），ROS、MDA及4-HNE的水平明显降低，OGG1和SIRT3的表达明显增加，线粒体损伤明显减轻（P<0.05，P<0.01）。结论：Epa对放射性肺炎具有保护作用，其作用可能与其抑制AR的表达，减轻线粒体氧化应激损伤，抑制炎症反应和细胞凋亡有关。

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26. 祖师麻膏药对胶原诱导型关节炎小鼠炎症及骨破坏的抑制作用

杨娟娟, 李浩林, 杨天宁, 程伟刚, 王振东, 金芳梅, 年芳红, 苏小军, 王家强, 王海平, 王海东

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 979-987. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.003

摘要（346）

PDF （2605KB）（328）

目的：探讨祖师麻膏药对CIA小鼠炎症及骨破坏的抑制作用。方法：采用SPF级雄性DBA/1小鼠，随机选取6只为正常组，将造模成功的18只CIA小鼠按照随机数字表法分为模型组、膏药组（1.0 g/kg）、扶他林组（0.12 g/次），每组各6只，各个给药组按照体质量予以药物贴敷治疗，正常组和模型组给予生理盐水同时贴敷透气胶纸，每日一次，4 h/次，连续给药4周。采用关节炎评分指数观测各组小鼠关节炎症状变化及关节炎指数评分，Micro-CT观察小鼠后爪损伤情况，实时荧光PCR法检测踝关节组织IL-17、IL-1β、TNF-α mRNA表达，免疫组织化学法检测踝关节组织OPG、RANKL蛋白的表达，苏木素-伊红（HE）染色后观察滑膜组织病理改变，抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）法观察踝关节组织破骨细胞变化。结果：与正常组比较，模型组小鼠关节炎指数评分明显升高（P<0.05）。Micro-CT示小鼠后爪骨侵蚀严重，骨面破坏，骨量减少；踝关节组织IL-17、IL-1β、TNF-α mRNA（PCR）表达明显升高（P<0.05）。免疫组化显示踝关节组织OPG蛋白相对表达量降低（P<0.01），RANKL蛋白相对表达量升高（P<0.01）。HE结果显示中度的炎性细胞浸润，滑膜细胞肿大，大量的血管翳形成及滑膜增生；破骨细胞数量增加，关节软骨组织表面粗糙，出现严重的骨破坏，软骨层变薄。与模型组比较，膏药组和扶他林组小鼠关节炎症状缓解，关节炎指数评分降低；小鼠后爪骨质密度改善，有效地缓解骨质疏松；踝关节组织IL-17、IL-1β、TNF-α mRNA（PCR）表达明显降低（P<0.05）；免疫组化结果示OPG蛋白相对表达量升高（P<0.05），RANKL蛋白相对表达量降低（P<0.01）。HE结果示滑膜细胞肿大明显改善，轻度炎性细胞浸润，滑膜增生不明显；破骨数量减少，关节软骨破坏明显改善缓解，软骨层厚度显著增加。结论：祖师麻膏药可以缓解RA局部症状，降低炎症因子表达，减轻炎症反应，可能是通过调控OPG/RANKL信号轴抑制破骨细胞的分化及活化，进一步改善关节骨及软骨破坏的生物学效应。

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27. 清热消炎宁抗甲型流感H3N2病毒的药效及作用机制研究

周莎莎, 程雪清, 彭冬冬, 王小青, 扶丽君, 肖文喜, 张国民

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (3): 347-354. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.03.007

摘要（345）

PDF （1860KB）（1490）

目的：研究清热消炎宁（QRXYN）体内抗病毒药效及作用机制，为其防治甲型流感提供实验依据。方法：构建感染甲型流感H3N2病毒小鼠模型，通过小鼠体质量变化、肺组织病理改变、血凝滴度、病毒载量评价QRXYN抗甲型流感病毒的药效作用；通过ELISA检测小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-4、IFN-γ、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平；通过流式细胞术检测肺组织中巨噬细胞（F4/80）、辅助T淋巴细胞（CD4+T淋巴细胞）及自然杀伤（NK）细胞的比例；通过免疫印迹法（WB）检测肺组织Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MYD88）、抑制因子κB激酶-β（IKK-β）、核因子κB抑制因子α（IκBα）和磷酸化IκB激酶-α（p-IκBα）蛋白的表达。结果：与模型组比较，奥司他韦及清热消炎宁均能减轻小鼠肺组织病变程度，降低小鼠肺组织血凝滴度及病毒载量（P<0.01），降低肺泡灌洗液中TNF-α、IL-4、VCAM-1的水平（P<0.05，P<0.01），减少巨噬细胞比例（P<0.05，P<0.01），提高CD4+T淋巴细胞及NK细胞比例（P<0.05，P<0.01）；此外奥司他韦可降低小鼠肺脏MYD88蛋白表达（P<0.05），清热消炎宁可降低小鼠肺脏IKK-β与P-IκBα蛋白的表达（P<0.05）。结论：清热消炎宁具有良好的体内抗甲型流感病毒作用，其机制可能与调节免疫功能和NF-κB信号通路有关。

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28. 槟榔碱通过上调PI3K/Akt/mTOR信号通路促进口腔黏膜下纤维化的体内外实验研究

刘寻, 周婷婷, 朱紫冰, 谭劲, 李群

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (7): 865-875. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.07.001

摘要（345）

PDF （1510KB）（821）

目的：基于磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路关键因子探讨槟榔碱促进口腔黏膜下纤维化的潜在作用机制。方法：取SD大鼠随机分为槟榔碱低剂量组、槟榔碱中剂量组、槟榔碱高剂量组（5、10、15 mg/mL），对其口腔颊黏膜注射相应浓度的槟榔碱（ANE）溶液诱导建立口腔黏膜下纤维化模型，每组8只，另取8只未造模大鼠作为空白组，分组给药干预8周后检测大鼠张口度变化；HE、Masson染色观察口腔颊黏膜组织病理变化，测量上皮钉突长度及计算胶原容积分数；Western blot法、qRT-PCR法检测大鼠口腔颊黏膜组织上皮及纤维化相关蛋白Ⅰ型胶原（collagen-Ⅰ，COL-I）、上皮型钙粘素（E-cadherin）、纤连蛋白（fibronectin，FN）及PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白及mRNA表达情况；ELISA 检测大鼠血清中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1水平。对人永生化角质形成细胞（HaCaT细胞系）体外培养后，采用CCK-8法考察不同浓度的槟榔主要药效提取成分槟榔碱、PI3K激活剂、PI3K抑制剂对HaCaT细胞存活率的影响；依据CCK-8结果选择75 μg/mL的槟榔碱浓度、10 μmol/L的PI3K激活剂浓度、2 μmol/L的PI3K抑制剂浓度作为后续实验浓度；将细胞设为空白组、槟榔碱组、PI3K激活剂组、PI3K抑制剂组、槟榔碱+PI3K抑制剂组；采用qRT-PCR法检测各组细胞中COL-I、E-cadherin、FN、PI3K、Akt、mTOR的mRNA表达水平；ELISA检测各组细胞中TNF-α、IL-1β、TGF-β1水平。结果：与空白组相比，槟榔碱低剂量组、槟榔碱中剂量组、槟榔碱高剂量组大鼠张口度显著降低，上皮钉突长度显著缩短，胶原容积分数显著增高，炎性细胞浸润，病理损伤严重，COL-I、FN、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达水平上调，E-cadherin蛋白表达水平下调，COL-I、FN、PI3K、Akt、mTOR mRNA表达均显著升高，E-cadherin mRNA表达显著降低，TNF-α、IL-1β、TGF-β1水平显著升高（P<0.05或P<0.01）。与空白组相比，槟榔碱组、PI3K激活剂组细胞中COL-I、FN、PI3K、Akt、mTOR 的mRNA表达水平上调，E-cadherin 的mRNA表达水平下调；与空白组相比，PI3K抑制剂组细胞中COL-I、FN、PI3K、Akt、mTOR的mRNA表达水平下调，E-cadherin的mRNA表达水平上调；与PI3K抑制剂组相比，槟榔碱+PI3K抑制剂组细胞中COL-I、FN、PI3K、Akt、mTOR的mRNA表达水平上调，E-cadherin的mRNA表达水平下调，TNF-α、IL-1β、TGF-β1水平显著升高（P<0.05或P<0.01）。结论：槟榔碱能够显著促进口腔黏膜下纤维化，可能通过上调PI3K/Akt/mTOR信号通路从而发挥其促纤维化的作用。

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29. 天麻素对脑缺血大鼠纹状体BDNF、IL-6表达的影响

刘敏, 丁艳霞, 张业贵, 产翠翠, 龚儒杰, 倪进忠

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (4): 440-446. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.012

摘要（344）

PDF （2577KB）（457）

目的：研究天麻素对脑缺血大鼠纹状体脑源性神经营养因子（BDNF）和白细胞介素-6（IL-6）表达的影响，探讨天麻素治疗脑缺血的可能机制。方法：大鼠随机分为4组：正常组、假手术组、模型组、天麻素组，每组10只。大脑中动脉栓塞法（MCAO）造模成功后，天麻素组腹腔注射天麻素注射液10 mg/kg，1次/d，连续14 d； Nissl染色观察纹状体神经元的病理变化；免疫组化检测BDNF、IL-6蛋白在纹状体的阳性表达情况；Western blot检测BDNF、IL-6蛋白在纹状体的表达水平。结果：Nissl染色结果显示：正常组和假手术组纹状体神经元结构清晰完整，细胞排列紧密。模型组较假手术组，细胞数量明显减少（P<0.01），出现明显的胞体萎缩情况，细胞排列疏松。天麻素组较模型组Nissl阳性神经元数量增多（P<0.01），细胞形态也有明显改善。免疫组化和Western blot结果一致：正常组与假手术组BDNF、IL-6蛋白表达差异无统计学意义（P>0.05）。与假手术组比较，模型组缺血侧纹状体BDNF蛋白表达水平降低（P<0.01），IL-6蛋白表达水平升高（P<0.05，P<0.01）；与模型组比较，天麻素组缺血侧纹状体BDNF蛋白表达水平上升（P<0.05，P<0.01），IL-6蛋白表达水平下降（P<0.05，P<0.01）。结论：天麻素对脑缺血导致的纹状体损伤具有显著的保护作用，其机制可能与上调抗炎因子BDNF、下调促炎因子IL-6有关。

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30. 紫铆因改善非酒精性脂肪性肝炎及作用机制研究

刘静, 侯凯, 张丽

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (3): 355-365. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.03.008

摘要（343）

PDF （1841KB）（761）

目的：研究紫铆因（Butein）对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）脂质沉积和炎症反应的调节作用。方法：将HepG2细胞分为溶剂对照组（1‰DMSO）、紫铆因1、3、6、12、25、50 μmol/L 6个浓度组，检测细胞存活率，确定紫铆因低、高浓度组。将HepG2细胞分为溶剂对照组（1‰DMSO）、模型组（游离脂肪酸FFA 1 mmol/L体外诱导）、紫铆因低、高浓度组，各组细胞培养24 h后，检测甘油三酯（TG），脂质合成相关因子甾醇调节元件-结合蛋白-1c（SREBP-1c）、脂肪酸合酶（FAS）、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD-1），脂质氧化相关因子过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα）、肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）、丙二酰辅酶A脱羧酶（MLYCD），以及炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达水平。应用蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食饲养构建NASH小鼠模型，设立正常饮食对照组、模型组、紫铆因低剂量组（100 mg·kg-1·d-1）、紫铆因高剂量组（200 mg·kg-1·d-1）。分别喂养4周后，观察各组小鼠肝脏组织的病理变化，检测各组小鼠肝脏、血清TG和总胆固醇（TC）含量，检测肝脏组织内脂质合成相关因子SREBP-1c、FAS、SCD-1和脂质氧化相关因子PPARα、CPT1A、酰基辅酶A氧化酶 1（ACOX1）、MLYCD及炎症因子TNF-α、MCP-1蛋白表达水平。结果：与溶剂对照组相比，紫铆因给药浓度≥12 μmol/L时对HepG2细胞生长具有抑制作用（P<0.05），设定低、高浓度组分别为5、10 μmol/L；与溶剂对照组相比，紫铆因组HepG2细胞内TG含量显著降低（P<0.05）；与模型组相比，紫铆因高浓度组细胞内SREBP-1c、FAS、SCD-1的mRNA表达显著降低（P<0.05），而PPARα、CPT1A、MLYCD的mRNA表达显著增高（P<0.05），TNF-α、MCP-1的mRNA表达显著降低（P<0.05）。与模型组相比，紫铆因高浓度组细胞内SREBP-1c、FAS、SCD-1、MCP-1、TNF-α蛋白的表达降低，PPARα、CPT1A、MLYCD蛋白的表达增高。与正常饮食对照组相比，模型组肝组织病理切片表现明显脂肪堆积和炎症细胞浸润。而与模型组相比，紫铆因组肝组织脂肪堆积和炎症细胞浸润病理表现明显改善，并且紫铆因组肝组织TG和TC含量明显降低（P<0.05），PPARα、CPT1A、ACOX1、MLYCD蛋白表达增高，SREBP-1c、FAS、SCD-1、TNF-α、MCP-1蛋白表达降低。结论：紫铆因具有改善NASH肝脏脂质沉积和炎症反应的作用，作用机制可能是减弱病变肝脏脂质合成相关因子表达、增强脂质氧化相关因子表达，并降低炎症因子表达水平。

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31. 基于LC-MS/MS结合网络药理学、分子对接及体内外实验探究红花总黄酮抗肝纤维化的作用机制

李明奇, 王映荷, 赵晓璐, 包小妹, 岳鑫, 任贵强, 马月宏

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (5): 586-598. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.05.002

摘要（339）

PDF （5346KB）（137）

目的：阐明红花总黄酮药效和网络药理学机制，探讨其关键靶点和相关通路，明确其抗肝纤维化的作用机制。方法：对红花总黄酮进行LC-MS/MS测定及成分分析；通过TCMSP数据库、SWISS ADME数据库及文献查询筛选出有效成分；在Swiss Target Prediction数据库筛选出红花总黄酮相关靶点；在GeneCards 数据库筛选出肝纤维化相关靶点；通过Venny.2.1.0取交集获得红花总黄酮抗肝纤维化靶点；通过STRING数据库进行蛋白互作分析；通过Cytoscape软件进行可视化分析；在Metascape平台进行基因本体（GO）功能和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析；运用AutoDock软件对核心靶点和活性成分进行分子对接验证；通过动物模型实验和离体细胞实验验证红花总黄酮抗肝纤维化的作用机制。结果：共鉴定出红花黄酮类成分41个。通过网络药理学分析，获得红花总黄酮抗肝纤维化靶点149个，其中核心靶点23个。GO富集分析共涉及生物过程（BP）、细胞组分（CC）、分子功能（MF）三个方面。KEGG富集结果显示，PI3K/Akt、MAPK等是参与肝纤维化发生发展的通路。通过分子对接验证了活性成分Quercetin、Acacetin、Glabridin分别与Akt1、HIFIA紧密结合。在动物模型实验中，通过HE和Masson染色观察到红花总黄酮给药组纤维增生减少，胶原沉积减少，炎性细胞浸润减少，纤维化的肝脏组织得到改善；Western blotting结果提示，红花总黄酮可以使肝纤维化标志因子α-SMA、Collagen I（P<0.01）和PI3K/Akt信号通路标志蛋白P-PI3K、PI3K、P-Akt、Akt表达量下降（P<0.01）；在离体细胞实验中：Western blotting结果提示，红花总黄酮可以使肝纤维化标志因子α-SMA、Collagen I（P<0.01）和PI3K/Akt信号通路标志蛋白P-PI3K、PI3K、P-Akt、Akt表达量下降（P<0.01）。结论：红花总黄酮通过多成分、多靶点、多通路的形式发挥抗肝纤维化的作用，其作用机制可能是通过调控PI3K/Akt信号通路实现的。

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32. 基于网络药理学探讨白连降浊方治疗脂质异常的机理

刘艮, 杨卫东, 李佳, 刘聪, 郝旭亮

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (4): 464-476. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.004

摘要（335）

PDF （3798KB）（161）

目的：基于网络药理学、分子对接及体内动物实验，探究白连降浊方（BLJZF）治疗脂质代谢异常的作用机理。方法：试验通过TCMSP数据库、Swiss Target Prediction数据库、STITCH数据库以及文献检索收集并查询BLJZF的组分化学成分信息以及收集药物化学成分对应的作用靶点；通过GeneCards数据库和OMIM数据库收集脂质异常疾病靶点；利用Metascape数据库对共有交集靶点进行基因本体（GO）功能及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；利用Cytoscape软件构建成分与靶点等相关网络图，以筛选主要成分与靶点进行分子对接研究。采用高脂饲料饲养诱导高血脂模型，设置空白组、模型组、阳性组、BLJZF组，连续给药4周，检测血清中血脂指标含量：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高脂蛋白胆固醇（HDL-C）；检测氧化应激指标含量：丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）；用ELISA检测超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量；苏木素-伊红（HE）染色检测肝组织病理变化。结果：共整理得到BLJZF的25个成分及相对应的315个靶点，脂质异常靶点1 729个，二者共同靶点116个，其中核心靶点有AKT1、TNF、IL1β、CASP3等。GO和KEGG富集分析提示BLJZF可能通过脂质与动脉粥样硬化途径、PI3K-Akt、糖尿病并发症中的AGE-RAGE等信号通路发挥作用。分子对接显示，大部分核心靶点与活性成分有较高的结合活性。动物实验表明，与模型组相比，BLJZF组TC、TG、LDL-C、ALT、AST、MDA显著降低，HDL-C、SOD显著升高，肝脏脂肪变形程度减轻。结论：BLJZF对脂质异常具有治疗作用，通过多成分、多靶点、多途径治疗脂质代谢异常，为后续BLJZF的药物研究提供参考。

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33. 圣草酚改善自发性高血压大鼠血管重构的机制研究

王欢, 张俊秀, 张雅, 戎浩, 王友娣, 汪五三, 马同军

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (9): 1002-1010. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.09.005

摘要（334）

PDF （2880KB）（186）

目的：观察圣草酚能否改善自发性高血压大鼠（SHRs）的血管重构，并探讨其可能机制。方法：设置WKY正常对照、SHRs模型及圣草酚给药（EDT 120 mg/kg，SHRs+EDT）组，连续给药20周。尾袖法测量血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及平均血压（MBP）］，超声检测脉搏波速度（PWV），HE染色观察主动脉中膜厚度（MT），MASSON染色观察主动脉胶原百分比（VFC）变化，ELISA检测血清TNF-α、IL-6及IL-10含量，q-PCR检测主动脉中TNF-α、IL-6及IL-10 mRNA变化，免疫组化观察主动脉Collagen Ⅰ和Collagen Ⅲ表达，Western blotting检测主动脉TGF-β1、MMP-2、MMP-9、Toll样受体4（TLR4）、p-IкBa、IкBa、p-p65及p65表达。结果：圣草酚给药20周后，SHRs的SBP、DBP、MBP及PWV显著下降（P<0.05或P<0.01），主动脉的MT和VFC显著减少（P<0.05），Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1、MMP-2、MMP-9、TLR4、p-IкBa、p-p65蛋白表达显著减少（P<0.05或P<0.01）。结论：圣草酚长期给药后，可抑制TLR4、NF-κB表达发挥抗炎作用，从而减少TGF-β1、MMP-2、MMP-9表达，使胶原含量下降，改善SHRs的主动脉重构和硬化。

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34. 利拉鲁肽通过β-arrestin2/STING/TBK1通路改善老年小鼠术后认知功能障碍

孙红, 韩超, 雷道赟, 刘金明

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (12): 1419-1426. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.12.012

摘要（328）

PDF （3605KB）（963）

目的：探讨利拉鲁肽对老年小鼠术后认知功能的影响及可能机制。方法：C57BL/6J雄性老年小鼠随机分为4组：对照组（N组），利拉鲁肽组（L组），模型组（M组），模型组+利拉鲁肽组（ML组），每组12只。M组和ML组采用七氟醚麻醉联合剖腹探查术构建模型。L组、ML组于腹腔注射利拉鲁肽300 μg/kg，1次/d，连续14 d。术后采用旷场实验、Y迷宫实验、条件恐惧实验检测小鼠认知功能。采用Western blot和ELISA法检测海马胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）、β-抑制素2（β-arrestin2）、干扰素基因刺激因子（STING）、TANK结合激酶1（TBK1）、IL-1β、IL-6的表达；免疫荧光观察Iba1阳性细胞的数量。结果：与N组比较，M组术后自发交替率、僵直时间百分比、海马组织GLP1R表达减少（P<0.05），β-arrestin2、STING、P-TBK1、IL-6、IL-1β及Iba1阳性细胞数量表达增高（P<0.05）。与M组比较，ML组术后自发交替率、僵直时间百分比和GLP1R表达增高（P<0.05），β-arrestin2、P-TBK1、IL-6、IL-1β、Iba1阳性细胞数量明显降低（P<0.05）。结论：利拉鲁肽可能通过抑制β-arrestin2/STING/TBK1通路改善老年小鼠术后认知功能损伤。

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35. 橙皮素通过ROS介导内质网应激诱导吉非替尼耐药NCI-H1975细胞发生凋亡

庄敏, 谢钱龙, 檀灵芳, 庄捷, 眭玉霞

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1220-1231. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.003

摘要（323）

PDF （3214KB）（145）

目的：研究橙皮素（hesperetin，HST）对人吉非替尼耐药NCI-H1975肺腺癌细胞的抑制作用及机制。方法：采用CCK-8法检测HST对NCI-H1975细胞增殖能力的影响；Annexin V-FITC/PI双染法检测HST诱导NCI-H1975细胞发生凋亡；采用流式细胞仪观察HST及HST+乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine，NAC）联合对NCI-H1975细胞活性氧（ROS）水平的影响；采用Western blot法检测HST、NAC+HST及Salubrinal+HST对NCI-H1975细胞Bcl-2、Bax、Cleaved Caspase-3、p-eIF2α、eIF2α和CHOP蛋白表达情况；通过构建裸鼠移植瘤模型研究HST体内抑瘤作用；采用HE染色观察HST对荷瘤鼠心、肝、肾和移植瘤组织病理学形态的影响；采用免疫组织化学检测HST对移植瘤组织p-eIF2α蛋白的影响。结果：与对照组比较，37.5 μmol/L HST作用24 h能明显抑制NCI-H1975细胞活性（P<0.05），NAC可减弱HST的抑制作用；浓度大于150 μmol/L时可提高细胞内ROS水平（P<0.05）、诱导细胞凋亡（P<0.05）、Caspase3活性增加（P<0.01），与

HST 300 μmol/L组比较，NAC+HST 300 μmol/L组ROS水平、细胞凋亡率及Caspase3活性明显下降（P<0.01）；HST呈浓度依赖性上调Bax、Cleaved Caspase-3、CHOP和p-eIF2α表达、下调Bcl-2表达（P<0.01），与HST 300 μmol/L组比较，Sal+HST
300 μmol/L组Bax、Cleaved Caspase-3表达下降，Bcl-2表达升高；NAC+HST 300 μmol/L组和Sal+HST 300 μmol/L组p-eIF2α和CHOP表达明显下调（P<0.01）。体内实验显示HST能明显抑制移植瘤的生长，上调p-eIF2α蛋白表达（P<0.05），对裸鼠生长状态、体质量及重要脏器（心、肝、肾）无明显不良影响。结论：HST在体内外均可抑制吉非替尼耐药NCI-H1975肺腺癌细胞的增殖，其机制可能与HST通过ROS介导内质网应激诱导NCI-H1975细胞凋亡有关。

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36. 基于TLR4/Myd88/NF-κB信号通路探讨清热散浊饮治疗高尿酸血症合并痛风性关节炎的作用机制

程伟刚, 李浩林, 杨娟娟, 柏倩, 景骆羊, 胡乐乐, 金芳梅, 王海东

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (4): 456-463. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.04.003

摘要（322）

PDF （1841KB）（206）

目的：探究清热散浊饮对高尿酸血症合并痛风性关节炎大鼠的治疗作用及对TLR4/Myd88/NF-κB信号通路的影响。方法：将48只SD雄性大鼠随机分为空白组、模型组、秋水仙碱组（0.3 mg·kg-1·d-1），清热散浊饮低、中、高剂量组（7.42、14.85、29.70 g·kg-1·d-1），通过酵母膏联合氧嗪酸钾灌胃致高尿酸血症，结合改良后Coderre法致急性痛风性关节炎构建复合大鼠模型。经过7 d干预，测量大鼠右踝关节周径并计算踝关节肿胀度，生化法测定大鼠血尿酸（HUA）水平，HE染色检查大鼠踝关节滑膜组织病理形态改变，酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠血清中炎症因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平，蛋白免疫印迹法（Western blot）测定大鼠踝关节滑膜组织中Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（Myd88）、核因子-κB（NF-κB）蛋白表达水平，实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）测定大鼠TLR4、Myd88、NF-κB mRNA表达。结果：与空白组相比，模型组大鼠踝关节肿胀度明显降低（P<0.01），HUA水平增加，滑膜组织结构紊乱，大量炎性细胞浸润，血清中TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著升高（P<0.01），踝关节滑膜中TLR4、Myd88、NF-κB蛋白及mRNA表达水平显著上升（P<0.01）。与模型组相比，秋水仙碱组、清热散浊饮中、高剂量组关节肿胀度显著降低（P<0.05），各治疗组滑膜增生及炎症细胞浸润均改善，各给药组HUA及TNF-α、IL-6、IL-1β水平均显著降低（P<0.05，P<0.01），清热散浊饮中、高剂量组能显著降低TLR4、Myd88、NF-κB蛋白及mRNA表达（P<0.01）。结论：清热散浊饮通过抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路减少炎症因子释放，在高尿酸血症合并痛风性关节炎的治疗中发挥作用。

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37. Nrf1通过抑制细胞凋亡减轻氧糖剥夺/复糖复氧致神经元损伤

夏荣松, 杨靖, 王红, 彭哲, 赵一蓓, 杨俊卿

中国临床药理学与治疗学 2025, 30 (1): 11-19. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2025.01.002

摘要（318）

PDF （3364KB）（419）

目的：探讨Nrf1对氧糖剥夺/复糖复氧致神经元损伤的作用以及机制。方法：通过GEO数据库单细胞测序数据，基于GSVA包计算评价细胞Nrf1表达与凋亡通路的相关性。后续实验将PC12细胞和原代神经元分为正常组（Normal）、模型组（OGD/R）、OGD/R+siRNA-NC组及OGD/R+Nrf1-siRNA-2组，采用倒置显微镜观察细胞形态，MTT法检测细胞活力，流式细胞术检测细胞凋亡率，DHE荧光探针检测活氧性（ROS）水平，Western blot法检测Nrf1、bcl-2、Bax蛋白表达水平，激光扫描共聚焦显微镜观察细胞核转位。结果：生信分析结果发现Nrf1主要富集于凋亡通路；与Normal组相比，OGD/R处理使PC12细胞和原代神经元突触断裂、胞体变小、大量细胞聚集，存活率显著降低（P<0.01），ROS水平显著升高（P<0.01），Nrf1、Bax蛋白表达水平显著升高（P<0.05），bcl-2蛋白表达水平显著降低（P<0.05）；与OGD/R组相比，siRNA-NC组细胞各项指标均无显著差异；与siRNA-NC组相比，Nrf1-siRNA-2组使PC12细胞和原代神经元突触完全丧失，细胞活力显著降低（P<0.01），ROS水平显著增加（P<0.01），Nrf1、Bax蛋白表达水平进一步上调，而bcl-2蛋白表达水平下调（P<0.05）。结论：Nrf1可通过抑制细胞凋亡减轻OGD/R诱导的神经元损伤。

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38. 基于TLR4/NF-κB信号通路研究蜂毒肽对急性肺损伤小鼠的作用及机制

俞家旺, 俞婷婷, 高华新, 柯洁, 音弦

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (11): 1232-1239. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.11.004

摘要（316）

PDF （3493KB）（350）

目的：探究蜂毒肽对LPS诱导的急性肺损伤的保护作用和机制。方法：小鼠单次气管内注射LPS（5 mg/kg）建立急性肺损伤模型。测定小鼠肺系数及肺组织湿干质量（W/D）比值，肺组织进行HE染色，检测支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎性细胞计数及相关炎症因子的表达水平，检测血清SOD、MDA和GSH活性，免疫组化和Western blot检测肺组织中TLR4、NF-κB p65和p-NF-κB p65的表达水平。结果：蜂毒肽对LPS诱导的ALI有保护作用，其显著降低了ALI小鼠的肺系数以及肺W/D比（P<0.05，P<0.01），减少了BALF中炎性细胞数量和炎性因子的表达水平（P<0.05，P<0.01），改善了肺病理改变。相比模型组，蜂毒肽组小鼠血清中MDA水平显著降低（P<0.01），SOD、GSH活性明显升高（P<0.05，P<0.01）。此外，蜂毒肽可显著降低TLR4表达，并抑制NF-κB p65磷酸化，减轻炎症反应（P<0.01）。结论：蜂毒肽显著改善了LPS诱导的ALI，蜂毒肽发挥的这种保护主要与其抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻氧化应激和炎症反应有关。

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39. 蛋白激酶全抑制分析揭示 KG-1细胞增殖的分子机制

段毓, 徐凝馨, 曹琼, 杨恺, 王金娟, 刘思瑾, 贾峰峰, 刘建兵, 李莉

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (6): 621-628. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.06.003

摘要（316）

PDF （1669KB）（270）

目的：通过分析KG-1细胞对各种蛋白激酶抑制剂的反应，探讨其增殖的分子机制。方法：采用CCK-8法、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）和Western-blot检测各种蛋白激酶抑制剂对KG-1细胞增殖、相关基因mRNA表达水平以及FGFR1下游信号通路蛋白磷酸化水平的影响。结果：NVP-BGJ398和PD173074有效抑制KG-1细胞的增殖，表明FGFR及其下游信号通路在KG-1细胞增殖过程中具有关键作用。使用FGFR抑制剂处理后，p-FGFR1和p-STAT5水平显著下降（P<0.001），p-Akt水平稍有下降（P<0.05），并未影响p-ERK水平（P>0.05）。结论：FGFR1OP2-FGFR1主要作用于下游STAT5信号通路，以促进细胞增殖。蛋白激酶全抑制分析是一种可靠而直接的方法，可用于确定癌细胞增殖的分子机制。

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40. NEDD8结合酶UBE2F调控肺腺癌转移的分子机制研究

林雄智, 张路易, 贺连平, 梁勇, 周丽莎

中国临床药理学与治疗学 2024, 29 (6): 612-620. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.06.002

摘要（313）

PDF （1853KB）（546）

目的：探究NEDD8结合酶UBE2F对肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）转移的影响。方法：利用TIMER2.0、UALCAN、HPA等数据库分析UBE2F在肺腺癌中的表达情况；利用Kaplan-Meier Plotter数据库分析UBE2F表达与肺腺癌生存率的关系；运用CRISPR/Cas9技术构建UBE2F敲除的肺腺癌细胞系，并构建UBE2F敲除的裸鼠肺腺癌转移瘤模型，验证UBE2F敲除对肺腺癌转移的影响；通过细胞划痕实验以及Transwell迁移和侵袭实验检测UBE2F敲除对肺腺癌细胞侵袭、迁移能力的影响；Western blot法和Real time PCR法检测下调UBE2F表达对上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）转录因子Snail表达的影响。结果：多个数据库分析表明，UBE2F在肺腺癌中高表达，且高表达患者比低表达患者具有更好的预后；体内实验表明，与对照组相比，UBE2F敲除后裸鼠肺表面转移的小结节数目显著增多（P<0.05）；细胞划痕实验以及Transwell实验表明，UBE2F敲除增强肺腺癌细胞的迁移和侵袭能力，差异具有统计学意义（P<0.05）；Western blot和Real time PCR结果显示，UBE2F敲除升高EMT转录因子Snail蛋白水平和mRNA水平。结论：敲除UBE2F诱导Snail积聚，进而导致肺腺癌细胞的侵袭和转移。

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